Artropatia emofilica: progressi e prospettive

Matteo Nicola Dario Di Minno Luigi Piero Solimeno, Christian Carulli

Clarissa Bruno

Hypertrophic Synovium A marker of disease activity

in patients with haemophilia?

Elbow

Knee

Ankle

Patogenesi

CARTILAGINE↑ ROS↑IL-1β

↓ glicosaminoglicani

Apoptosi condrociti

SINOVIA↑ ROS (stress ossidativo)

↑ IL-6, IL-1, TNF-α (flogosi)

↑ MYC (trascrizione),MDM2 (↓ p53)

↑ VEGF, SDF-1,MMP-9 (angiogenesi)

Ipertrofia sinoviale

Emartro (emosiderina)

Artropatia emofilica

Emartri recidivanti:Ipertrofia sinoviale persistente

Progressiva compromissione cartilaginea

Perdita della

funzione articolare

ArticolazioneNormale

Emartri sporadici:Alterazioni sub-cliniche

Emartri ricorrenti:

Ipertrofia sinoviale

Artropatia emofilica

Ng WH et al.: MRI evidence of synovial hypertrophy in 7/26 (26.9%) asymptomatic joints of haemophilia patients

Ng et al. AJR Am J Roentgenol 2005

15 patients, 76 jointsHJHS and US: r=0.88 (CI 0.82–0.92)

18.4% joints (6 elbows, 2 knees, 6 ankles)

showed synovial hypertrophy on US with a negative HJHS.

Ankles: r = 0.65 (CI 0.51–0.76)Knees: r = 0.98 (CI 0.97–0.99)Elbows: r = 0.81 (CI 0.72–0.87)

DISEASE ACTIVITY

Joint Effusion

Chronic Synovial Proliferation

OSTEOCHONDRAL DAMAGE

Chondral Abnormalities

Subchondral Bone Damage

*

4mm

TWO MAIN DOMAINS

Often Undetected at Phys Ex Hyperlax Joints in Children

Very early, aggressive damageSymptoms appear later than expected

Joint Ultrasound

Hypertrophic Synovium → undertreatment

Compliance problems

Clinical phenotype variability

PK variability

High-risk daily activity

Hypertrophic Synovium a marker of disease activity

HEAD-US Scoring Scale

TIBIANAV

DOME

NECK

HEAD

TIBIANAV

DOME

NECK

HEAD

TIBIANAV

DOME

NECK

HEAD

GRADE-0

GRADE-I

GRADE-II

*tibia talus

THRESHOLD

…act on the treatment

GRADE-I

❖ possible overcorrection and overtreatment

❖ suggests closer follow-up

❖ further experience needed

?

Doppler signals are quite infrequent in haemophilic synovium and, if present, they are limited to spotty or single linear images

The vascular response observed in haemophilic synovial tissue is not as prominent as in the active phases of RA

Valentino et al. 2005

RAhaemophilia

High inter- and intraobserver variability from non-imaging experts

Need for high-end machines to get better performance (interequipment variability)

Hypertrophic Synovium Doppler techniques

Haemophilia

Hanley J et al Haemophilia (2017), 1-10

“At risk Joint”˃2 breakthrough bleeds Synovitis

in 6 months

Inhibitor status PK → tailoring COX-2 inhibitors Physiotherapy

Good response

Poor response

Synovectomy

Good responsePoor response

Orthopaedic review

Le Sinoviti

1. Terapia medica ed infiltrativa

2. Artroscopia

3. Embolizzazione

Terapia farmacologica x os

• 30. Müller S, Kurth AA, Hovy L. Conservative treatment measures in hemophilic arthropathy. Orthopade. 1999 Apr;28(4):347-355.

• 32. Carulli C, Martini C, Felici I. The conservative management of the haemophilic arthropathy. Chapter 3 in: Christian Carulli editor, Frontiers in Arthritis, volume 2: The management of Haemophilic arthropathy. Bentham Science; 2017.

• Inibitori selettivi

COX-2

• Corticosteroidi

Nella fase acuta

Celecoxib

Rofecoxib

• 34. Rosenbaum CC, O'Mathúna DP, Chavez M, Shields K. Antioxidants and antiinflammatory dietary supplements for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Altern Ther Health Med 2010;16(2):32-40.

• Integratori a base di

Terapia di mantenimento

Terapia farmacologica x os

- Glucosamina

- Condroitinsolfato

- Collagene

- Acido Ialuronico

- Metasulfonilmetano

Terapia Infiltrativa

• 32. Carulli C, Martini C, Felici I. The conservative management of the haemophilic arthropathy. Chapter 3 in: Christian Carulli editor, Frontiers in Arthritis, volume 2: The management of Haemophilic arthropathy. Bentham Science; 2017.

