Θραπία ης Χρόνιας Ηπαίιας C σην IFN-Free ΕποχήΘραπία ης...

Θεραπεία της Χρόνιας Ηπατίτιδας C στην IFN-Free Εποχή

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών

Ιωάννης Γ Γουλής

Δ΄Παθολογική Κλινική ΑΠΘ

10η Εκπαιδευτική Συνάντηση ΕΛΙΓΑΣΤΑθήνα, Φεβρουάριος 2015

Δηλώνω ότι έχω σύγκρουση συμφερόντων

(conflict of interest)

• Σύμβουλος/ Διαλέξεις: Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead,

Janssen, Merck, Novartis, Roche

• Χορηγίες: Bristol-Myers Squibb, Gilead, Μerck

Ειδικές πληθυσμοί ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα C

Ασθενείς με:

• Αντιρροπούμενη κίρρωση

• Μη αντιρροπούμενη κίρρωση

• Υποτροπή ηπατίτιδας C στο μόσχευμα

• HCV/HIV συλλοίμωξη

Αντιρροπούμενη κίρρωση

TURQUOISE-II:Μελέτη φάσης ΙΙΙ σε GT-1 κιρρωτικούς ασθενείς

(N=380)

3D: co-formulated paritaprevir/r/ombitasvir, 150 mg/100 mg/25 mg QD; dasabuvir, 250 mg BID

RBV: 1000-1200 mg daily according to body weight (<75 kg and >75kg, respectively)

Day 0 Week 24Week 12

SVR12

SVR12

3D + RBV(N=208)

3D + RBV(N=172)

Poordad et al, NEJM 2014

TURQUOISE-II: Αποτελέσματα

0

20

40

60

80

100

SVR

12

, % P

atie

nts

12 Weeks3D + RBV

91.8%

191/208

Non-inferiority threshold: 43%

Superiority threshold: 54%

95.9%

165/172

24 Weeks3D + RBV

P=0.089


TURQUOISE-II: Αποτελέσματα

0

20

40

60

80

100 88.6%

12-week arm

24-week arm

98.5%94.2% 100%

GT 1a GT 1b

3D + RBV

SVR

12

, % P

atie

nts

124/140 67/68114/121 51/51


TURQUOISE-II: SVR12 ανάλογα με προηγηθείσα ανταπόκριση σε ασθενείς με GT-1a

0

20

40

60

80

100 92.2%

12-week arm

24-week arm

93.3%

Naïve Prior RelapseResponse

3D + RBV

SVR

12

, % P

atie

nts

59/64 14/1552/56 13/13

93.3% 100% 100% 100% 80.0% 92.9%

11/11 40/5010/10 39/42

Prior PartialResponse

Prior NullResponse


TURQUOISE-II: Ασφάλεια

• Αρση ηπατικής αντιρρόπησης σπάνια (4 ασθενείς, 1.1%)– Χωρίς συσχέτιση με χορηγούμενο φάρμακο

• 21 ασθενείς (5.5%) εμφάνισαν ≥1 σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια :– Χωρίς συσχέτιση με χορηγούμενο φάρμακο– Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε >1 ασθενή ήταν: αναιμία (2 ασθενείς) & ΗΚΚ (2

ασθενείς)– 5 ασθενείς (1.3%) διέκοψαν λόγω ΑΕ

12-Week Arm(N=208)

24-Week Arm(N=172)

Σύνολο AE 91.8 90.7

Σοβαρές AE 6.3 4.7

AE με διακοπή φαρμάκου 1.9 2.3

Θάνατος 0 0

3D + RBV


Ανάλυση αποτελεσματικότητας και ασφάλειας σε ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση που έλαβαν LDV/SOF±RBV

• 513 ασθενείς με HCV GT 1, αντιρροπούμενη κίρρωση

• Δεδομένα από μελέτες φάσης 2 & 3 με LDV/SOF ± RBV

– LONESTAR, ELECTRON, ELECTRON-2, Japan phase 3 study, ION-1, ION-2, SIRIUS

Wk 0 Wk 12 Wk 36Wk 24

SVR12LDV/SOF

SVR12LDV/SOF + RBV

SVR12LDV/SOF + RBV

SVR12LDV/SOF

n=118

n=204

n=133

n=58

Bourliere et al, AASLD 2014

95 98

0

20

40

60

80

100

SV

R12 (

%)

305/322 188/191

12 Weeks 24 Weeks

LDV/SOF ± RBV, N=513

Αποτελέσματα: SVR12 ανάλογα με διάρκεια θεραπείας


Overall SVR12

Duration12 wk

24 wk

RegimenLDV/SOF

LDV/SOF + RBV

Duration/±

RBV

LDV/SOF 12 wk

LDV/SOF + RBV 12 wk

LDV/SOF 24 wk

LDV/SOF + RBV 24 wk

Αποτελέσματα: SVR12 ανάλογα με θεραπευτικό σχήμα

Μεταξύ των επαναθεραπευόμενων κιρρωτικών ασθενών, 12 w LDV/SOF + RBV παρόμοια αποτελεσματικότητα με 24w LDV/SOF χωρίς RBV

