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PORFIRIASHEPÁTICAS ENF. DE WILSON pág. 193 HEMOCROMATOSIS pág. 200 DÉFICIT DE α-1-ANTITRIPSINA pág. 206

Porfirias hepáticasROCÍO GONZÁLEZY RAÚL J. ANDRADEUnidad de Hepatología. Serviciode Aparato Digestivo. HospitalUniversitario Vírgen de laVictoria. Facultad de Medicina.Málaga. España.

Las porfirias seproducen por

defectos enzimáticoscongénitos de la síntesisdel grupo hemo. Lasmanifestaciones clínicaspueden ser crisis agudas,lesiones cutáneas oformas mixtas y se debenal depósito de lasporfirinas anteriores a laenzima defectuosa.

Hay muchos tipos deporfirias, y aunque

potencialmente en todasse puede producirafectación hepática, lasque con mayor frecuenciala originan son laprotoporfiria eritropoyéticay la porfiria cutánea tarda.

La afectación hepáticamás grave de la

protoporfiria eritropoyéticaes el fallo hepáticofulminante, poco frecuentepero letal en la mayoría delos casos, y es por estoque cuando sobreviene hayque considerar el trasplantehepático.

La porfiria cutáneatarda suele asociarse

al virus de la hepatitis C ylas alteraciones hepáticaspueden desencadenarsepor el exceso hepático dehierro, por lo que estánindicadas las flebotomías.Estos pacientes presentanmayor riesgo dedesarrollarhepatocarcinoma.

Enfermedadesmetabólicas

Actualización

Puntos clave

Las porfirias son enfermedades metabólicasocasionadas por deficiencias enzimáticas dela biosíntesis del grupo hemo y caracteriza-das por una sobreproducción, acumulación yexcreción de precursores y/o porfirinas ante-riores al defecto enzimático (fig. 1). La sínte-sis del grupo hemo tiene lugar tanto en el hí-gado (15-20%) como en la médula ósea(75-80%). Las vías metabólicas son esencial-mente iguales en ambos tejidos, pero el con-trol de la síntesis puede diferir, por lo que sepueden distinguir dos grandes grupos deporfirias: las eritropoyéticas y las hepáticas.El defecto en las porfirias se transmite conherencia autosómica dominante, con excep-ción de la porfiria eritropoyética congénita, eldéficit de ALA-deshidratasa y la porfiria he-patoeritropoyética, que son recesivas. En loscasos de herencia autosómica dominante losheterocigotos conservan una actividad enzi-mática de aproximadamente el 50%, la de loshomocigotos es mucho menor y, por ello, enéstos últimos la frecuencia y gravedad de laclínica es más prominente. Se estima que só-lo el 80-90% de los portadores presentará laenfermedad en algún momento de su vida1.En los casos autosómicos recesivos, ya seña-lados, la sintomatología aparecerá en los ho-mocigotos.Desde el punto de vista clínico, las porfirias(hepáticas y eritropoyéticas) se dividen enagudas, con síntomas neurológicos notables ypotencialemente letales, cutáneas y formasmixtas2(tabla 1).

Porfirias agudas

Las crisis porfirínicas (dolor abdominal, tras-tornos neurológicos y psíquicos), puedenproducirse en la porfiria aguda intermitente,la porfiria variegata, la coproporfiria heredi-taria y el déficit de ALA-deshidratasa o agu-da de Doss.El síntoma más frecuente es el dolor abdomi-nal intenso, acompañado de síntomas neuro-lógicos y psiquiátricos3. Los síntomas neuro-lógicos más comunes son las parestesias, sobretodo en los brazos, déficit sensorial periféricoy una debilidad que puede progresar a paráli-sis ascendente o cuadriplejía, similar al síndro-me de Guillain-Barré4. Los síntomas psiquiá-tricos incluyen histeria, depresión, psicosis,confusión, alucinaciones, convulsiones o coma5.Además, suelen aparecer náuseas, vómitos, hi-potensión ortostática, hipertensión arterial y,en algunas ocasiones, retención urinaria. Lapatogenia de las crisis agudas no está clara, sepostula que la afectación neurológica podríaestar ocasionada por el aumento de radicaleslibres6, neurotoxicidad directa de precursoresporfirínicos o del ácido aminolevulínico7,probablemente por su similitud con el ácidoγ-aminobutírico, importante inhibidor delsistema nervioso central, o por déficit del he-mo neuronal que repercute en la producciónde algunos neurotransmisores.Los episodios agudos pueden precipitarsepor diferentes factores8 (tabla 2), como algu-