• 38. Rodriguez-Merchan EC, Wiedel JD. General principles and indications of synoviorthesis (medical synovectomy) in haemophilia. Haemophilia 2001;7 (Suppl.2):6-10.

Cortisone

Iniezioni intra-articolari di metilprednisolone per il trattamento dell’artropatia

Emofilica con sinovite cronica in pazienti adulti o anziani con dolore e

limitazione funzionale.

Miglioramento soggettivo della percezione del dolore già dopo 24/48 ore

dall’infiltrazione, con durata di effetto di circa 12 settimane.

Terapia Infiltrativa

Sinoviortesi

• 38. Rodriguez-Merchan EC, Wiedel JD. General principles and indications of synoviorthesis

(medical synovectomy) in haemophilia. Haemophilia 2001;7 (Suppl.2):6-10.

• 39. Molho P, Verrier P, Stieltjes N et al. A retrospective study on chemical and radioactive

synovectomy in severe haemophilia patients with recurrent haemarthrosis. Haemophilia 1999;5:115–

23.

• 46. Radossi P, Baggio R, Petris U, De Biasi E, Risato R, Davoli PG, Tagariello G. Intra-articular

rifamycin in haemophilic arthropathy. Haemophilia. 2003 Jan;9(1):60-3.

• Pasta G, Mancuso ME, Perfetto OS, Solimeno LP. Radiosynoviorthesis in children with Haemophilia.

Haemostasiologie 2009;29(Suppl.1):S62-4.

l’infiltrazione intra-articolare di sostanze che possono riportare la sinovia

ipertrofica e/o infiammata ad una condizione fisiologica o di quiescenza.

Le indicazioni sono una sinovite cronica ipertrofica associata ad emartri ricorrenti

che non rispondono alla terapia sostitutiva del fattore carente.

Sinoviortesi chimica

(con rifampicina)Sinoviortesi radio-isotopica

Fernandez-Palazzi su 38 pazienti ha dimostrato che l’indicazione ottimale a questo trattamento (infiltrazione di emicina, un derivato delle tetracicline, ed anestetico locale,) è una artropatia di grado II.

Da uno studio clinico di Caviglia e colleghi, in cui nelle articolazioni interessate si procedeva con aspirazione ed infiltrazione di 2 g di rifampicina più 1 cc di lidocaina (2%) una volta a settimana per dieci cicli, sono emersi risultati molto incoraggianti soprattutto nelle piccole articolazioni ed in giovane età [43].

Terapia Infiltrativa

• 43. Caviglia A, Fernandez-Palazzi F, Galatro G, Perez-Bianco R Chemical synoviorthesis with

rifampicin in hemophilia. Haemophilia, 2001;7 (Suppl.2):26-30.

• 44. Fernández-Palazzi F, Cedeño M, Maldonado JC, Boadas A, De Saez AR, Chacal B F, De

Bosch NB. Chemical synoviorthesis with oxytetracycline clorhydrate (Emicine) in recurrent

haemarthrosis. Haemophilia 2008;14:21-4.

• 47. Bellamy N, Campbell J, Robinson V, Gee T, Bourne R, Wells G. Viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis of the knee. Cochrane Database Syst Rev 2006; 2:CD005321.

• 48. Carulli C, Civinini R, Martini C, Linari S, Morfini M, Tani M, Innocenti M. Viscosupplementation in haemophilic arthropathy: a long-term follow-up study. Haemophilia 2012;18(3):e210-4.

• 49. Carulli C, Matassi F, Civinini R, Morfini M, Tani M, Innocenti M. Intra-articular injections of hyaluronic acid induce positive clinical effects in knees of patients affected by haemophilic arthropathy. Knee 2013;20(1):36-9.

Terapia Infiltrativa

Viscosupplementazione

Cicli periodici di infiltrazioni intra-articolaridi acido ialuronico previa profilassi ematologica

Trattamento semplice, sicuro e poco costoso eseguibile anche in soggetti in

accrescimento.

Non sono stati descritti effetti collaterali sostanziali

I pazienti trattati con viscosupplementazione hanno ritardato la necessità di

sottoporsi a procedure più invasive ???

Svariati effetti aggiuntivi della viscosupplementazione

L’effetto principale è migliorare le caratteristiche funzionali del liquido sinoviale e dello strato di acido ialuronico sulla superficie della cartilagine articolare

Terapia Infiltrativa

o aumento della viscosità del liquido sinoviale

o inibizione degli enzimi condrodegenerativi

o un legame ai radicali dell’ossigeno ed effetto sui livelli di citochine

o l’aumento della produzione endogena di acido ialuronico

o un effetto analgesico

o un incremento della funzione di assorbimento meccanico della sinovia

o la stimolazione del metabolismo condrocitario, con riduzione dell’apoptosi

• 47. Bellamy N, Campbell J, Robinson V, Gee T, Bourne R, Wells G. Viscosupplementation for

the treatment of osteoarthritis of the knee. Cochrane Database Syst Rev 2006; 2:CD005321.

