ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟΣΧΕ∆ΙΑΣΜΟΥ ΦΑΡΜΑΚΩΝworkshop ΣΧΕ∆ΙΑΣΜΟΥ...

WORKSHOP ΣΧΕ∆ΙΑΣΜΟΥΦΑΡΜΑΚΩΝ

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΣΧΕ∆ΙΑΣΜΟΥ

ΦΑΡΜΑΚΩΝ

ΕΘΝΙΚΟ Ι∆ΡΥΜΑ ΕΡΕΥΝΩΝΙΝΣΤΙΤΟΥΤΟ ΟΡΓΑΝΙΚΗΣ & ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΧΗΜΕΙΑΣ

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΜΟΡΙΑΚΗΣ ΑΝΑΛΥΣΗΣ


2

3ο εργαστήριο

Φασµατοσκοπία NMR στη ∆ιαµορφωτικήΑνάλυση

• Φασµατοσκοπία NMR

• Εύρεση περιοριστικών αποστάσεων

• Χρήση περιοριστικών αποστάσεων


3

Ελαχιστοποίηση Ενέργειας

(Energy Minimization)

•Αλγόριθµοι Απότοµης Κατάδυσης (steepest

descent)

•Συζυγούς Βαθµίδας (conjugate gradient)

Powell

Newton-Raphson

∆ιαµορφωτική Ανάλυση

(Conformational Search)

•Αλγόριθµοι Προσοµοίωσης

(Simulation Algorithms)

Μοριακή ∆υναµική (Molecular Dynamics)

•Αλγόριθµοι Συστηµατικής Αναζήτησης

Εξονυχιστική αναζήτηση (Grid Scan)

•Αλγόριθµοι Στοχαστικής Αναζήτησης

Τυχαία ∆ειγµατοληψία

(Random Sampling)

Υπερπήδηση φραγµού Boltzmann

(Boltzmann Jump)

Monte Carlo

2∆ φασµατοσκοπία ΠΜΣ

(ROESY)

Πειραµατικά δεδοµένα για τις

ενδοµοριακές αποστάσεις

(Distance Geometry)

ΟµαδοποίησηΟµαδοποίηση ενεργειακάενεργειακά

ελαχιστοποιηµένωνελαχιστοποιηµένων δοµώνδοµών..

∆ιαµορφώσεις χαµηλής

ενέργειας που ικανοποιούν τα

πειραµατικά ROE.

Υπερθέσεις µε γνωστές

διαµορφώσεις βιοδραστικών

µορίων

Πιθανότερη βιοδραστική

διαµόρφωση.


4

Α) Φασµατοσκοπία Πυρηνικού Μαγνητικού Συντονισµού

NMR – Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy

Φαινόµενο κατά το οποίο οι πυρήνες ατόµων µεαυτοστροφορµή (σπιν) υπό την επίδραση ισχυρού στατικούµαγνητικού πεδίου, όταν ακτινοβολούνται διεγείρονται καικατά την αποδιέγερσή τους δίνουν σήµα.


5

Τι είναι Spin

Θεµελιώδης ιδιότητα όπως το ηλεκτρικό φορτίο ή η µάζα.

Είναι πολλαπλάσια του 1/2 και µπορεί να είναι είτε + ή -.

Πυρήνες µε Spin

Τα πυρηνικά σωµατίδια όπως και τα ηλεκτρόνια, κινούνται σε τροχιακά.

Όταν ο αριθµός των πρωτονίων ή νετρονίων είναι ίσος µε 2, 8, 20, 28, 50,

82, και 126, τα τροχιακά είναι συµπληρωµένα. Επειδή έχουν σπιν, όπως

και τα ηλεκτρόνια, όταν γεµίζουν τα τροχιακά αυτά συζευγνύονται. Σχεδόν

όλα τα στοιχεία του περιοδικού πίνακα έχουν ένα ισότοπο µε µη µηδενικό

πυρηνικό σπιν. Η φασµατοσκοπία NMR µπορεί να εφαρµοστεί σε ισότοπα

των οποίων η φυσική του αφθονία είναι αρκετά µεγάλη για να είναι

ανιχνεύσιµη.