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Predominantemente neurológicas Predominantemente cutáneas Mixtas

Porfiria aguda intermitente Porfiria eritropoyética congénita Coproporfiria hereditaria

Déficit de ALA-deshidratasa Porfiria cutánea tarda Porfiria variegata

Protoporfiria eritropoyética

Tabla 1. Clasificación clínica de las porfirias

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nos fármacos, corticoides y hormonas. Estopodría explicar por qué en muchos casos elprimer episodio coincide con la pubertad.Varios tipos de drogas ilícitas, como las anfe-taminas o la cocaína y derivados, tambiéndesencadenan los episodios. Otros factoresson el alcohol, el tabaco, el ayuno o las infec-ciones9. En algunas mujeres los ataques ocu-

rren en la fase premenstrual del ciclo o du-rante el embarazo. La frecuencia e intensi-dad de los episodios es muy variada; en algu-nos casos la enfermedad permanece latentedurante toda la vida, incluso en presencia defactores precipitantes; en otros, los pacientesexperimentan ataques repetidos, incluso enausencia de factores desencadenantes.

Porfirias cutáneasTodas las porfirias, excepto la aguda intermi-tente y el déficit de ALA-deshidratasa puedenpresentar manifestaciones cutáneas. La variega-ta y la coproporfiria hereditaria son formasmixtas y las demás, primordialmente cutáneas,con pocas manifestaciones sistémicas. Las ma-nifestaciones dérmicas se originan por la acciónfotosensibilizadora de las porfirinas acumuladas,que pueden originar peroxidaciones lipídicas demembranas, entrecruzamientos peptídicos,degradación de proteínas y ácidos nucleicos,afectación y muerte celular10. Las lesiones cutá-neas típicas de las porfirias son las vesículas ylas ampollas, que aparecen principalmente enáreas expuestas a la luz y son secundarias a lafragilidad cutánea producida por los fenóme-nos ya detallados11. Posteriormente, puedenproducirse cicatrización, infecciones, cambios

Porfiriavariegata

Glicina+

Succinil CoA

Ácido 5-aminolevulínico (ALA)

Porfobilinógeno (PGB) Hidroximetilbilano Uroporfirinógeno (URO) III Coproporfirinógeno III

Citoplasma

Mitocondria

ALA-sintetasa

ALA-deshidratasa

Protoporfirinógeno IX

Protoporfirina IX

HEMO

Coproporfiriahereditaria

Protoporfiriaeritropoyética

Déficit de ALA-deshidratasa(aguda de Doss)

PGB deaminasa URO-III-cosintetasa URO-III-decarboxilasa

Porfiria agudaintermintente

Porfiria eritropoyéticacongénita (Günther)

Porfiria cutáneatarda

Coprooxidasa

Protooxidasa

Ferroquelatasa

Figura 1. Clasificación de las diferentes porfirias en relación con su respectivo defecto enzimático.

Las porfirias son un grupode alteraciones metabólicascaracterizados por erroresenzimáticos en la síntesisdel grupo hemo de lahemoglobina.

La síntesis del grupo hemotiene lugar tanto en elhígado como en la médulaósea, y por ello sedistinguen 2 grandes gruposde porfirias: laseritropoyéticas y lashepáticas.

La mayoría de las porfiriastiene una herenciaautosómica dominante.

