“Οι μελέτες ¨μη-κατωτερότητας¨ στην καρδιαγγειακή ασφάλεια για τα νεότερα φάρμακα στη θεραπεία του σακχαρώδη

διαβήτη, έχουν τελικά κλινικό όφελος ή είναι πεταμένα λεφτά;"

Eλευθέριος Αζάς

Παθολόγος- Διαβητολόγος

Επιμελητής Νοσοκομείου “ΥΓΕΙΑ’’

9ο Πανελλήνιο Συνέδριο Καρδιομεταβολικών Παραγόντων

Κινδύνου Ε.Μ.Πα.Κ.Α.Ν.

23 - 26 Ιουνίου 2016HOTEL ELITE CITY RESORT - KΑΛΑΜΑΤΑ

Κυριότεροι λόγοι για τους οποίους οι μελέτες

μη κατωτερότητας δεν έχουν κλινικό όφελος

• Μικρή πιθανότητα ανάδειξης στατιστικώς

σημαντικών διαφορών σε μικρό χρονικό

διάστημα

• Η μεγάλη συχνότητα καρδιοαγγειακών

επιπλοκών στους διαβητικούς , καθιστά

απαραίτητη την ανάγκη “ανωτερότητας” ενός

φαρμάκου

N Engl J Med

23/5/2007

Effect Of Rosiglitazone

on the risk

Of Myocardial

Infraction and Death

From

Cardiovascular Causes

Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee (July 1-2, 2008)

Εισαγωγή

1. Τα αντιδιαβητικά φάρμακα ενδείκνυνται για τη

βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου και

εγκρίνονται με βάση την HbA1c

2. Ανησυχίες για την ασφάλεια κάποιων

αντιδιαβητικών φαρμάκων έχουν οδηγήσει σε

προτάσεις για την πληρέστερη καρδιαγγειακή

αξιολόγηση κατά τη διάρκεια της διαδικασίας

έγκρισης

N Engl J Med. 2007; 357:844

N Engl J Med. 2007; 357:1775-7

Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee (July 1-2, 2008)

Points for Consideration and Discussion

• Should a long-term cardiovascular trial be

required to show benefit or rule out an

unacceptable increase in cardiovascular

risk?

– Conclusive evidence of cardiovascular benefit

has not been established for any drug for type 2

diabetes despite several large, long-term trials

– If ruling out harm, what non-inferiority margin do

you recommend?

Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee (July 1-2, 2008)

Questions to the Committee

• Θα πρέπει να υποτεθεί ότι ένα αντιδιαβητικό φάρμακο με

κάποιο “σημάδι” καρδιοαγγειακής ασφάλειας που

προέκυψε κατά τις φάσεις ανάπτυξης 2 και 3 θα απαιτείται

να διεξάγει μια μελέτη επίδρασης καρδιαγγειακών

συμβαμάτων

• For those drugs or biologics without such a signal, should

there be a requirement to conduct a long-term

cardiovascular trial ?

Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee (July 1-2, 2008)

Questions to the Committee

• Τα περισσότερα φάρμακα για τον ΣΔ τύπου 2 που

βρίσκονται σε κυκλοφορία τη δεν έχουν

δοκιμαστεί για έλλειψης καρδιαγγειακής βλάβης (

non-inferiority )

• Ως εκ τούτου, προκύπτουν ερωτήματα για το τι θα

γίνει με τις υπάρχουσες θεραπείες ( πχ

σουλφονυλουρίες )

•

Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee (July 1-2, 2008)

• What should the primary endpoint be?

Composite?

– Cardiovascular death (or all-cause mortality)

– Nonfatal myocardial infarction

– Nonfatal stroke

• Include other events in the primary endpoint?

– Coronary revascularization?

– Lower-extremity amputations?