Στον πυρηνικό µαγνητικό συντονισµό, µόνο τα ασύζευκτα πυρηνικά spins

παίζουν ρόλο.

= ηλεκτρόνιο= νετρόνιο= πρωτόνιο


6

Πυρηνικός – Μαγνητικός –Συντονισµός

• Πυρηνικός: Ανίχνευση πυρήνων µε σπιν.

• Μαγνητικός: Λήψη φασµάτων εντός µαγνητικού πεδίου.

• Συντονισµός: Οι πυρήνες διεγείρονται µε την εκποµπήυψίσυχνων παλµών προς το δείγµα και κατά τηναποδιέγερση λαµβάνεται το σήµα.


7

Πυρήνας Ασύζευκτα πρωτόνια Ασύζευκτα νετρόνια Net Spin (MHz/T)

1H 1 0 1/2 42.58

2H 1 1 1 6.54

31P 1 0 1/2 17.25

23Na 1 2 3/2 11.27

14N 1 1 1 3.08

13C 0 1 1/2 10.71

19F 1 0 1/2 40.08


8

Επίπεδα ενέργειας

Το σπιν ενός πρωτονίου το κάνει να συµπεριφέρεται ως µικρός

µαγνήτης (δίπολο).

Τοποθετείται σε εξωτερικό ισχυρό µαγνητικό πεδίο. Το δίπολο

προσανατολίζεται σε σχέση µε το εξωτερικό πεδίο.

Παράλληλα = χαµηλής ενέργειας διευθέτηση (N-S-N-S)

Αντιπαράλληλα = υψηλής ενέργειας διευθέτηση (N-N-S-S).


9

Ιδιότητες του Spin

Εντός µαγνητικού πεδίου έντασης B, ένα σωµατίδιο µε spin µπορεί να

απορροφήσει φωτόνιο σε συγκεκριµένη συχνότητα ν. Η συχνότητα εξαρτάται

από το γυροµαγνητικό λόγο, γ του σωµατιδίου.

ν=γ B

Για το υδρογόνο, γ = 42.58 MHz / T.


10

Μεταβάσεις

Το σωµατίδιο (πρωτόνιο) µπορεί να µεταβεί από τη στάθµη της χαµηλότερης ενέργειας

σε αυτή της υψηλότερης µε την απορρόφηση φωτονίου. Η ενέργεια του φωτονίου πρέπει

να ταιριάζει ακριβώς στην ενεργειακή διαφορά µεταξύ των δύο καταστάσεων. Η ενέργεια

E, ενός φωτονίου σχετίζεται µε τη συχνότητα, ν , και την σταθερά του Planck

(h = 6.626x10-34 J s).

E = h ν

Στο NMR (MRI), το µέγεθος ν καλείται και συχνότητα συντονισµού ή συχνότητα

Larmor.


11

Μαθηµατικά πίσω από την φασµατοσκοπία NMR

Εκθετικές συναρτήσεις

Τριγωνοµετρικές συναρτήσεις

Παράγωγοι και Ολοκληρώµατα

Τελεστές

Μήτρες

Μιγαδικοί αριθµοί

Μετασχηµατισµοί Fourier (φάσµα συνάρτησης χρόνου

– φάσµα συνάρτησης συχνότητας).


12


13

Ισχυρό Μαγνητικό Πεδίο


14


15


16


17


18

Βασικές παράµετροι

• Χηµική µετατόπιση δ (Chemical shift)

• Σταθερά σύζευξης J (J coupling)


19

Χηµική µετατόπιση δ

Η συχνότητα στην οποία συντονίζεται κάθε πυρήνας και µετράταιαναφορικά µε τη συχνότητα συντονισµού µιας ένωσης προτύπου.

Εκφράζεται σε µονάδες δ ppm (parts per million) σε σχέση µε τηνκορυφή απορρόφησης των πρωτονίων του TMS (δ=0).

