Ηπατίτιδα δέλτα Γεώργιος Ν. Νταλέκος & Νικόλαος Κ. Γατσέλης

Παθολογική Κλινική & Οµώνυµο Ερευνητικό Εργαστήριο Πανεπιστηµίου Θεσσαλίας

Σχολείο Ηπατολογίας Ελληνική Εταιρεία Μελέτης Ήπατος

Σύγκρουση συµφερόντων

Για τη συγκεκριµένη παρουσίαση

Καµία

Ερευνητική χρηµατοδότηση την τελευταία διετία

Υπο-ερευνητής σε διεθνή και ελληνικά

πρωτόκολλα: ROCHE, GILEAD, JANSSEN,

BAYERN

Discovered  in  1977  among  HBV  pa/ents,    with  serious  episodes  of  acute  liver  disease  

(Mario  RizzeAo  1977,  Turin,  Italy)  

Ο κύκλος ζωής του ιού στα ηπατοκύτταρα

Dastgerdi, World J Virol 2012

Ø Παρόµοιος µηχανισµός εισόδου στο κύτταρο µε τον HBV

Ø Τα µόνα κύτταρα που προσβάλλονται από τον HDV in vivo είναι τα ηπατοκύτταρα

Ø Εξάρτηση από τον HBV (HBsAg) για τη συναρµολόγηση, είσοδο και έξοδο του HDV από το ηπατοκύτταρο

Χαρακτηριστικά του ιού

RizzeAo  et  al,  Gut  2000  &  J  Infect  Dis  2000.  Branch  et  al,  Science  89.  Wang  et  al,  J  Virol  91.  Barrera  et  al,  J  Virol  2005.  

•  Ο µικρότερος γνωστός λοιµογόνος παράγοντας που προσβάλλει τον άνθρωπο (µήκος ≈1700 νουκλεοτίδια)

•  Έχει µεγάλες οµοιότητες µε τα viroids και τα δορυφόρα RNA των φυτών

•  Είναι λοιµογόνος σε 10-11

αραιώσεις σε ορούς HBsAg+

Μεταγραφή & Πολλαπλασιασµός

•  Κυλιόµενος-κυκλικός µηχανισµός αναπαραγωγής

•  Ριβοένζυµα µε ιδιότητες αυτοδιαχωρισµού (self-cleaving) και αυτοσύνδεσης (self-ligation)

•  Κωδικοποιεί το HD Ag

•  Μεταγραφή εξαρτώµενη από πολυµεράση του ξενιστή Μεταγραφή:

RNA Polymerase II ξενιστή

Μόνο RNA κατευθυνόµενη RNA µεταγραφή χωρίς DNA διαµεσολάβηση

Ο ρόλος του HDAg

A→G

24kDa 27kDa

Ø δAg-S: απαραίτητο για την έναρξη της σύνθεσης του HDVRNA και τουλάχιστον in vitro συµµετοχή στη µεταγραφή του RNA

Ø δAg-L: αναστολή της λειτουργίας του δAg-S και εποµένως της RNA σύνθεσης, απαραίτητο για τη µορφογένεση του ιού

Το HDAg µπορεί να ενορχηστρώνει τον κύκλο ζωής του ιού µε µετα-

µεταγραφικές τροποποιήσεις όπως: φωσφορυλίωση/ ακετυλίωση/

µεθυλίωση/ πρενυλίωση Chao et al, J Virol 1990

Yamagushi et al, Science 2001 Taylor, Advances in Virus Research 2009

ADAR-1

ΤΡΟΠΟΙ ΜΕΤΑΔΟΣΗΣ ΤΟΥ HDV o  ΠΑΡΕΝΤΕΡΙΚΑ όπως ο HBV

o  Απαραίτητη προυπόθεση η ΣΥΝΥΠΑΡΞΗ ΜΕ ΤΟΝ HBV

Mele et al, Clin Inf Dis 2007

SEIEVA 1993 SEIEVA 1994-2004

Τουρκία: βασικός τρόπος µετάδοσης ενδοοικογενειακά (Yurdaydin, personal communication)

Επιδηµιολογία

 GENOTYPE  1  

 

GENOTYPE    5-­‐8  GENOTYPE  

3  

GENOTYPE  1   GENOTYPE    1,2,4  

Radjef  et  al,  JVirol  2004  Makuwa  et  al,  J  Clin  Microbiol  2008  

HDV-­‐infec9on  affects  approximately  15-­‐20  Million  people  world-­‐wide  

Μείωση Επιπολασµού HDV Λοίµωξης: Έλεγχος HBV

ΒΕΛΤΙΩΣΗ  ΤΩΝ    ΚΟΙΝΩΝΙΚΟ-­‐  

ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΩΝ  ΣΥΝΘΗΚΩΝ    ΚΑΙ  ΤΩΝ  ΣΥΝΘΗΚΩΝ    

ΥΓΙΕΙΝΗΣ    

 ΚΑΘΟΛΙΚΟΣ  ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΟΣ    

ΓΙΑ  HBV  τουλάχιστον  από  1992  (Ελλάδα  από  11/1998)  

 

ΛΗΨΗ  ΠΡΟΦΥΛΑΚΤΙΚΩΝ    ΜΕΤΡΩΝ  

ΓΙΑ  ΤΟΝ  HIV    

Mele  et  al,  Clin  Inf  Dis  2007  

Hepa99s  Delta  is  s9ll  here!  