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Fármacos: barbitúricos, estrógenos,progesterona, sulfonamidas, metildopa,danazol, diazepam, fenitoína,carbamacepina, sulfonilureas,cloranfenicol, tetraciclinas y algunosantihistamínicos

Ayuno

Tabaco

Alcohol

Drogas: marihuana, éxtasis,anfetaminas y cocaína

Infecciones

Estrés emocional o físico

Premenstruación y embarazo

Tabla 2. Factores que pueden precipitar unataque agudo de porfiria

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Se estima que sólo el80-90% de los portadoresdesarrollará la enfermedaden algún momento de suvida.

Desde el punto de vistaclínico, las porfirias sedividen en formas agudas,cutáneas y mixtas.

Las crisis porfirínicas secaracterizan por dolorabdominal, trastornosneurológicos y psíquicos.Estas crisis puedenaparecer en la porfiriaaguda intermitente, lavariegata, la coproporfiriahereditaria y en el déficit deALA-deshidratasa.

Los principales factoresdesencadenantes de lascrisis agudas de porfiriason diversos fármacos,drogas ilegales, tabaco,ayuno e infecciones.

Las manifestacionescutáneas más frecuentesde las porfirias son lasvesículas y las ampollasque aparecen,principalmente, en laszonas expuestas a la luz.Pueden ocurrir en cualquiertipo de porfiria, excepto enla aguda intermitente y enel déficit de ALA-deshidratasa.

Las porfirias que con mayorfrecuencia producenafectación hepática son laprotoporfiria eritropoyética yla porfiria cutánea tarda.

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pigmentarios e hipertricosis, sobre todo perior-bitaria y malar. La formación de ampollas y lasinfecciones reiteradas pueden generar gravesmutilaciones. Las lesiones dérmicas no sólo sedesencadenan por la luz solar, también por lafluorescente y por las luces comunes.

Lesión hepáticaen las porfiriasLa afectación hepática es posible en la mayo-ría de las porfirias, sobre todo en las mixtas,pero los 2 prototipos de porfirias con afecta-ción hepática son la protoporfiria eritropoyé-tica (PEP) y la cutánea tarda.

Formas agudasPor lo general, en las porfirias agudas no sedetecta alteración de la funcionalidad hepáti-ca y no es frecuente la seropositividad para elvirus de la hepatitis C (VHC), aunque du-

rante algunos episodios puede evidenciarseaumento de los valores de transaminasas. Sehan descrito algunas alteraciones en el meta-bolismo de la antipirina o en la concentra-ción sérica pospandrial de ácidos biliares12, yalgunos autores han referido mayor riesgo decolelitiasis en la porfiria variegata, por la ex-cesiva concentración de protoporfirinógenoen la bilis que se autooxidaría a porfirina enlas propias vías biliares13. Aunque en los ca-sos de realización de biopsia hepática la ar-quitectura y estructura están conservadas,pueden existir depósitos férricos.Se han documentado casos aislados de hepa-tocarcinomas en pacientes con porfiria varie-gata y aguda intermitente, en probable rela-ción con las lesiones que los radicales libresproducen en las cadenas de ADN14.

Protoporfiria eritropoyéticaLa PEP se debe al déficit congénito de ferro-quelatasa que impide la inserción del ión fe-

Porfiria Protoporfiria Porfiria Porfiriaeritropoyética eritropoyética cutánea tarda aguda intermitente

Herencia AR AD AD o adquirida AD

Edad Infancia 1-4 años 3.a-4.a décadas 15-40 añosde aparición

Incidencia Muy rara Frecuente La más frecuente 1,5/10.000

Defecto Déficit de URO-III- Déficit de Déficit de URO-III- Déficit de PBG enzimático cosintetasa en ferroquelatasa decarboxilasa deaminasa y lugar médula ósea en hígado y en hígado en hígadode expresión médula ósea

Fotosensibilidad Marcada, desde Leve a grave, Moderada-grave Ausentelos primeros meses inmediata trasde vida exposición solar

