Θρόμβωση

Dr Γκιρτοβίτης ΦώτηςΑιματολόγος

Κέντρο Αίματος – ΠΓΝΘ ΑΧΕΠΑ

Disclosure: No conflicts of interest exists, that might influence, affect, or impose bias regarding this presentation

Δηλώνεται ότι δεν υπάρχουν αντικρουόμενα συμφέροντα

• Ως Αιμόσταση χαρακτηρίζεται η φυσιολογική διαδικασία κατά την οποία το αίμα μετατρέπεται από υγρή σε στερεά μορφή στο σημείο τραυματισμού των αγγείων ώστε να αποφευχθεί η αιμορραγία

• Θρόμβωση χαρακτηρίζεται η παθολογική κατάσταση κατά την οποία το αίμα πήζει εντός των αγγείων προκαλώντας διαταραχές στην κυκλοφορίας

Ορισμός

Πήξη του αίματος σε λάθος τόπο και λάθος

χρονική στιγμήΘρόμβωση

• Οι καρδιαγγειακές παθήσεις (OEM, ιAEE) αποτελούν την πρώτη αιτία θανάτου παγκοσμίως

• Ευθύνονται περίπου για το 1/3 των όλων των θανάτων (25-50%) • Καθημερινά πεθαίνουν συνεπεία αυτών 2.500 Αμερικανοί• Σημαντική επίπτωση στο προσδόκιμο επιβίωσης, στην ποιότητα ζωής

αλλά και στο κόστος υγείας

Αρτηριακές

Φλεβικές

Καρδιάς

Επιδημιολογικά στοιχεία

Επιδημιολογικά στοιχεία

A B C D E F A B D F C E0

50,000

100,000

150,000

200,000

250,000

300,000

350,000

400,000

450,000

391,886

292,857

79,82761,235

35,47821,800

421918

270018

6668952832

4387935904

Males Females

Deat

hs

Αίτια θανάτου ΗΠΑ 2009

A: Καρδιαγγειακές παθήσειςB: ΚαρκίνοςC: Ατυχήματα D: Χρόνιες πνευμονοπάθειες E: ΔιαβήτηςF: Alzheimer

Go A S et al. Circulation 2013;127:e6-e245© 2013

Επιδημιολογικά στοιχεία

• Τα φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια αποτελούν την 3η αιτία καρδιαγγειακής νόσου• Προκαλούν περισσότερους θανάτους από τον καρκίνο του μαστού, τον καρκίνο του προστάτη, το AIDS και τα τροχαία μαζί1• > 500 000 θάνατοι στην Ευρώπη και > 300 000 στις ΗΠΑ / έτος2

5 εκατομμύρια DVT’s

900.000 ΠΕ

1. Fitzmaurice D. BMJ 2007;334:1017-1018 2. Heit J. Blood 2005;106:910

290.000 θάνατοι

• Ο ειδικός στην διάγνωση της Πνευμονικής Εμβολής είναι …

Μεταξύ της αρτηριακής και φλεβικής θρόμβωσης υπάρχουν σημαντικές διαφορές

Οι διαφορές αυτές αφορούν:

- την αιτιολογία της θρόμβωσης - την παθοφυσιολογία - τις κλινικές εκδηλώσεις - την αντιμετώπιση

Αρτηριακές

Φλεβικές

Υπόθεση θρόμβωσης

R. Virchow 1821-1902

Διαταραχές της ροής (στάση)

Μεταβολές στην σύνθεση του αίματος Βλάβη του τοιχώματοςτου αγγείου

Φλεβική θρόμβωση

Αρτηριακή θρόμβωση

Αρτηριακή θρόμβωση

Αίτια (παράγοντες καρδιαγγειακού

κινδύνου)Υπέρταση

Σακχαρώδης διαβήτηςΔυσλιπιδαιμία

ΚάπνισμαStress, καθιστική ζωήΥπερομοκυστεϊναιμία

Τα οποία μέσω φλεγμονώδους διαδικασίας στο τοίχωμα του αγγείου

οδηγούν στον σχηματισμό της αθηρωματικής πλάκας

Βλάβη του τοιχώματοςΤραύμα (π.χ. καθετήρας,

νεόπλασμα)Βλάβη ενδοθηλίου (π.χ.