98%

97%

99%

96%

99%

96%

98%

97%

100%

80 90 100

Treatment Naïve

95%

94%

98%

95%

96%

90%

96%

98%

100%

80 90 100

Treatment Experienced

SVR12

Διάρκεια 12 wk

24 wk

ΣχήμαLDV/SOF

LDV/SOF + RBV

Διάρκεια/±

RBV

LDV/SOF 12 wk

LDV/SOF + RBV 12 wk

LDV/SOF 24 wk

LDV/SOF + RBV 24 wk

98%

97%

99%

96%

99%

96%

98%

97%

100%

Treatment Naïve

95%

94%

98%

95%

96%

90%

96%

98%

100%

Treatment Experienced


Μη αντιρροπούμενη κίρρωση

Μελέτη SOLAR-1: LDV/SOF + RBV σε ασθενείς με HCV μη αντιρροπούμενη κίρρωση

• 108 ασθενείς με τυχαιοποίηση 1:1 σε 12 ή 24 εβδομ θεραπείας

• Διαστρωμάτωση σε CTP B [7-9] ή C [score 10–12]*

• Ευρέα κριτήρια εισαγωγής:

– Οχι ιστορικό μεταμόσχευσης οργάνου (και ήπατος)

– Οχι ΗΚΚ

– Ολ χολερυθρίνη ≤10 mg/dL, Hb ≥ 10 g/dL

– CrCl≥ 40 mL/min, Platelets > 30,000

• Δοσολογία RBV: σταδιακή αύξηση δόσης, 600–1200 mg/d

Προοπτική, πολυκεντρική μελέτη 12 ή 24 εβδομ με LDV/SOF + RBV σε πρωτο- και επανα-θεραπευόμενους ασθενείς με HCV GT 1 & 4 και CTP B (N=59) or CTP C (N=49) μη αντιρροπούμενη κίρρωση

Wk 0 Wk 12 Wk 36Wk 24

SVR12N=53

SVR12N=55 LDV/SOF + RBV

LDV/SOF + RBV

Flamm et al, AASLD 2014

SOLAR-1: Αποτελέσματα

87 8689 90

0

20

40

60

80

100

CTP B CTP C

SV

R12 (

%)

26/30 19/22 18/2024/27

LDV/SOF + RBV 12 Weeks LDV/SOF + RBV 24 Weeks

Παρόμοια αποτελεσματικότητα για διάρκεια θεραπείας 12 ή 24 εβδομάδων


Αποτελέσματα: Ασφάλεια

• Related SAEs: Anemia (2), hepatic encephalopathy, peritoneal hemorrhage

• Early discontinuations: Sepsis, hepatic encephalopathy, peritoneal hemorrhage

• Deaths: septic shock (2), multi-organ failure and septic shock (2), oliguric renal failure, cardiac arrest

• Patients continue to be followed for 5 years for long-term outcomes

SOLAR-1: LDV/SOF + RBV in Decompensated Cirrhosis

Patients, n (%)

CTP B CTP C

12 Weeks

n=30

24 Weeks

n=29

12 Weeks

n=23

24 Weeks

n=26

Any AE 29 (97) 27 (93) 23 (100) 26 (100)

Grade 3/4 AE 2 (7) 8 (28) 6 (26) 11 (42)

SAEs 3 (10) 10 (34) 6 (26) 11 (42)

Tx Related SAEs 2 (7) 0 0 2 (8)

D/C due to AE 0 1 (3) 0 2 (8)

Death 1 (3) 2 (7) 2 (9) 1 (4)


Υποτροπή ηπατίτιδας C στο μόσχευμα

SOLAR-1: LDV/SOF + RBV για τη θεραπεία υποτροπής της HCV λοίμωξης στο μόσχευμα

• 223 ασθενείς τυχαιοποιημένοι 1:1 για 12 ή 24 εβδομ θεραπείας

• ≥3 μήνες μετά τη μεταμόσχευση

• Απουσία ΗΚΚ

• Ευρέα κριτήρια εισαγωγής:

• Ολική χολερυθρίνη≤10 mg/dL, Hb ≥ 10 g/dL

• CrCl≥ 40 mL/min, PLT > 30,000

• Δόση RBV

• F0–F3 & CTP A κίρρωση: βάσει ΣΒ (<75 kg = 1000 mg; ≥75 kg = 1200 mg)