• Predefine, justify, accurately capture and analyze

Large Cardiovascular Trial: Discussion Points

Συμπεράσματα

• Οι μελέτες των αντιδιαβητικών φαρμάκων /στρατηγικών

πρέπει να διαρκούν ( τουλάχιστον 5 έτη) και να είναι

αρκετά μεγάλες ώστε να επιτρέψουν να ανιχνευθεί

κάποια ευεργετική επίδραση ή για να αποδειχθεί η μη-

κατωτερότητα

• Οι σύντομες δοκιμές μπορούν να χάσουν τα οφέλη & να

ανιχνεύσουν μόνο τα δυσμενή αποτελέσματα

Η έγκριση δεν θα βασίζεται ΜΟΝΟ στο κατά πόσο

ένα νέο φάρμακο μειώνει το σάκχαρο στο αίμα

Όλα τα φάρμακα πριν την έγκριση πρέπει να

έχουν ισχυρά κλινικά δεδομένα ότι δεν αυξάνουν

τον καρδιοαγγειακό κίνδυνο

Τη στιγμή της έγκρισης πρέπει να είναι σε εξέλιξη

μεγάλη τυχαιοποιημένη μελέτη επίδρασης του υπό

έγκριση φαρμάκου στα καρδιοαγγειακά επεισόδια

“Guidance for Industry: Diabetes Mellitus — Evaluating

Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat

Type 2 Diabetes

December, 2008

Volume 356:2457-2471 , June 14 , 2007 Number 24

Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial

Infarction and Death from Cardiovascular Causes

Steven E. Nissen, M.D., and Kathy Wolski, M.P.H.

Μετα-ανάλυση 42 μελετών

Η ροζιγλιταζόνη αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο

ΕΜ κατά 43% (στατ. σημαντική διαφορά) και

τον κίνδυνο θανάτου από καρδιαγγειακά αίτια

(οριακά μη-στατιστική σημαντικότητα)

Μετα-αναλύσεις κλινικών μελετών με ροσιγλιταζόνη ή

πιογλιταζόνη : Kίνδυνος ΕΜ, ισχαιμικής καρδιακής νόσου ή

συνδυασμού μείζονων καρδιαγγειακών επεισοδίων έναντι

συγκριτικής θεραπείας

G. Schernthaner & R. J. Chilton Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 1023–1035, 2010

The FDA Meta-analysis Database

19

Serious + Non-serious Myocardial Ischemia

By Meta-group For All 42 Studies

Comparison of RSG to SU or MET

MI/CV Death/Stroke Meta-analysis database (ICT), ADOPT and RECORD

21

Summary of the Findings

• Statistically significant overall estimate of risk of a

non-serious or serious myocardial ischemic event

associated with RSG

– OR 1.4 95% CI of 1.1 to 1.8 p=0.02

• No evidence of increased myocardial ischemic risk

associated with RSG compared to MET or SU – OR 1.0 95% CI of 0.5 to 2.0 p=0.3

22

Summary of the Findings

• Increased myocardial ischemic risk associated

with RSG compared to placebo

– Results are heterogeneous across subgroups

• High risk treatment paradigms :

– RSG add on to insulin

– RSG add on to metformin: Avandamet?

• High risk subgroups

– Nitrates

– Ace inhibitors?

Αναστολή της κυκλοφορίας των προϊόντων που περιέχουν

ροσιγλιταζόνη (Avandia, Avandamet και Avaglim )

• Δεδομένα από κλινικές μελέτες , μελέτες

παρατήρησης και μεταναλύσεις δημοσιευμένων

μελετών τα 3 τελευταία έτη , πιθανολογούν ότι η

χρήση ροσιγλιταζόνης σχετίζεται με αυξημένο

κίνδυνο ισχαιμικής καρδιακής νόσου.

• Η CHMP συμπέρανε ότι τα οφέλη της

ροσιγλιταζόνης δεν αντισταθμίζουν πλέον τους

κινδύνους και συνέστησε την αναστολή της

άδειας κυκλοφορίας σε όλη την Ε.Ε

Συνδυασμός

1.Προβληματικών

δεδομένων

2.politics και

3.Μη καλή συνεργασία

της φαρμακευτικής

εταιρίας

– Η μετα-ανάλυση των κλινικών μελετών από τον Nissen

( 2007) έδειξε αυξημένο κίνδυνο ισχαιμικής

καρδιοπάθειας

– Μετα-ανάλυση με άλλες τεχνικές , νέα μετα-ανάλυση,

καινούρια αποτελέσματα από RCTs και μελέτες

παρατήρησης παρείχαν διφορούμενα αποδεικτικά

στοιχεία

– Η μελέτη RECORD ήταν η μόνη με σκοπό να εκτιμήσει

την επίδραση της ροσιγλιταζόνης στα καρδιαγγειακά

συμβάματα

Ποια ήταν η εξέλιξη για την ροσιγλιταζόνη ?

