AL-Amyloidose

Inleiding

• Extracellulaire neerslag van eiwitten in abnormale fibrillaire structuren (met name in nieren, hart, zenuwstelsel, gastro-intestinaal, beenmerg)

• Het amyloïd-precursor eiwit kan bestaan uit monoklonale lichte ketens, meestal lambdaketens(λ) (= AL Amyloïdose) of andere eiwitten (B2-microglobuline, amyloïd AA, C-reactief proteine etc.). • De abnormale lichte ketens worden geproduceerd door een klonale B-of

plasmacelpopulatie.

• 1639 – Nicolaas Fonteyn beschrijft voor het eerst ziektebeeld• 1854 – Rudolf Virchow gebruikte voor het eerst term amyloïdose• 1872 – Adams en Dowse beschrijven amyloïd bij patiënten met

multiple myeloma

Indeling

• AA amyloïdose • a.g.v. chronische ontsteking • precursoreiwit: acute fase eiwit serum amyloïd A (SAA) • kliniek: proteïnurie en nierfunctiestoornissen

• AL amyloïdose • a.g.v. plasmaceldyscrasie • precursoreiwit: kappa of lambda immuunglobuline vrije lichte keten • kliniek zeer divers: cardiomyopathie, hepatomegalie, nefrotisch syndroom,

ernstige diarree en autonome neuropathie

• ATRR amyloïdose • a.g.v. (autosomaal dominant) erfelijke puntmutatie van het precursoreiwit

transthyretine, maar ook a.g.v. schijnbaar onveranderd transthyretine op hoge leeftijd

• precursoreiwit: transthyretine (TTR) • kliniek: (familiaire) perifere en autonome neuropathie, cardiale, renale en

oculaire betrokkenheid (ook sporadische gevallen!). Op hoge leeftijd een geïsoleerde langzaam progressieve cardiomyopathie.

Typen amyloïdose

UpToDate

Epidemiologie

• 8 / 1.000.000

• Waarschijnlijk is incidentie hoger (onderdiagnose)

• Man : vrouw = 2 : 1

• Gemiddelde leeftijd bij presentatie: 64 jaar

• Waarschijnlijk net als bij andere plasmacelaandoeningen:• Lagere incidentie in Azië• Meer bij donkere mensen dan bij blanken

Etiologie

• Oorzaken AL amyloidose: • 30% multipel myeloom• 70% MGUS• complicatie bij Morbus Waldenstrom (zeldzaam)

Pathofysiologie

• Normaal worden mis-folded proteïnen door proteasen tot proteolyse gebracht

• Sommige foute eiwitten zijn echter te robuust voor proteolyse doordat natieve alfa-helix in een niet vloeibare β-pleated sheets kan veranderen en zo oligomeren vormen (zijn erg hydrofoob)

• Deze oligomeren kunnen dan weer verder verbinden tot fibrillen

• Bij AL-amyloïdose gebeurt dit vaak met de lambda ketens bij plasmaceldyscrasieën• Klonen van 6aV lambda VI: nierbetrokkenheid• Klonen van 1c, 2a2, 3rV lambda: hartbetrokkenheid, multisysteem

Klinische presentatie

• Ritmestoornissen, LV-functie stoornissen (38%)• Nierfunctiestn + nefrotisch syndroom (30%)• Polyneuropathie (15%)• Chronische diarree (13%)• Bloedingen (FXa en antiplasmine deficiënties)• Carpaaltunnelsyndroom• Macroglossie• 30% van patiënten met AL-amyloïdose heeft MM

Diagnostiek

• Diagnostiek multipel myeloom, serum FLC assay  • Histologisch biopt (Congo-rood kleuring):

• buikvetbiopsie (sens. 80-90%, spec. 100%); • rectumbiopsie (sens. 60-80%, spec. 100%); • beenmergbiopt (minder sensititief, circa 50-60%); op indicatie orgaan

biopsie sensitiviteit meestal 100 %;  

• Stollingsonderzoek; waaronder antiplasmine en factor Xa  • Cardiale functie: ECG/ echo cor (septumdikte/EF) + Pro-BNP,

Troponine , urinezuur• Nefrotisch syndroom, andere ziektekenmerken • Overweeg SAP-scan (via Dr. B. Hazenberg, afd. Interne

Geneeskunde, UMCG).

Morfologie/Immunologie/Cytogenetica/Moleculaire Diagnostiek

• Conform MM diagnostiek

Histologie

Gewoon licht

Gepolariseerd licht

Congo-rood kleuring

In meerdere weefsels kunnen amyloïdose fibrillen worden gevonden

Criteria AL-amyloïdose

• Aanwezigheid van een amyloid-gerelateerd systemisch syndroom zoals betrokkenheid van lever, nier, hart,

tractus digestivus of zenuwen) 

• Congo-rood aankleuring in een weefsel (b.v. buikhuidvetaspiraat, beenmerg of orgaanbiopt) 

• Bewijs dat het om AL-amyloid gaat (immunohistochemie, sequencing) 

• Aanwezigheid van een clonale plasmacelafwijking (serum of urine M-proteine, abnormale FLC ratio of clonale plasmacellen in het BM)

Criteria Orgaanbetrokkenheid

Gertz MA. et al. Am J Hematol. 2005 Aug;79(4):319-28

Gradering/Stadium

• Enkel verschil in diffuus of op één plaats, verder geen stadium/graad

Prognostische factoren

• urinezuur > 0.48 mmol/l,  • cardiale troponine T >0.035 ug/l,   • N-terminalpropeptide of brain-typenatriureticpeptide (NT-pro-BNP) > 39.2

pmol/l. 

