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    DEFECTOS EN LA SÍNTESIS DE CADENA ζζζζζ EN EL LINFOCITO TVOL. 17 No. 4 - 2010

    ARTÍCULO DE REVISIÓN

    Defectos en la síntesis de cadena ζ en el linfocito T, generando señales

    intracelulares equivocadas, responsables de lupus eritematoso sistémico

    Defects in the synthesis of ζ chain in T lymphocytes, generating wrong intracellular signals, responsible

    for systemic lupus erythematosus

    Heber Siachoque M.1, Federico Rondón2, José Félix Restrepo3, Ruth Pérez4, Antonio Iglesias3

    Todos los hombres son aptos para perpetuar la especie;

    la naturaleza forma y escoge aquellos que son dignos de perpetuar la idea.

    José María Vargas Vila

    Resumen

    La expresión anormal de moléculas claves en señalización y la función defectuosa de los linfocitos T cumplen un papel significativo en la patogénesis de la enfermedad autoinmune. Las células T muestran numerosas anormalidades en la señalización del complejo TCRζ1, estas aberraciones resultan en la altera- ción de la expresión de citoquinas. Mientras algunas de estas anormalidades explican el aumento de la actividad de células B por células T con incremento de los anticuerpos, la disminución en la producción de IL-2 resulta en un aumento en la susceptibilidad a las infecciones, reducción en la activación de las células T, inducción de la muerte celular y prolongada sobrevida de las células T autorreactivas2.

    Palabras clave: lupus, TCRζ, CTLA-4, Elf-1, FcγR, LES, ITAM, UTR, CaMKIV.

    Summary

    The abnormal expression of key molecules in signaling and the malfunction of the T cell T have a significant activity in the pathogenesis of the autoimmune disease. The cells T exhibit numerous abnormalities in the signaling of the complex TCR1, these aberrations result in the alteration of the citoquines. While some of these abnormalities explain the increase of the activity of cells B for cells T with increment of the antibodies production, the decrease in the production of IL-2 induces an increase in the susceptibility to the infections, diminishing in the activation of the cells T, and expansion of the lifespan of the autorreactive cells2.

    Key words: lupus, TCRζ, CTLA-4, Elf-1, FcγR, LES, ITAM, UTR, CaMKIV.

    1. MSc, Coordinador de la unidad de Inmunología, Facultad de Medicina, Universidad del Rosario.

    2. MD, Profesor Asociado, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia.

    3. MD, Profesor titular, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia.

    4. MSc, Profesor asistente, Facultad de Medicina, Universidad del Rosario.

    Correspondencia: Heber Siachoche: hsiachoque@hotmail.com

    Recibido: 16 de marzo de 2010. Aceptado: 14 de octubre de 2010.

    REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍA VOL. 17 No. 4, Diciembre 2010, pp. 219-230 © 2010, Asociación Colombiana de Reumatología

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    Rev.Colomb.Reumatol .HEBER SIACHOQUE M. & COLS.

    1. Papel de los linfocitos en la síntesis de anticuerpos y su importancia

    en el desencadenamiento de la enfermedad autoinmune

    Los autoanticuerpos se pueden encontrar en personas sanas sin causar daño y pueden jugar un papel protector. Los autoanticuerpos pato- génicos en pacientes con enfermedades autoin- munes (EAI) tienen propiedades particulares que permiten causar la enfermedad; investigación clí- nica y estudios en laboratorio con modelos murinos demuestran que anticuerpos IgG de alta afinidad que se unen a DNA de doble cadena causan más daño tisular que los anticuerpos de la clase IgM. La producción de estos anticuerpos IgG de alta afinidad es dirigida por antígenos, el término “dirigido por el antígeno” se refiere al proceso en el cual el antígeno se une a la inmuno- globulina sobre la superficie del linfocito B, por consiguiente estimula a las células a proliferar. En presencia de estímulo antigénico hay una con- tinua presión selectiva favoreciendo a las células

    B que muestran sobre su superficie inmuno- globulinas con alta afinidad antigénica. En ge- neral este proceso dirigido por el antígeno puede ocurrir únicamente en linfocitos B que son esti- mulados inicialmente por linfocitos T como por el antígeno. Este proceso es conocido como T dependiente3-5.

    El concepto de linfocito T ayudador es crítico en el entendimiento de la patogénesis del lupus, cada célula T transporta una molécula receptora de superficie con la habilidad de interactuar con un antígeno particular el cual es presentado al receptor de la célula T en un complejo con una molécula MHC sobre la superficie de la célula presentadora de antígeno. Como se muestra en la Figura1, la célula presentadora de antígeno puede hacer una segunda interacción molecular con el linfocito T a través de una coestimulación.