Χηµική µετατόπιση δ = νi / ν0 (νi : συχνότητα συντονισµού του πυρήνα, ν0 : συχνότητα του οργάνου)


20

ΠαράδειγµαΣυγκεκριµένο πρωτόνιο οργανικού µορίου συντονίζεται σε συχνότητα120 Hz σε φασµατογράφο 60 ΜΗz. Ποια είναι η χηµική του µετατόπιση;Λύσηνi = 120 Ηz, ν0 = 60 106 Hz, δ=120/60 106= 2 ppm

Το ίδιο πρωτόνιο σε φασµατογράφο 100 ΜHz συντονίζεται σε συχνότητα200 Hz. Η χηµική µετατόπιση θα είναι δ= 200/100 106 = 2 ppm

Η χηµική µετατόπιση είναι ανεξάρτητη του οργάνου που χρησιµοποιείται.


21

Χηµική Μετατόπιση

Όλοι οι ενεργοί πυρήνες ενός δείγµατος δε συντονίζονται στην ίδια συχνότητα.

Η ένταση του µαγνητικού πεδίου φτάνει διαφοροποιηµένη σε κάθε πυρήνα.

Τα ηλεκτρόνια σθένους κάποιων ατόµων περιστρέφοντα µε τη φορά του εφαρµοζόµενου

πεδίου. Στους πυρήνες των ατόµων που διευθετούνται αντίθετα στο εφαρµοζόµενο πεδίο η

περιστροφή τους προκαλεί ένα µικρότερης έντασης µαγνητικό πεδίο.

Το µαγνητικό πεδίο που «αισθάνεται» ο κάθε πυρήνας (the effective field) είναι τελικώς

µικρότερο από το εφαρµοζόµενο µαγνητικό πεδίο.

Η ένταση του µικρότερου πεδίου Β1=σ Β0 (σ: σταθερά θωράκισης/προάσπισης).

Η ένταση που δέχεται ένας ενεργός πυρήνας: Β=Β0-Β1

B = Bo (1-σ)


22

Παράγοντες που επηρεάζουν τη χηµικήµετατόπιση.

• ∆ιαµαγνητική θωράκιση

Συντονισµός σε Β=Β0+Β1~ ηλεκτρονιακή πυκνότητα

• Μαγνητική ανισοτροπία

~Χηµικών δεσµών

Επαγωγικά ρεύµατα προς ορισµένεςδιευθύνσεις.

∆ιαµαγνητικό ρεύµα – θωράκιση

Παραµαγνητικό ρεύµα - αποθωράκιση

C = C

4,26CH3-F

3,10CH3-Cl

2,65CH3-Br

2,16CH3-J

0,0(CH3)4-Si

δ (ppm)Ένωση


23

Υψηλότερο πεδίο

Μικρές τιµές ppm

Θωράκιση

Aσθενέστερο πεδίο

Μεγάλες τιµές ppm

Αποθωράκιση

Κλίµακα φάσµατος NMR δ (ppm)


24


25

Σταθερά σύζευξης J

Σύζευξη των σπιν των πρωτονίων, στην οποία οφείλεται ηπολλαπλότητα των κορυφών.

Xαρακτηρίζεται από τη σταθερά σύζευξης J, η οποία ορίζεται ως ηαπόσταση µεταξύ των υποκορυφών που συνιστούν µια πολλαπλήκορυφή και µετράται σε µονάδες συχνότητας Ηz.

Πολλαπλή κορυφή = διαφετικοί συντονισµοί του ίδιου πρωτονίουλόγω ύπαρξης των γειτονικών.

π.χ. για το 1Η

Υπολογίζεται το πλήθος των υδρογόνων που συνδέονται στουςγειτονικούς άνθρακες


26

C C

H1 H2

Y

YX

X

δ Η1 ≠ δ Η2

2 πιθανοί προσανατολισµοί

B0

B0+B1

B0-B1


27

C C

X

X

H1

Y

H3

H3'∆υνατοί προσανατολισµοί

Και τα δύο παράλληλα στο Β0

Η3 παράλληλα – Η3’ αντιπαράλληλα στο Β0

Η3 αντιπαράλληλα - Η3’ παράλληλα στο Β0

Και τα δύο αντιπαράλληλα στο Β0


28

Κανόνες σύζευξης

• Αν πυρήνας µε σπιν ½ συζευγνύεται µε n

ισοδύναµους γειτονικούς πυρήνες, η κορυφή

συντονισµού του σχάζεται σε n+1 υποκορυφές.