φάρμακα)Φλεγμονή (π.χ. αγγειίτιδα)

Αθηροθρόμβωση

Το ακέραιο ενδοθήλιο αποτρέπει την επαφή του TF με τους παράγοντες πήξης της κυκλοφορίας και του κολλαγόνου με τα αιμοπετάλια

• Αιμοπετάλια + κολλαγόνο

Ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων

• Iστικός παράγοντας + FVII

Ενεργοποίηση πήξης

Από το αθήρωμα στην θρόμβωση

Αρτηριακή θρόμβωση

Αρτηριακός θρόμβος- Ανοιχτόχρωμος (πλούσιος σε αιμοπετάλια)- Χαμηλής περιεκτικότητας σε ερυθρά- Στέρεα προσκολλημένος στο τοίχωμα

Ισχαιμία – έμφρακτο, εμβολή

Φλεβική θρόμβωση

Φλεβικός θρόμβος- Ερυθρός (πλούσιος σε ερυθρά)- Μικρή περιεκτικότητα σε αιμοπετάλια- Μαλακός - ζελατινώδης- Μη προσκολλημένος στο τοίχωμα

Συμφόρηση- Οίδημα - Ισχαιμία

Στάση του αίματος Υπερπηκτικότητα

Φλεβική θρόμβωση

Αποτελεί την συχνότερη επιπλοκή της DVT 22 – 50% (5-10% σοβαρής μορφής)Έχει σημαντικές κοινωνικοοικονομικές συνέπειες, αφού - Επηρεάζει την ποιότητα ζωής & την παραγωγικότητα- Μεγάλο κόστος

Αίτια φλεβικής θρόμβωσης

ΚληρονομικάΕπίκτητα

Κληρονομικά αίτια

Κληρονομικά αίτια

1965 Egeberg Ανεπάρκεια αντιθρομβίνης

1981 Griffin Ανεπάρκεια πρωτεΐνης C

1984 Comp Ανεπάρκεια πρωτεΐνης S

1993 Dahlback aPC-r

1994 Bertina Μετάλλαξη V-Leiden

1996 Poort Μετάλλαξη προθρομβίνης

Αυξημένα επίπεδα VIII

Ο Ιπποκράτης ήταν ο πρώτος που ασχολήθηκε με την επιδημιολογία και την παθογένεια των θρομβώσεων στα κάτω

άκρα μετά την διαπίστωση αυξημένης συχνότητας της πάθησης αυτής στους Σκύθες Ιππείς

Ιπποκράτης 460 – 337 π.Χ.

Ανεπάρκεια αντιθρομβίνης

Egeberg 1965

• Φυσικός ανασταλτής (θρομβίνη, Xa, ΙXa, XIa)

• Συχνότητα: 0,02% (ετεροζυγώτες)

• Κληρονομείται με αυτοσωμικό επικρατούντα χαρακτήρα

• Αυξάνει κατά 25-50 φορές των κίνδυνο θρομβώσεων

• Προκαλεί κυρίως φλεβικές θρομβώσεις με 1η εκδήλωση σε ηλικία < 25 ετών

• Ομοζυγώτες ασύμβατοι με την ζωή

Ανεπάρκεια πρωτεΐνης C

• Φυσικός ανασταλτής (FV και VIII)

• Συχνότητα: 0,2%

• Κληρονομείται με αυτοσωμικό επικρατούντα χαρακτήρα

• Αυξάνει 10 φορές τον κίνδυνο θρόμβωσης

• Κατεξοχήν φλεβικές θρομβώσεις (<40 ετών)

• Ομοζυγώτες: εξαιρετικά σπάνιοι (1:200.000) θρομβώσεις σε πολύ νέα ηλικία <20

Griffin 1981

Ανεπάρκεια πρωτεΐνης S

Comp 1984 - Seattle

• Φυσικός ανασταλτής (FV και VIII)

• Αποτελεί συμπαράγοντα της πρωτεΐνης C

• Συχνότητα: 0,2% (ετεροζυγώτες)

• Αυξάνει 10 φορές τον κίνδυνο θρόμβωσης

• Κατεξοχήν φλεβικές θρομβώσεις (<40 ετών)

• Ομοζυγώτες είναι εξαιρετικά σπάνιοι

Το 1993 ο Bjorn Dahlback περιέγραψε το φαινόμενο της αντίστασης στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C

Μελέτησε τα μέλη μιας μεγάλης οικογένειας στην Σουηδία με θρομβώσεις. Η αναζήτηση των μέχρι τότε γνωστών θρομβοφιλικών παραγόντων απέβη αρνητική

Αντίσταση στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C (aPCr)

Θρομβοφιλία Leiden

To 1994 o R. Bertina διαπίστωσε ότι η aPCr ήταν αποτέλεσμα μετάλλαξης του παράγοντα V, την οποία ονόμασε μετάλλαξη Leiden