FDA requires removal of some prescribing and

dispensing restrictions for rosiglitazone-containing

diabetes medicines

Safety Announcement [11-25-2013]

1. The FDA has determined that recent data for rosiglitazone-

containing drugs, do not show an increased risk of heart

attack compared to the standard type 2 diabetes medicines

metformin and sulfonylurea.

2. As a result, we are requiring removal of the prescribing and

dispensing restrictions for rosiglitazone medicines that were

put in place in 2010. This decision is based on our review of

data from a large, long-term clinical trial and is supported by

a comprehensive, outside, expert re-evaluation of the data

conducted by the Duke Clinical Research Institute (DCRI )

.

FDA Drug Safety Communication: FDA eliminates

the Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS)

for rosiglitazone-containing diabetes medicines

Safety Announcement

[12-16-2015]

The REMS is no longer necessary to ensure that

the benefits of rosiglitazone medicines outweigh

their risks.

Nissen Analysis Weakness

1. No access of original source data:

unable to perform time – to – end

analysis.

2. The trials were not designed to explore

CVD outcomes.

3. Small number of adverse events

4. Confidence intervals were very wide.

UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359:

Κίνδυνος για Έμφραγμα Μυοκαρδίου

(fatal or non-fatal myocardial infarction or sudden death)

Intensive (SU/Ins) vs. Conventional glucose control

HR (95%CI)

UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359: Ray KK et al Lancet 2009;373:1765–1772.

All Cause Mortality

Intensive vs Standard Glucose Lowering

Presented at the American Diabetes Association 76th Scientific Sessions, Session 3-CT-SY24. June 13 2016, New Orleans, LA, USA.

CI: confidence interval; HR: hazard ratio.

1. Intervention too short? The additive benefits of

intensive glycemic control might be difficult to

demonstrate except in even larger or longer

trials

2. Lower rates of CVD in the standard arm than originally

predicted

3. Their results should not be extrapolated to imply that

there would be no cardiovascular benefit of glucose

lowering from very poor control (eg, A1c 9%) to good

control (eg, A1c 7%).

Recent CV outcome studiesWhy no CVD benefit?

Intensive Glycemic Control and the Prevention of

CV events , Circulation January 20, 2009

.

Ο Διαβήτης είναι επιδημία με σοβαρές επιπλοκές

75% των ασθενών πεθαίνουν

λόγω καρδιοαγγειακών

επεισοδίων

Συχνότητα Εμφράγματος μυοκαρδίου σε

διαβητικά και μη άτομα

3,5

20,218,8

45

0

10

20

30

40

50

No Diabetes Diabetes

No prior MI Prior MI

Haffner SM et al, NEJM 339:229-234 (1998).

FRISC II: Diabetes Is the Most Important Independent Predictor of Death and MI

Norhammar A et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:585-591.

Age

Gender

Hypertension

Diabetes

Smoking

Previous angina

Previous MI

ST-depression

Troponin T >0.03 mg/l

3-VD/LMD

0.98

0.80

1.31

2.40

0.96

1.22

1.85

1.22

1.66

1.06

RR

(0.74-1.32)

(0.64-0.99)

(0.86-2.00)

(1.47-3.91)

(0.75-1.22)

(0.87-1.72)

(1.17-2.93)

(0.80-1.86)

(1.03-2.68)

(0.84-1.33)

NS

0.039

0.21

0.001

0.73

0.25

0.008

0.348

0.038

0.62

95% CI P

0.5 1 4

RR=risk ratio.

Ασθενείς που εισήχθησαν στο νοσοκομείο με οξύ στεφανιαίο επεισόδιοκαι αντιμετωπίστηκαν με PCI

.

Η επίτευξη γλυκαιμικής ρύθμισης σημαίνει

λιγότερες επιπλοκές

Θάνατοι από ΣΔ2*21%

Μικροαγγειακές

επιπλοκές

(πχ, ΧΝΑ )*

37%

Έμφραγμα

μυοκαρδίου*

14%

Περιφερική

αγγειοπάθεια *43%

12% ΑΕΕ***P<.0001

**P=.035

Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405–412

HbA1c

1%

.