• Οι εντάσεις των κορυφών προσδιορίζονται

στατιστικά και είναι ανάλογες µε τους συντελεστές

της διωνυµικής εξίσωσης (Τρίγωνο Pascal).

1 11 2 1

1 3 3 11 4 6 4 1

1 5 10 10 5 11 6 15 20 15 6 1


29

∆ίδυµη σύζευξη (geminal) 2J

εξαρτάται από την τιµή της γωνίας Η-C-Η.

Αυτό κυµαίνεται µεταξύ 0-20 Ηz για γωνίες µεταξύ 105-125°.

Γειτονική σύζευξη (vicinal=vic) 3J

η σταθερά σύζευξης µεταξύ δύο γειτονικών ατόµων υδρογόνου Η' και Η εξαρτάται

από τη δίεδρη γωνία φ, η οποία σχηµατίζεται από τα επίπεδα Η'C'C και C'C Η

Εξίσωση Karplus – Bristov

JHH’ = 8,5-συν2φ-0,28 0<φ<90JHH’ = 9,5-συν2φ-0,28 90<φ<180

Σταθ. Σύζευξης -------∆ίεδρη-------∆ιαµόρφωση


30


31

Β) Προσοµοίωση φασµάτων NMR


32

∆υσκολίες στα φάσµατα NMR

-Κορυφές που δεν ακολουθούν τους κανόνες πρώτης τάξης.∆ύσκολη πρόβλεψη πολλαπλότητας∆ύσκολη αποτίµηση µορίου

--Επικαλυπτόµενες κορυφές∆υσκολία υπολογισµού της σταθεράς σύζευξης


33

8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0

6.534.10 3.002.26 2.20 2.182.16 2.142.07

DMSO-H

2.4

9

7.70 7.65 7.60 7.55 7.50 7.45 7.40 7.35 7.30 7.25 7.20 7.15 7.10 7.05 7.00

4.102.072.00

10

8 9

6, 6a,6b,6c

7

H2O

11

13,14,16,17

20 22 21 19

N

NN

NH

N

N

O1

2

3 4

5

6

7

8

9

10

11 1213

14

1516

17 1819

20

21

222324

25

6a

6b

6cirbesartanirbesartanirbesartan


34

N

NH

O

H

H

HH H

H

H

H

6

6'

6a6a'

6b6b'

6c

6c'