Bertina RM. Nature 1994; 369:64-73

A1 A2 B A3 C1 C2NH2 COOH

Arg 709 Arg 1545Arg 1018 F V

Στις θέσεις 709, 1018, 1545 ο FV ενεργοποιείται από την θρομβίνη και τον Xa

F Va

NH2 COOHC1 C2A1 A2 A3 Ca++

Στις θέσεις 306, 506, 679 ο FV απενεργοποιείται από την aPC

Arg 306 Arg 506 Arg 679

aPC

Θρομβοφιλία Leiden

A1 A2 B A3 C1 C2NH2 COOH

Arg 709 Arg 1545Arg 1018

Στις θέσεις 709, 1018, 1545 ο FV ενεργοποιείται από την θρομβίνη και τον Xa

F V-Leiden

NH2 COOHC1 C2A1 A2 Ca++

Arg 306 Gln 506 Arg 679

aPC

Πρόκειται για σημειακή μετάλλαξη στο γονίδιο του παράγοντα V (νουκλεοτίδιο G 1691 A) η οποία προκαλεί αντικατάσταση μιας αργινίνης από γλουταμίνη στην θέση 506

F V

A3

Θρομβοφιλία Leiden

• Αποτελεί τoν συχνότερο κληρονομικό παράγοντα θρομβοφιλίας (ετεροζυγώτες 3-5% )

• Ετεροζυγώτες: x 8

• Ομοζυγώτες, σπάνιοι (0,02%): x 80

• Εκδηλώνεται κατά κανόνα με εν τω βάθει φλεβικές θρομβώσεις των κάτω άκρων

Θρομβοφιλία Leiden

Οφείλεται σε αντικατάσταση της G από Α στο νουκλεοτίδιο 20210 της προθρομβίνης

Poort et al. Blood 1996; 88:3698

Προκαλεί αύξηση των επιπέδων της προθρομβίνης στο πλάσμα

Συχνότητα: 2% (ετεροζυγώτες)

Αυξάνει 3-4 φορές τον κίνδυνο θρόμβωσης

Εκδηλώνεται κατεξοχήν με φλεβικές θρομβώσεις

Ομοζυγώτες πολύ σπάνιοι (0,02%), βαρύτερες εκδηλώσεις

Μετάλλαξη προθρομβίνης

TCCCAATAAAAGTGACTCTCAGCGAGCC TCCCAATAAAAGTGACTCTCAGCAAGCC

Ομοκυστεϊνη

Κυστεϊνη

Μεθειονίνη

Κληρονομικά αίτια

Μετάλλαξη MTHFR C667T 15-20% ετεροζυγώτες 5% ομοζυγώτες

Αναγωγάση του μεθυλενο- τετραϋδροφολικού (MTHFR)

Υπερομοκυστεϊναιμία

Επίκτητα αίτια

Έλλειψη Β12 ή φυλλικούΧΝΑΚάπνισμαΥποθυρεοειδισμόςΦάρμακα

Υπερομοκυστεϊναιμία

Παράγοντα θρομβοφιλίας δεν αποτελεί αυτή καθεαυτή η μετάλλαξη MTHFR της ομοκυστεΐνης αλλά τα επίπεδά

της στον ορό

Τρόπος δράσηςΣύνθετος & πολύπλοκος μηχανισμός

- Βλάβη ενδοθηλίου μέσω προϊόντων αυτοοξείδωσής της

- Προκαλεί αυξημένη οξείδωση της LDL- Προάγει τον πολλαπλασιασμό των ΛΜΙ- Ελαττώνει την έκφραση της θρομβομοντουλίνης- Ελαττώνει την βιοδιαθεσιμότητα του ΝΟ

Η ομόζυγη μεταλλαγμένη μορφή του ενζύμου, που προκύπτει από αντικατάσταση

της θυμίνης από κυτοσίνη στη θέση 677, μπορεί να προκαλέσει αύξηση της

ομοκυστεΐνης στο αίμα και να αποτελέσει προδιαθεσικό παράγοντα για φλεβικές ή

αρτηριακές θρόμβωσης

Παράγων καρδιαγγειακού κινδύνου

Τα σταθερά αυξημένα επίπεδα του παράγοντα VIII αποτελούν αίτιο τόσο φλεβικών όσο και αρτηριακών θρομβώσεων

Αποτελεί παράγοντα - πρωτεΐνη οξείας φάσης (stress, οξείες παθήσεις, επεμβάσεις, εγκυμοσύνη, λοχεία, οξεία θρόμβωση)

Επιβάλλεται η επιβεβαίωση των αυξημένων επιπέδων 3-6 μήνες μετά την πρώτη μέτρηση