    Hay diferentes coestimuladores moleculares pares, incluyendo CD40-CD40L y CD28-B7, los cuales pueden generar la segunda señal requeri- da para la activación del linfocito T. Agentes que

    Figura 1. Reconocimiento y presentación antigénica. Célula presen- tadora de antígeno uniendo fracción peptídica a una molécula del com- plejo mayor de histocompatibilidad (CMH) en la superficie celular. El reconocimiento es realizado por el receptor de la célula (TCR). La acción efectora de la célula T depende de la interacción entre moléculas sobre la superficie de las dos células. Dos de estas interacciones alternativas son nombradas B7-CD28, con acción estimuladora y B7-CTLA-4 con acción inhibidora. Tomado y modificado de N Engl J Med 2008;358:929-939.

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    DEFECTOS EN LA SÍNTESIS DE CADENA ζζζζζ EN EL LINFOCITO TVOL. 17 No. 4 - 2010

    bloquean la coestimulación pueden inhibir la res- puesta inmune dependiente de Linfocitos T ayudadores. Puesto que la célula T ayudadora es crítica en lupus, tanto el antiCD40 ligando como la proteína 4 IgG1 asociada al linfocito T citotóxico (CTLA-4 Ig), una molécula que bloquea la interacción CD28-B7, son potenciales trata- miento para lupus6,7.

    Las citoquinas de la célula T afectan a la célula B estimulando la división celular, el swit- ch de clase para la producción de anticuerpos de la clase IgM e IgG y promoviendo un cam- bio en la secuencia molecular de los anticuerpos secretados; así la célula T ayuda para hacer po- sible la producción de autoanticuerpos de alta afinidad; esta clase de anticuerpos está estre- chamente relacionado con daño tisular en LES. Las células B y T específicas para autoantígenos que interactúan para producir autoanticuerpos perjudiciales están ausentes en personas sanas.

    La Figura 2 muestra una célula B y una célula T interactuando y estimulando una a la otra. Va- rios mecanismos podrían ser considerados en la alteración de la respuesta inmune y en el des- encadenamiento de la enfermedad autoinmune, uno de ellos incluye la ausencia de células T reguladoras o la deleción de poblaciones cla- ves en el control de la respuesta; algunas célu- las podrían estar presentes pero podrían permanecer anérgicas.

    Algunos autores proponen que los cambios en la región variable en las cadenas livianas y pe- sadas de los anticuerpos, expresados por un lin- focito B autorreactivo, podrían ser la explicación de la patología autoinmune8.

    El uso de ciertos genes, de cadenas livianas de poblaciones de células B de pacientes con lupus, difiere del repertorio de cadenas livianas de personas sanas; esta diferencia podría ser de- bida a la edición aberrante del receptor (TCR).

    Figura 2. Interacción entre células T y B. Presentación de antígeno por parte de la célula B, coestimulación obtenida a través de la interacción entre CD40 y CD40L. Esta interacción estimula la célula T a producir un número de citoquinas, algunas de las cuales actúan sobre células B para promover la producción de anticuerpos. MHC: complejo mayor de histocompatibilidad, TCR: receptor de células T, TNF: factor de necrosis tumoral. Tomado y modificado de N Engl J Med 2008;358:929-939.

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    Rev.Colomb.Reumatol .HEBER SIACHOQUE M. & COLS.

    Figura 3. Receptor de célula T (TCR). Grupo de moléculas monomórficas de membrana llama- do colectivamente CD3. Asociadas a dos cade- nas polipeptídicas polimórficas (alfa y beta o gamma y delta) que constituyen las dos variantes del TCR, se encuentra un grupo de moléculas, que se relacionan con las cadenas ζζ formando así el complejo ζζTCR/CD3. Tomado y modificado de Allende LM, Corell A, A. Regueiro, Pacheco JR & Arnaiz-Villena A. Inmunología-online.

    2. Características estructurales del complejo ζζζζζζζζζζ TCR/CD3

    El complejo ζζ TCR/CD3 está compuesto de seis diferentes cadenas polipeptídicas, la especi- ficidad de unión al ligando es dirigida por el re- ceptor clonotípico constituido por cadenas alfa y beta (αβ) en el 95% de las células T o por cade- nas gama y delta (γδ) en el 5% de ellas, siendo el resultado de rearreglos genéticos, generando millones de receptores diferentes, del orden de 109. El heterodímero αβ une directamente a péptidos asociados al CMH. Las moléculas ac- cesorias al receptor heterodimérico TCR son el complejo CD3 y el homodímero ζζ. El complejo CD3 está constituido por tres tipos de cadenas γ, δ y ε, rearregladas por la proteína omega (ω), responsable del ensamblaje y de la expresión en superficie. El homodímero ζζ está involucrado en la transducción de la señal en el linfocito T, activando una cascada de cinasas citoplasmá- ticas las cuales intervienen en la síntesis de interleucina 2 (IL-2)9.

    Los mecanismos de reconocimiento de célu- las T difieren de los de las células B; las célul