1.90 1.85 1.80 1.75 1.70 1.65 1.60

6.00 2.00

1.6

4

1.6

5

1.6

6

1.8

1

1.8

21.8

3

1.8

5

6΄,6a,6a΄,6b,6b΄,6c΄

6,6c


35

11.0 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5

3.373.07 2.290.99


36


37

Αρωµατική περιοχή φάσµατος

Πειραµατικό Φάσµα

Προσοµοιωµένο Φάσµα

13,14,16,17

20 22 21 19

6

6a

΄

6b

6b

΄

6c

6a

6΄6c

΄

6,6c

6΄,6c΄,6a,6a΄,6b,6b΄,6c,6c΄

Κυκλοπεντανικός δακτύλιος

N

NN

NH

N

N

O1

2

3 4

5

6

7

8

9

10

11 1213

14

1516

17 1819

20

21

222324

25

6a

6b

6c


38

J20-22=1,28J20-21=8,49J20-19=8

7,6720

J22-19=0,12J22-21=7,96

7,6522

• J21-20=8,497,5721

J19-14/16=-0,37,5319

Jορθο

=Jµετα

=Jπαρα

=17,08

13,14,16,17

J11-13/17=0,54,6711

-2,287

6,6a,6b,6c

• J7-8=71,468

• J8-9=71,259

J9-10=70,7910

Σταθερά σύζευξης

J (Hz)Χηµική µετατόπιση

δ(ppm)Άτοµο

J6b-6c΄=6,91, J6b-6c=2,191,846b΄

J6b΄-6b=11,35, J6b΄-6c΄=7,43, J6b΄-6c=9,651,856b

J6a΄-6b΄=6,91, J6a΄-6b=2,19J6a΄-6c΄=9,65, J6a΄-6c=5,55

1,846a΄

J6a-6a΄=11,35, J6a-6b΄=2,19, J6a-6b=9,65J6a-6c΄=5,55, J6a-6c=5,55

1,836a

• J6c΄-6c=0,061,806c΄

• J6΄-6a΄=6,91, J6΄-6a=7,43, J6΄-

6b΄=9,65• J6΄-6b=5,55, J6΄-6c΄=5,55, J6΄-6c=3,20

1,806΄

J6-6΄=0,06, J6-6a=9,65, J6-6a΄=2,19, J6-

6b΄=5,55J6-6b=5,55, J6-6c΄=3,20, J6-6c=0,30

1,656,6c

Σταθερά σύζευξης J (Hz)Χηµική

µετατόπιση

δ(ppm)

Άτοµ

ο


39

Ελαχιστοποίηση Ενέργειας

(Energy Minimization)

•Αλγόριθµοι Απότοµης Κατάδυσης (steepest

descent)

•Συζυγούς Βαθµίδας (conjugate gradient)

Powell

Newton-Raphson

∆ιαµορφωτική Ανάλυση

(Conformational Search)

•Αλγόριθµοι Προσοµοίωσης

(Simulation Algorithms)

Μοριακή ∆υναµική (Molecular Dynamics)

•Αλγόριθµοι Συστηµατικής Αναζήτησης

Εξονυχιστική αναζήτηση (Grid Scan)

•Αλγόριθµοι Στοχαστικής Αναζήτησης

Τυχαία ∆ειγµατοληψία

(Random Sampling)

Υπερπήδηση φραγµού Boltzmann

(Boltzmann Jump)

Monte Carlo

2∆ φασµατοσκοπία ΠΜΣ

(ROESY)

Πειραµατικά δεδοµένα για τις

ενδοµοριακές αποστάσεις

(Distance Geometry)

ΟµαδοποίησηΟµαδοποίηση ενεργειακάενεργειακά

ελαχιστοποιηµένωνελαχιστοποιηµένων δοµώνδοµών..

∆ιαµορφώσεις χαµηλής

ενέργειας που ικανοποιούν τα

πειραµατικά ROE.

Υπερθέσεις µε γνωστές

διαµορφώσεις βιοδραστικών

µορίων

Πιθανότερη βιοδραστική

διαµόρφωση.


40

Φάσµατα NMR

• 1D (1H, 13C, ..)

• 2D (οµοπυρηνικά, ετεροπυρηνικά)


41

Φάσµατα 2 διαστάσεων


42

∆ιαδικασία..

• Ταυτοποίηση του φάσµατος 1Η NMR (καικατά συνέπεια της δοµής ενός µορίου) µεχρήση δισδιάστατων COSY, NOESY.

• Εύρεση ενδοµοριακών περιοριστικώναποστάσεων από το δισδιάστατο φάσµα NMRNOESY.

• Εφαρµογή τους στη ∆ιαµορφωτική Ανάλυση


43

Ποια είναι η συνεισφορά του NMR

στη ∆ιαµορφωτική Ανάλυση;

Μεταβολή στην ένταση απορρόφησηςενός πρωτονίου όταν ακτινοβολείταιγειτονικό ή πλησίον ευρισκόµενοπρωτόνιο.


44

Υπολογισµός ενδοµοριακών αποστάσεων

από το ΝΟΕSY φάσµαόπου:

r απόσταση µεταξύ των πυρήνων Α και Χ.

τc χρόνος συσχετισµού περιστροφής του µορίου (correlation time).

α) Ο µέσος όγκος κανονικοποιείται ως προς τον αριθµό των πρωτονίων που

πιθανότατα συµµετέχουν στο ΝOE σήµα.