Αυξημένη επίπεδα του παράγοντα VIII

Ινωδογόνο, von Willebrand factor

Factor IX & XI

Κληρονομική θρομβοφιλία

Με εξαίρεση τα αυξημένα επίπεδα του παράγοντα VIII και την υπερομοκυστεϊναιμία τα αίτια της συγγενούς θρομβοφιλία προκαλούν κατεξοχήν φλεβικές θρομβώσεις

Αναφέρονται βέβαια και αρτηριακές θρομβώσεις, αυτές όμως δεν είναι χαρακτηριστικές της κληρονομικής θρομβοφιλίας

Αρτηριακές θρομβώσεις σε ασθενείς με θρομβοφιλία μπορεί να συμβούν κατά την παράδοξη εμβολή

αφορά: - τα άκρα (50%) - τον εγκέφαλο (40%) - τα στεφανιαία (8%) - Άλλα όργανα

Επίκτητα αίτια

Επίκτητα αίτια

Ακινητοποίηση Χειρουργικές επεμβάσεις - Τραύματα Κύηση και λοχεία Φλεβική ανεπάρκεια Κεντρικοί φλεβικοί καθετήρες

Ηλικία Παχυσαρκία Διάφορες παθήσεις Φάρμακα Καρκίνος Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο

Αρτηριακές

Φλεβικές

Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομοή

Hughes syndrome

There are two major ‘new’ diseases of the late twentieth century

“AIDS and Hughes Syndrome ...”

Dr. Miquel Vilardell, Barcelona

Prof Graham HughesSt Thomas’ hospital London

(1983)

Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο

Aυτοάνοσo νόσημα

Χαρακτηρίζεται από: - αρτηριακές ή φλεβικές θρομβώσεις - επιπλοκές της κύησης - και παρουσία αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων στον ορό

Διακρίνεται σε πρωτοπαθές και δευτεροπαθές

Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο

Η ακριβής επίπτωση του συνδρόμου είναι άγνωστηΥπολογίζεται ότι ποσοστό που ανέρχεται στο 1% του πληθυσμού της Αγγλίας εμφανίζει APS (Hughes Syndrome Foundation - UK) Το 15% με 20% όλων των DVT και των ΠΕ οφείλονται στο ΑΦΣ1 στα 3 ιΑΕΕ σε ασθενείς κάτω των 50 ετών οφείλεται σε ΑΦΣ Σήμερα αναγνωρίζεται ως το πιο κοινό θεραπεύσιμο αίτιο καθ’ έξιν αποβολών (10 -20%)

Συχνό & ιδιαίτερα θρομβογόνο

Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο

Υψηλό ποσοστό υποτροπώνΑπαιτεί δια βίου αντιπηκτική αγωγή

Προσβάλλει πλήθος συστημάτων

ΟΕΜ

Βαλβιδοπάθειες

Πνευμονική ΥπέρτασηΚαρδιακή ανεπάρκεια

Θρόμβωση νεφρ. φλ.Στένωση νεφρικής αρ.Νεφροπάθεια – Α.ΥΠρωτεϊνουρία - ΧΝΑ

Καθ΄έξιν αποβολές

Πρόωρο τοκετό

Καθυστέρηση ανάπτυξηςΠροεκλαμψία - Θάνατο

Οξεία απώλεια ακοήςARDS

Διαταραχές όρασηςΔικτυωτή πελίωση

Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο

Επιπροσθέτως το ΑΦΣ διαγιγνώσκεται ως η πραγματική αιτία περιπτώσεων που είχαν προηγουμένως λανθασμένα διαγνωστεί ως:

Ημικρανία

Νόσος Alzheimer Ψυχιατρικές διαταραχές Πολλαπλή σκλήρυνση

ιΑΕΕ & θρομβώσεις Παροδικό ιΑΕΕΕπιληψίαΊλιγγοςΑπώλεια μνήμηςΜultiple sclerosis-like syndrome

Καταστροφικό ΑΦΣ

Αντιμετώπιση της θρόμβωσης

ΦλεβικήΚλασική ηπαρίνη

Αντιβιταμίνες Κ

μΜΒΗ

Fondaparinux

Νέα από του στόματος αντιπηκτικά

Αντιμετώπιση της θρόμβωσης

ΑρτηριακήΑντιαιμοπεταλιακά

Aspirin

Ticlopidin, Triflusal

Clopidogrel

Νέα φάρμακα

Θρομβόλυση, χειρουργική επέμβαση, κλπΤροποποίηση παραγόντων κινδύνου