• 48. Carulli C, Civinini R, Martini C, Linari S, Morfini M, Tani M, Innocenti M.

Viscosupplementation in haemophilic arthropathy: a long-term follow-up study. Haemophilia

2012;18(3):e210-4.

• 52. Moraes VY, Lenza M, Tamaoki MJ, Faloppa F, Belloti JC. Platelet-rich therapies for musculoskeletal soft tissue injuries. Cochrane Database Syst Rev 2014-29;(4):CD010071.

• 53. Filardo G, Kon E. PRP: Product Rich in Placebo? Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 2016;24(12):3702-3703.

• 54. Caviglia H, Landro ME, Daffunchio C, Galatro G, Douglas Price AL, Salgado P, Neme D. Platelet Rich Plasma for Chronic Synovitis Treatment in Patients with Haemophilia. Haemophilia. 2017;23(4):613-619.

• 55. Silva M. Oral presentation, 14th International Musculoskeletal Congress of World Federation of Haemophilia. Belfast (North Ireland), 7-10 May 2015.

• 56. WFH Sessione sul PRP

Terapia Infiltrativa

PRP

Ha avuto negli ultimi anni ampia diffusione per via della procedura sicura

(derivante da sangue autologo).

Tuttavia si è rivelata di scarsa efficacia e poco documentabile, non può

quindi essere considerata efficace a priori.

Recentemente discussa e criticata nell’ambito della WFH.

Artroscopia

• 57. Wiedel JD. Arthroscopic synovectomy for chronic hemophilic synovitis of the

knee. Arthroscopy 1985;1:205-9

• 71. de Almeida AM, de Rezende MU, Cordeiro FG, Villaça PR, D'Amico EA,

Hernandez AJ, Camanho GL. Arthroscopic partial anterior synovectomy of the knee

on patients with haemophilia. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 2015;23:785-91.

Trattamento chirurgico come step successivo all’approccio conservativo

Indicazioni:

❖ Sinovite cronica resistente ad altri trattamenti incruenti o poco invasivi;

❖ Artropatia lieve o moderata con rima articolare presente e

non totalmente compromessa;

❖ Osteofitosi non grave;

• 57. Wiedel JD. Arthroscopic synovectomy for chronic hemophilic synovitis of the knee. Arthroscopy 1985;1:205-9.

• 59. Klein KS, Aland CM, Kim HC, Eisele J, Saidi P. Long term follow-up of arthroscopicsynovectomy for chronic hemophilic synovitis. Arthroscopy 1987;3:231-6.

• 72. Carulli C, Innocenti M. Arthroscopy. Chapter 10 in: Christian Carulli editor, Frontiers in Arthritis, volume 2: The management of Haemophilic arthropathy. Bentham Science; 2017.

ArtroscopiaE’ stata abbandonata la sinoviectomia artrotomica a favore di una procedura meno invasiva

Sinoviectomia artroscopica (non totale)

Meccanica Radiofrequenze

=Riduzione rischio sanguinamento post operatorio

Gestione dei drenaggi

Tecnica chirurgica

sinoviectomia artroscopia, eseguita normalmente con almeno 4 accessi

(antero-mediale, antero-laterale, supero-mediale, postero-laterale), può

predisporre a grave rischio emorragico postoperatorio nonostante una

adeguata profilassi ematologica

Artroscopia

• 57. Wiedel JD. Arthroscopic synovectomy for chronic hemophilic synovitis of the knee. Arthroscopy 1985;1:205-9.

• 59. Klein KS, Aland CM, Kim HC, Eisele J, Saidi P. Long term follow-up of arthroscopic synovectomy for chronic hemophilic synovitis. Arthroscopy 1987;3:231-6.

• 72. Carulli C, Innocenti M. Arthroscopy. Chapter 10 in: Christian Carulli editor, Frontiers in Arthritis, volume 2: The management of Haemophilic arthropathy. Bentham Science; 2017.

• 75. Mauser-Bunschoten EP, Zijl JA, Mali W, van Rinsum AC, van den Berg HM, Roosendaal G.

Successful treatment of severe bleeding in hemophilic target joints by selective angiographic

embolization. Blood 2005;105:2654-7.

• 78. Galli E, Baques A, Moretti N, Candela M, Caviglia H. Hemophilic chronic synovitis: therapy of

hemarthrosis using endovascular embolization of knee and elbow arteries. Cardiovasc Intervent

Radiol 2013;36:964-9.

• 79. Caviglia H. Oral presentation, 14th International Musculoskeletal Congress of World

Federation of Haemophilia. Belfast (North Ireland), 7-10 May 2015.