Update on Prevention of Cardiovascular

Disease in Adults With Type 2 Diabetes

Mellitus in Light of Recent Evidence

A Scientific Statement From the American

Heart Association and the American

Diabetes Association

AHA/ADA Scientific Statement

Circulation. 2015;132:691-718

.

1. Παρά την ισχυρή σύνδεση μεταξύ υπεργλυκαιμίας

και CVD κινδύνου , τα δεδομένα ότι ο εντατικός

γλυκαιμικός έλεγχος μειώνει αυτόν τον κίνδυνο είναι

περιορισμένα

2. Μια μετανάλυση των μελετών εντατικής γλυκαιμικής

ρύθμισης καταλήγει ότι η μείωση του σακχάρου

μπορεί να έχει μια μέτρια αλλά στατιστικά

σημαντική μείωση στην έκβαση σημαντικών CV

νοσημάτων , πρωτίστως μη-θανατηφόρο ΕΜ

Update on Prevention of Cardiovascular Disease in

Adults With Type 2 Diabetes Mellitus in Light of

Recent Evidence

AHA/ADA Scientific Statement

Circulation. 2015;132:691-718

.

Volume 359:1577- 1589

October 9 , 2008 Number 15

10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes

.

Volume 359:1577- 1589

October 9 , 2008 Number 15

Η μακροχρόνια παρακολούθηση των ασθενών της UKPDS έδειξε ότι αν η

εντατική γλυκαιμική ρύθμιση

HbA1C < 7%

εφαρμοστεί σύντομα μετά την διάγνωση του ΣΔ μειώνεται ο κίνδυνος καρδιοαγγειακών επιπλοκών

48

Επίδραση εντατικής vs standard θεραπείας στα καρδιοαγγειακά

επεισόδια σε ασθενείς με πολλά έτη ΣΔ ( 10 -8 -11,5) : ACCORD, ADVANCE, και VA Diabetes Trial

Η ανάλυση των υποομάδων έδειξε σημαντικό όφελος

της εντατικής γλυκαιμικής ρύθμισης στην

καρδιοαγγειακή νόσο σε ασθενείς με :

–μικρότερη διάρκεια διαβήτη ,

–χαμηλή A1C στην ένταξη στις μελέτες ,

–απουσία γνωστής CVD

• Therefore, the most important step to get the benefits from diabetes glucose control:

– START EFFECTIVE THERAPY IMMEDIATELY AFTER DIAGNOSIS

Οι καρδιοαγγειακές επιπλοκές ξεκινούν χρόνια

πριν τη διάγνωση

[Glycemia]

IGT IFG Diabetes

R

I

S

K

CVD

Retinopathy

© 2005 David M. Nathan

Δ

Ι

Α

Γ

Ν

Ω

Σ

Η

ADA-EASD Position Statement:

Management of Hyperglycemia

in T2DM

Στο επίκεντρο της θεραπείας πρέπει να

είναι η μείωση του συνολικού

καρδιοαγγειακού κινδύνου

Key points

Lilly DiabetesCompany Confidential

© 2012 Eli Lilly and Company

Στόχος η βελτίωση παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου

Μείωση καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας

PAI -1

CRP

Γλυκόζη

Αντίσταση

στην

ινσουλίνη

Ινσουλίνη &

Προϊνσουλίνη

FFA

TG

HDL-C

Αντιθρομβωτική

και

αντιφλεγμονώδη

δράση Αρτηριακή

Πίεση Κεντρική

παχυσαρκία

,IL-6

ROS, MCP-1

Chu NV et al. Diabetes Care 2002; 25: 542, Suwattee et al. The Endocrinologist. 2002; 12; 126-34,

Natali A et al. Diabetes Care 2004; 27: 1349-57, Satoh N et al. Diabetes Care 2003; 26: 2493-99

Ευχαριστώ

Nissen Meta-Analysis

• 42 Studies

• Increased odds ratio of 1.43 for Acute MI

risk

• And 1.64 for the risk of cardiac death

NEJM May 21, 2007

Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial

Infarction and Death from Cardiovascular Causes

Conclusions

• Rosiglitazone was associated with a

significant increase in the risk of

myocardial infarction and with an

increase in the risk of death from

cardiovascular causes that had

borderline significance

Nissen, S.E. and Wolski, K., N Engl J Med 2007;356.