β) Επιλέγεται ο όγκος αναφοράς ο οποίος αντιστοιχεί σε δεδοµένη

απόσταση αναφοράς. Η επιλογή βασίζεται στη διαχωριστικότητα και στην

παρουσία χαµηλού επιπέδου θορύβου ώστε το ΝOE ίχνος να είναι ευκρινές.

Με αυτόν τον τρόπο δεν επιδέχεται αµφιβολία ότι ο όγκος που µετρήθηκε

αφορούσε σαφώς σήµα και δεν περιελάµβανε θόρυβο. Συνήθως επιλέγεται

το ΝOE σήµα µεταξύ δύο διαδοχικών αρωµατικών πρωτονίων, των οποίων

η απόσταση αναφοράς είναι 2,46Ǻ.

γ) Υπολογίζεται η απόσταση (R) για τα υπόλοιπα σήµατα ΝOE βάση της

σχέσης :

R RV

VREF

REF= 6


45

Ένα ολοκληρωµένο παράδειγµα…


46

8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2 7.1 7.0 6.9 6.8 6.7 6.6 6.5 6.4

3.06 2.151.15 0.910.88

19

25

13,17

24 23

14,16

4

13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

3.06 3.002.502.452.40 2.39 2.222.15 0.91

DMSO-H

10

1121

7

26

8 9

COOH

N

N

HOOC

COOH

S

1

2

34

5

67

8

9

10

111213

14

15 16

17

18

1920

21 22

23

24

25

CH3SO3-

H

26Β

Α

Γ

eprosartaneprosartaneprosartan111HHH


47

2.4

9

8 9 10

26

7

2111

2324

14/16,4

19 25 13/17

12346 578F2 (ppm)

1

2

3

4

5

6

7

8

F1

(ppm)

14/16,4 19 13/17

2423

25

8 6,5

N

N

HOOC

COOH

S

1

2

3 4

5

67

8

9

10

111213

14

15 16

17

18

1920

21 22

23

24

25

CH3SO3-

26dqfdqfdqf cosycosycosy

10-9

8-7

9-8

13/17-14/16


48

11 21

78 9

10

26

DMSO


Προσoµοιωµένο Φάσµα

gNMR – Cherwell

Scientific

Αλειφατική περιοχή φάσµατοςN

N

HOOC

COOH

S

1

2

3 4

5

67

8

9

10

111213

14

15 16

17

18

1920

21 22

23

24

25

CH3SO3-

26


49

Αρωµατική περιοχή φάσµατος


Προσoµοιωµένο Φάσµα

N

N

HOOC

COOH

S

1

2

3 4

5

67

8

9

10

111213

14

15 16

17

18

1920

21 22

23

24

25

CH3SO3-

26


50

170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10

N

N

HOOC

COOH

S

1

2

3 4

5

67

8

9

10

111213

14

15 16

17

18

1920

21 22

23

24

25

CH3SO3-

26

10

9

8 21

711

18 6

4

1923

25

13/17

24

5

14/16

152022 12

2

26

131313CCC


51

12345678

F2 (ppm)

10

90

100

80

70

50

60

40

30

20

110

120

130

140

8 9 10

26

7

2111

232414/16,4

19 25 13/17

hsqchsqchsqc


52

N

N

HOOC

COOH

S

1

2

3 4

5

67

8

9

10

111213

14

15 16

17

18

1920

21 22

23

24

25

CH3SO3-

26

H11,C13/17

H11,C5

H11,C12

H11,C2

H21,C19

H21,C23

H21,C20

H21,C22

H21,C6

H7,C2 H8,C2

H13/17,C11

H10,C9

H10,C8

H9,C10

H9,C7

H9,C8

H8,C10

H8,C9

H8,C7

H7,C9

H7,C8

H19,C2120

60

100

140

180

8 14 23567 ppm

ppm

8 9 10

26

7

2111

232414/16, 4

19 25 13/17

H23,C25

H23,C24

H23,C22

H24,C22

H24,C25

H13/17,C13/17H13/17,C14/16H19,C20

H25,C22

H4,C5

H14/16,C12

H4,C2

H14/16,C18 H19,C6

H25,C23

H14/16,C14/16

H19,C4

8 6,5

120

180

14/16,4 19 13/17

242325

hmbchmbchmbc


53

N

N

HOOC

COOH

S

1

2

3 4

5

67

8

9

10

111213

14

15 16

17

18

1920

21 22

23

24

25

CH3SO3-

26

12346 578

F2 (ppm)