Embolizzazione angiografica

Outcomes incoraggianti nella scelta di questa procedura

nel trattamento di:

Pseudotumor e pseudo-aneurismi

Embolizzazione angiografica

• 32. Carulli C, Martini C, Felici I. The conservative management of the haemophilic arthropathy. Chapter 3 in: Christian Carulli editor, Frontiers in Arthritis, volume 2: The management of Haemophilic arthropathy. Bentham Science; 2017.

• 75. Mauser-Bunschoten EP, Zijl JA, Mali W, van Rinsum AC, van den Berg HM, Roosendaal G. Successful treatment of severe bleeding in hemophilic target joints by selective angiographic embolization. Blood 2005;105:2654-7.

• 76. Espandar R, Heidari P, Rodriguez-Merchan EC. Management of haemophilic pseudotumours with special emphasis on radiotherapy and arterial embolization. Haemophilia 2009;15:448-5.

Procedura mini-invasiva volta ad interrompere la circolazione periferica della zona

interessata e ad indurre una necrosi del tessuto sinoviale.

Indicazioni

Sinoviti resistenti in gomiti e ginocchia di soggetti adulti

Controindicazione chirurgica

Rifiuto indicazione chirurgica

Quesito clinico

• L’intervento riabilitativo è in grado di indurre un

miglioramento del quadro clinico-funzionale in condizioni

di sinovite cronica?

Background

RICERCA BIBLIOGRAFICA

(haemophilia OR haemophilic OR hemophilia OR haemophilic) AND (synovial OR synovium OR synovitis) AND (rehabilitation OR physical OR physiotherapy OR physiokinesis OR physiokinesitherapy OR exercise OR

manual therapy OR postural OR myofascial treatment OR rehabilitative)

I risultati della ricerca:•pubmed 131 articoli•cinahal 7 articoli (di cui 4 già rilevati da pubmed)•cochrane 1 abstract relativo ad un intervento di D. Stephensen •embase 149 articoli ridotti a 59 utilizzando specifici filtri

Background

Approccio conservativo

Esperienza professionisti italiani

Obiettivo

• Impostare una metodologia di lavoro comune

• Management multidisciplinare della sinovite

• Migliorare la qualità di vita del paziente

• Ridurre i trattamenti di chirurgia maggiore ed i costi sociali

Valutazione clinico-funzionale

danno strutturale danno funzionale

• Valutazione clinica– HJHS

– Test articolare

– Test muscolare

• Valutazione funzionale– test stabilometrico

– test baropodometrico

– valutazione posturale

– Gait analysis

Metodologia di lavoro

La gestione fisioterapica in fase iniziale:

•BENDAGGIO ALL’OSSIDO DI ZINCO

•CRIOTERAPIA

•TERAPIA MANUALE

•ESERCIZI ISOMETRICI

Metodologia di lavoro

La gestione fisioterapica in fase intermedia

• TERAPIA MANUALE

• ESERCIZI DI RINFORZO MUSCOLARE

• ESERCIZI CON GRADUALE AUMENTO DELLA RESISTENZA

• STRETCHING SEGMENTARIO

• RIEDUCAZIONE POSTURALE GLOBALE

• ESERCIZI PROPRIOCETTIVI E DI EQUILIBRIO

• RIEDUCAZIONE AL CAMMINO

• AUTO-TRATTAMENTO DOMICILIARE

TERAPIE COMPLEMENTARI STRUMENTALI (elettrotterapia,laserterapia, bendaggi funzionali, tape)?????!!!!

Metodologia di lavoro

La gestione fisioterapica in fase avanzata RECUPERO DELLA FUNZIONE

•TERAPIA MANUALE

•RIEDUCAZIONE POSTURALE GLOBALE

•TRAINING PROPRIOCETTIVO

•TERAPIA OCCUPAZIONALE

•IDROKINESI

•ATTIVITA’ FISICA E SPORTIVA

CONCLUSIONI

• fisioterapista «esperto»

• La «manualità fine» che comprende estruttura il trattamento adeguato in caso dellediverse fasi del processo sinovitico

• La «globalità» di trattamento consideral’insieme della persona

Criticità e ricerche future

• Formazione terapisti esperti

• Uniformare il metodo di valutazione e trattamento nei centri emofilia sul territorio nazionale

• Favorire la ricerca nell’ambito della riabilitazione

• Studi clinici futuri

Luigi Solimeno; Dario Di Minno; Christian Carulli; Gianluigi Pasta; Erminia Baldacci; Franca Rivolta;

Marisanta Napolitano; Clarissa Bruno; Elena Boccalandro; Anna Chiara Giuffrida

Eleonora Forneris; Carlo Martinoli; Giovanni Di Minno

Grazie per l’attenzione