• FLC: absolute levels relevanter dan ratio als voorspeller voor hematologische respons, orgaan respons en OS na ASCT.

• De FLC assay neemt hierin de plaats in van het eiwit spectrum en bepaling M-proteine. 

Kumar S et al. Mayo Clin Proc. 2008;83:297-303

Dispezieri et al. BLOOD, 15 APRIL 2006 VOLUME 107, NUMBER 8

BehandelingAlgemeen

• Afhankelijk van prognostisch profiel van patiënt 

• Uitsluiten ernstig orgaan falen 

• Gericht op elimineren van de ziekte verantwoordelijk voor productie van amyloidfibrillen 

• Multidisciplinaire aanpak (cardiologie, neurologie, nefrologie) 

• Includeren in klinische studies 

• NB: Zelfs met effectieve therapie, kunnen de onderliggende klinische syndromen blijven bestaan 

Behandeling< 65 jaar

• HOVON-104

• Buiten studieverband en geschikt voor intensieve therapie met hoge dosis Melfalan + autologe stamceltransplantatie (ASCT): • Inductie met 3 kuren bortezomib 1,3 mg/m2/ dexamethason 20 mg (alleen indien

geen baseline PNP) • 1e alternatief: 3 kuren lenalidomide 25 mg/ dexamethason 40 mg (bijv bij presentatie met

neuropathie, cave nierfunctieverlies, dan dosis aanpassing) • 2 alternatief: 3 kuren dexamethason 20 mg / thalidomide 100 mg (LUMC)

• Stamcelmobilisatie met cyclofosfamide 4000 mg/m2 i.v. dag 1 • Hoge dosis Melfalan (2 x 100 mg/m2) + ASCT

HOVON-104

Behandeling> 65 jaar of cardiaal falen (geen SCT)

• In studieverband: EMN-3 trial

• Buiten studieverband:

• Alternatief: melfalan 0.25 mg/kg / dexamethason 20 mg/ thalidomide 100 mg

EMN-3 trial

Beslisboom

Skinner et al., Ann Intern Med 2004

Bijwerkingen behandeling

• Bortezomib: pijnlijke PNP (70% reversibel), diarree, trombopenie, vermoeidheid • Lenalidomide: leukopenie, neutropenie• Thalidomide: PNP (niet reversibel), DVT,

teratogeen, sedatie• Dexamethason: verhoging oogdruk,

visusklachten, vertraagde wondgenezing, diabetes • Melfalan: beenmergdepressie, GI-klachten,

alopecia, stijging ureum

Profylaxe

• Trombose profylaxe met LMWH (bij Thalidomide)

• Bij repetitieve ventriculaire ritmestoornissen: amiodarone 200 mg 1 dd.

Responsevaluatie

• Minimaal 2 kuren om de respons te beoordelen. Duur bij gebleken respons: 6 tot maximaal 9 kuren

• Complete Respons (CR) (als aan alle 3 criteria voldaan wordt)• Normale FLC ratio, normale FLC concentratie: normale concentratie κ-ketens: 3.3 mg/L - 19.4 mg/L, λ-

ketens: 5.7 mg/L - 26.3 mg/L  • Afwezigheid van originele serum en/of urine M-component mbv immunofixatie techniek bij twee

opeenvolgende metingen. Oligoklonale bandjes post stamceltransplantatie toegestaan.                      • < 5% plasmacellen in beenmerg 

• Partiële Respons (PR)• Als serum M-component meetbaar, dus bij diagnose > 5 g/L, en ≥ 50% reductie van serum M-component

bij twee opeenvolgende metingen   • Als FLC ketens in serum meetbaar, dus bij diagnose > 100 mg/L en ≥ 50% reductie.  • Als FLC ketens in urine meetbaar, dus bij diagnose > 100 mg/24 uur, en ≥ 50% reductie. 

• Geen Respons (No change)• Elke situatie waarbij geen sprake is van een CR, PR of progressieve ziekte

• Recidief na CR (minimaal 1 criterium en bevestigd)• abnormale FLC ratio (verdubbeling FLC ketens)  • opnieuw verschijnen van M-component in serum of urine   • > 5% plasmacellen in beenmerg 

• Progressie (bij patiënten niet in CR)(minimaal 1 criterium en bevestigd)• ≥ 50% stijging FLC ketens en FLC ketens >100 mg/L  • > 50% toename van urine M-component (tenminste 200 mg/24 uur) bij 2 metingen  • Als aanwezig: >50% toename van serum M-component (tenminste 5g/L) bij 2 metingen

Gertz MA. et al. Am J Hematol. 2005 Aug;79(4):319-28

Prognose

Follow-up

• Conform MM• 1e jaar: 4x (serum, urine, IEF, IMF, NF, alb, B2M)• 2-10e jaar: 3x (serum, urine, IEF, IMF, NF, alb,

B2M)

Jaarlijks X-skelet

Studies

• H-104 bij 1e lijnsbehandeling

Literatuur

• http://www.amyloid.nl/• Hazenberg BPC, van Gameren II, Bijzet J, Jager PL, van Rijswijk MH.

Diagnostic and therapeutic approach of systemic amyloidosis. Neth J Med 2004; 62: 121-8

• Witteman EM, Janssen HL, Hazenberg BP, Janssen S. Amyloidosis; pathogenese en therapie. [Amyloidosis; pathogenesis and therapy]. Ned Tijdschr Geneeskd 1992; 136(47):2318-22

• Comenzo R. How I treat amyloïdosis, 2009, Blood 8, okt, vol 114, no 15.