• CTP B & C κίρρωση: σταδιακή αύξηση δόσης, 600–1200 mg/d

Προοπτική, πολυκεντρική μελέτη σε πρωτο- και επανα-θεραπευόμενους ασθενείς με GT 1 ή 4 και υποτροπή ηπατίτιδας C στο μόσχευμα

Wk 0 Wk 12 Wk 36Wk 24

SVR12N=112

SVR12N=111 LDV/SOF + RBV

LDV/SOF + RBV

Reddy, AASLD, 2014, Oral #8

Αποτελέσματα: SVR12

SOLAR-1: LDV/SOF + RBV in Post-Transplant

96 9685 60

98 9683 67

0

20

40

60

80

100

F0–F3

SV

R12, %

53/55 22/26 15/18

CTP B

55/56 25/26 24/25 2/3

CTP A

LDV/SOF + RBV 12 Weeks LDV/SOF + RBV 24 Weeks

3/5

CTP C

Παρόμοια ποσοστά SVR μεταξύ 12 & 24 εβδομ χορήγησης LDV/SOF + RBV


Η δοσολογία RBV στην ευχέρεια του ερευνητή

CORAL-1: Μελέτη φάσης ΙΙ χορήγησης 3D+RBV σε ασθενείς με υποτροπή HCV GT 1 λοίμωξης στο μόσχευμα

Mantry PS et al, AASLD 2014

CORAL-1: τροποποίηση δόσεων αναστολέων καλσινευρίνης

• Μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων φάσης Ι έδειξε ότι η χορήγηση του σχήματος 3D οδηγεί σε:– 7Χ αύξηση του χρόνου ημιζωής για TAC

– 3Χ αύξηση του χρόνου ημιζωής για CYA

• Οι συνιστώμενες δόσεις των CNIs κατά τη χορήγηση 3Dσχημάτων είναι:– TAC

• 0.5 mg μια φορά την εβδομάδα

• 0.2 mg κάθε 3 ημέρες

– CYA

• 1/5 της αρχικής δοσολογίας


CORAL-1: Αποτελεσματικότητα


HCV/HIV συλλοίμωξη

Μελέτη TURCOISE-1: 3D+RBV σε ασθενείς με HCV/HIV συλλοίμωξη

Wyles D et al, AASLD 2014

Turquoise I: Αποτελέσματα για 12 & 24 weeks

D Wyles et al, AASLD 2014

Συμπεράσματα

• Εξαιρετικά αποτελέσματα SVR από τη χορήγηση νεότερων

DAAs σε ειδικές κατηγορίες ασθενών

• Μειωμένη διάρκεια θεραπείας σε 12/24 εβδομάδων

• Πολύ καλά δεδομένα ασφάλειας

• Οι «δύσκολοι» πληθυσμοί παύουν να υφίστανται

• Αναμονή για επιβεβαίωση αποτελεσμάτων μελετών στην

κλινική πράξη

• Προσδοκία για σημαντική βελτίωση του φορτίου της νόσου

στο άμεσο μέλλον

Αποτελέσματα: Συνολική Ασφάλεια

• AEs leading to DC: shortness of breath, hemoperitoneum, thoracic aorta aneurysm dissection, seizure, elevated ALT/AST, dyspnea

• Treatment-emergent death: progressive multifocal leukoencephalitis, thoracic aorta aneurysm dissection, internal bleeding, complications of cirrhosis

SOLAR-1: LDV/SOF + RBV in Post-Transplant

F0-F3 CTP A CTP B CTP C

Ασθενείς, n (%)12 Wkn=55

24 Wkn=56

12 Wkn=26

24 Wkn=25

12 Wkn=26

24 Wkn=26

12 Wkn=5

24 Wkn=4

AEs 55 (100) 55 (98) 25 (96) 24 (96) 25 (96) 26 (100) 5 (100) 4 (100)

Grade 3‒4 AEs 15 (27) 14 (25) 4 (15) 7 (28) 6 (23) 9 (35) 1 (20) 1 (25)

Σοβαρές AEs 6 (11) 12 (21) 3 (12) 4 (16) 5 (19) 11 (42) 1 (20) 4 (100)

Σοβαρές και

σχετιζόμενες AEs2 (4) 1 (2) 2 (8) 2 (8) 0 1 (4) 0 0

Διακοπή θεραπείας

λόγω AE0 2 (4) 1 (4) 0 0 3 (12) 0 0

Θάνατος λόγω

θεραπείας0 0 1 (4) 0 1 (4) 2 (8) 0 0


Θραπία ης Χρόνιας Ηπαίιας C σην IFN-Free ΕποχήΘραπία ης...

Documents

Transcript of Θραπία ης Χρόνιας Ηπαίιας C σην IFN-Free ΕποχήΘραπία ης...