Clínica cutánea Primero ampollas, Placas edematosas, Fragilidad cutánea, Ausenteerosiones, eritema, urticaria, vesículas, ampollas,hipertricosis; cicatrices en cara quistes de millium,después atrofia, y manos, hipertricosis malar,cicatrices y graves erosiones, costras hiperpigmentaciónmutilaciones en y arrugascara y manos

Clínica sistémica Anemia hemolítica, Anemia de forma Diabetes mellitus Ataques agudoseritrodoncia, ocasional en un 25%, de dolor esplenomegalia Afectación hepática aumento depósitos abdominal,

de hierro hepáticos náuseas, vómitos,neuropatía motora,alteracionespsicóticas

Alteraciones Orina y heces: Orina: nada Orina: uroporfirina, Orina: ALA < PBGde laboratorio coproporfirina I Heces: 7-carboxilatoporfirina

protoporfirina, Heces: coproporfirina isocoproporfirina

AR: autosómica recesiva; AD: autosómica dominante.

Tabla 3. Principales características de las porfirias

rroso en el anillo de protoporfirina para for-mar el grupo hemo. Esto condiciona un au-mento de la excreción biliar de protoporfirinay una sobrecarga del círculo enterohepático.La protoporfirina ejerce una acción tóxica di-recta sobre el hepatocito. No existen estudiosprospectivos sobre la prevalencia de la afecta-ción hepática en la PEP, pero algunos autoresla sitúan en alrededor del 13% de los casos15.La afectación hepática puede ser clínica ybioquímicamente silente y se han descritocon relativa frecuencia lesiones inflamatoriasy fibróticas hepáticas, aunque de poca inten-sidad12. La elevada excreción biliar de porfi-rinas se ha relacionado con la mayor inciden-cia de colelitiasis en esta población (cristalesen cruz de Malta). Sin embargo, la complica-ción hepática más grave y de peor pronósticoes el fallo hepático agudo, que puede ocurriren el 1% de los pacientes, habitualmente sinevidencia previa de enfermedad hepática15 yque ocasiona el fallecimiento en el 90% de

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los casos16. Resulta difícil predecir qué enfer-mos van a desarrollar hepatopatía grave por-que no se ha establecido relación con la con-centración eritrocitaria plasmática o fecal deprotoporfirina. La prevención del fallo hepá-tico se basa en prevenir la acumulación deprotoporfirinas aportando grupo hemo (trans-fusiones), facilitando la eliminación biliarmediante el uso de ácidos biliares e inte-rrumpiendo el círculo enterohepático con co-lestiramina. Una vez se produce la insuficien-cia hepática las posibilidades terapéuticas sonescasas. El trasplante hepático es una opción,aunque no se dispone de estudios a largo pla-zo y en los casos descritos existe alta morbi-mortalidad16.

Porfiria cutánea tardaLa porfiria cutánea tarda (PCT), también de-nominada porfiria hepatocutánea, se debe aldéficit de la enzima uroporfirinógeno decar-boxilasa, lo que produce una acumulación de

En la protoporfiriaeritropoyética puede existircon relativa frecuenciahipertransaminasemia ycolelitiasis con afectaciónhistológica hepática variable.

El fallo hepático agudorelacionado con laprotoporfiria eritropoyéticaes la complicación másgrave, que ocurre hasta enel 1% de los casos yconlleva una mortalidad del90%. Este fallo hepático noes predecible. Cuandoaparece, los pacientes soncandidatos a trasplante.

La porfiria cutánea tarda esla porfiria más frecuente y laque mayor afectaciónhepática produce.

Histológicamente, laslesiones hepáticas en laporfiria cutánea tarda sonfrecuentes y diversas, ypredominan la esteatosis ydistintos grados de fibrosis.Estas lesiones se agravancon el consumo de alcohol,el exceso de hierro y lapresencia del virus de lahepatitis C.