2.4

9

1

2

3

4

5

6

7

8

F1

(ppm)

8 9 10

26

7

2111

2324

14/16,4

19 25 13/17

14/16,4 19 13/17

2423

25

8 6,5

roesyroesyroesy

7-13/1711-19

21-4

7-11 8-11


54

Καθορίζει την προσέγγιση του µεθυλενίου 7 της βουτυλοµάδας µε το φαινυλικό δακτύλιο

3,5 Å13/177

Καθορίζει την προσέγγιση του µεθυλενίου 11 µε το µεθυλένιο 19

2,6 Å1911

Καθορίζει την τιµή της δίεδρης γωνία τ4µεταξύ µεθυλενίου 19 και του ιµιδαζολίου

2,7 Å421

2,8 Å117

Καθορίζει την προσέγγιση της

βουτυλοµάδας µε το µεθυλένιο 11

3,9 Å118

ΑξιολόγησηΑπόστασηΆτοµα

N

N

HOOC

COOH

S

1

2

3 4

5

67

8

9

10

111213

14

15 16

17

18

1920

21 22

23

24

25

CH3SO3-

26


55

∆οµές µε τη χαµηλότερη

ενέργεια που ικανοποιούν

τις περιοριστικές αποστάσεις

Τελικές δοµές

• Τυχαία δειγµατοληψία(Random sampling)

• Άλµα Boltzmann(Boltzmann jump)

2000 δοµές ενεργειακά

ελαχιστοποιηµένες

Κατηγοριοποίηση των

ενεργειακά χαµηλότερων

δοµών

RΟΕ

Μοριακή ∆υναµικήµε χρήση των RΟΕ

Περιορισµών.

Υπολογιστική Χηµεία - ΠΜΣ

Πιθανή βιοδραστική διαµόρφωση

Υπέρθεση µε losartan


56

1η Κατηγορία 2η Κατηγορία 3η Κατηγορία 4η Κατηγορία

Αποτελέσµατα Τυχαίας δειγµατοληψίας


57

∆ιαµορφωτικά εναντιοµερή


58

Μοριακή ∆υναµική

Μ1 Μ2 Μ3


59

Υπέρθεση µε το losartan

losartanlosartan


60

Πιθανή Βιοδραστική ∆ιαµόρφωση

Structure Elucidation and Conformational Properties of Eprosartan a non peptide Angiotensin II AT1antagonist. Panagiotis Zoumpoulakis, Simona Golic Grdadolnik, John Matsoukas and Thomas Mavromoustakos. J.

Pharm. Biom. Analysis, In press 2002


61

N

NN

NH

N

NCl

OH

N

N

HOOC

COOH

S

N

NN

NH

N

N

O

N

N

N

N

HOOC

CH3

CH3

N

NN

NH

N

N

EtO

COOCH(Me)O O

O

HNNN

N

N

O

COOH

HCHCH3H3C

N

NC

H3C CH3

OH

N

N

NNH

CO

O

CH2 O

O

H3C

O

Losartan IrbesartanEprosartan

Candesartan cilexetilTelmisartan Valsartan Olmesartan medoxomil

ΑΤ1 ΑνταγωνιστέςΘεωρητικόΘεωρητικόΘεωρητικό υπόβαθρουπόβαθρουπόβαθρο ΜοριακήςΜοριακήςΜοριακής ΒάσηςΒάσηςΒάσης τηςτηςτης υπέρτασηςυπέρτασηςυπέρτασης

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟΣΧΕ∆ΙΑΣΜΟΥ ΦΑΡΜΑΚΩΝworkshop ΣΧΕ∆ΙΑΣΜΟΥ...

Documents

Transcript of ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟΣΧΕ∆ΙΑΣΜΟΥ ΦΑΡΜΑΚΩΝworkshop ΣΧΕ∆ΙΑΣΜΟΥ...