Los pacientes con porfiriacutánea tarda y el virus dela hepatitis C tienen mayorriesgo de desarrollarhepatocarcinoma.

El tratamiento conflebotomías en la porfiriacutánea tarda puedeprevenir la lesión hepática,incluso en los casos sinsobrecarga férrica.

Lectura rápidaPorfiria Coproporfiria Déficit de Porfiriavariegata hereditara ALA-deshidratasa hepatoeritropoyética

AD AD AR AR

15-30 años Cualquier edad Cualquier edad < 2 años

3/1.000 en África, Muy rara La menos frecuente Muy rararara en otros países

Déficit de protooxidasa Déficit de coprooxidasa Déficit de Déficit de Oxidasa en hígado en hígado ALA-deshidratasa URO-decarboxilasa

en hígado y médula ósea

Moderada-grave Infrecuente Ausente Marcada

Idéntica a la Ampollas Ausente Vesículas, ampollas,de la púrpura erosiones, cicatrices,cutánea tarda mutilaciones,

hipertricosis

Sintomatología Igual que la porfiria Igual que la porfiria Anemia hemolíticaneurovisceral como aguda intermitente aguda intermitenteen la porfiria pero más leveaguda intermitentetras fármacos

Orina: ALA > PBG, Orina: ALA > PBG, Orina: ALA Orina: uroporfirina,coproporfirina coproporfirina 7-carboxilatoporfirinaHeces: coproporfirina, Heces: coproporfirina, Heces: protoporfirinógeno isocoproporfirina

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uroporfirina y hepatocaroxiporfirina. La afec-tación hepática en este tipo de porfiria es muyfrecuente. Histológicamente, las lesiones sonvariables y comprenden desde cambios míni-mos hasta cirrosis17. Es frecuente la presenciade esteatosis, infiltración portal y hemosideri-na en los hepatocitos periportales12. La ex-presividad clínica es, por lo general, pobre ysuele evidenciarse elevación de los valores detransaminasas y alteración de los parámetrosde hemostasia. La etiopatogenia de la hepato-patía es multifactorial y está relacionada conel consumo de alcohol, la edad de los pa-cientes, la sobrecarga férrica y hepatitis porlos virus de las hepatitis B y C18. El alcohol,claramente hepatotóxico, puede agravar lahepatopatía, pero los estudios no han estable-cido relación entre la cantidad ingerida y lagravedad histológica13. El hierro es un reco-nocido desencadenante de la PCT porque in-hibe la actividad de la enzima ya defectuosaen esta enfermedad19. Especial mención re-quiere la hepatopatía por el VHC, ya que seha demostrado que la prevalencia de esta in-fección en pacientes con PCT es del 50%, su-perior a la de la población general20. Los pa-cientes con PCT y VHC presentan lesioneshistológicas más graves. Se postula que elVHC puede actuar como desencadenante dePCT en las personas predispuestas genética-mente, aunque algunos autores consideranque los pacientes con PCT tienen mayor sus-ceptibilidad a contraer infecciones por elVHC18.Los pacientes con PCT, sobre todo los queademás son seropositivos para el VHC, pre-sentan mayor riesgo de desarrollar hepato-carcinoma; en algunas series se estima unaincidencia del 4,8% al año21.El tratamiento de la PCT se basa en el con-trol de los factores precipitantes y la deple-ción de hierro y porfirinas22. Se desaconsejael hábito etílico, está indicado el tratamientocombinado para la hepatitis C en los casosen los que ésta se identifique y deben reali-zarse flebotomías cuando existe sobrecargaférrica. No está consensuada la indicación deflebotomías en ausencia de exceso de hierro,aunque algunos autores la recomiendan, so-bre todo en los pacientes homocigotos parala mutación en el gen HFE19.En la tabla 3 se resumen las principales ca-racterísticas de las porfirias y métodos diag-nósticos.

Bibliografía

• Importante •• Muy importante

■ Metaanálisis

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