Smedile  et  al,  Am  J  Epidemiol  1983.  Sagnelli  et  al,  J  Hepatol  1992.  Sagnelli  et  al,  J  Hepatol  1997.  Gaeta  et  al,  Hepatology  2000.  Degertekin,  Turk  J  Gastroenterol  2006.  Cross  et  al,  J  Med  Virol  2008.  Wedemeyer  et  al,  Hepatology  2007.  Gaeta  et  al,  

Hepatology  2007.  Dalekos  et  al,  EJGH  1995  

1983-­‐2006   1980-­‐2005   2000-­‐2006  

24.6%

31%

23%

11%

18.6%14%

43.3%

6.8%8.1%

24%

8.5%

14% 12.7%

Italy% Turkey%% London%

Prevalence)(%))

Hanover  1992-­‐2006  

Greece  1995  

Dalekos et al. Prevalence of viral markers among refugees from southern Albania. EJGH 1995.

 

Emerging  HDV  Epidemiology:  Migra9on    

Μεταβολές στην επιδηµιολογία της ηπατίτιδας δέλτα

νεαροί, άρρενες, IVDU ^ηλικία, µετανάστες

Buti, J Viral Hepat 2011

57%

35.30%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

1997-2003 2004-2010

anti-HDV testing in Greece

4.2% 4.1% 4.4%

0.0%

2.0%

4.0%

6.0%

8.0%

10.0%

overall 1997-2003 2004-2010

anti-HDV prevalence in Greece

2.8%

7.5% 7.8% 6.5%

Greek immigrants Balkan Eastern Europe,

Central Asia, Africa

anti-HDV prevalence in Greece (adults)

4.5% 15.6%

60.0%

Greek Balkan Eastern Europe, Central Asia,

Africa

anti-HDV prevalence in Greece (children)

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ HDV ΛΟΙΜΩΞΗΣ

Άµεση HDV κυτταροτοξικότητα

Ανοσολογικά επαγόµενη

καταστροφή ηπατοκυττάρων

Ενδείξεις από παρατηρήσεις σε κλινικές περιπτώσεις ασθενών µε σοβαρή κεραυνοβόλο ηπατίτιδα από γονότυπο 3 στη Νότια Αµερική Nakano et al, J Gen Virol 2001

Ενδείξεις κυτταρικής ανοσολογικής απάντησης από περιορισµένο αριθµό µελετών που υποδεικνύουν ότι η ποιότητα και η ποσότητα της Τ-ανοσολογικής απόκρισης µάλλον σχετίζεται µε το βαθµό ελέγχου της λοίµωξης

Nisini et al, J Virol 2007 Aslan et al J Viral Hepat 2006 Huang et al, J Gen Virol 2004

εν πολλοίς άγνωστη !!!

Παθογένεια HCV λοίµωξης

LHDAg (p27)

Ενεργοποίηση του µηχανισµού

οξειδωτικού stress

Ενεργοποίηση STAT-3 & NF-κB

Williams, J Viral Hepat 2012

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ  

70-­‐90%  καταστολή  πολ/σμού  του  HBV  (Raimodo  et  al,  Hepatology  2006;  Wu  et  al,  JV  1991;  Williams  et  al  J  Gen  Virol  2009)    

15-­‐30%  πολ/σμός  &  HBV  (Wedemeyer,  Nat  Rev  Gastroenterol  Hepatol  2010)  

HCV   HBV  

HBV+HDV+HCV  250.000  (1/3  Ευρωπαίων  ασθενών  με  HDV  λοίμωξη)  Ο  HDV  μπορεί  να  καταστείλει  και  τον  HCV  σε  τριπλή  λοίμω-­‐ξη  (Wedemeyer,  Hepatology  2001)  

375  million  

15-­‐20  million  

175  million  HBV/HDV  

 HCV  

Fluctuating Patterns of Viral Dominance in Hepatitis D

Schaper et al. J Hepatology 2010 Follow-up: 5-8 έτη

Κλινική εικόνα - Πορεία

Οξεία HDV 95%  κάθαρση  

Συχνά  σοβαρή/  κεραυνοβόλος  

Οξεία HBV

HBV-­‐HDV  συν-­‐λοίμωξη  

HBV-­‐HDV  επι-­‐λοίμωξη  

Χρόνια HΒV

Οξεία HDV 90%  χρόνια  δέλτα  Σοβαρότερη  νόσος  από  τη    

χρόνια  HBV  

Κίρρωση  60-­‐70%  

ΗΚΚ  3x  

Uzunalimoğlu  et  al,  Dig  Dis  Sci  2001  

HBV/HDV  (48%)  

Cryptogenic  (16.3%)  

Alcohol  (6.6%)  

HCV+Alcohol  (3.1%)  

HCV  (16.7%)  

HBV+HCV  (3.5%)   HBV+Alcohol  

(6.2%)  

Κλινική  σημασία  HDV  λοίμωξης  Η  πιο  σπάνια  ΧΙΗ  ΑΛΛΑ  η  πιο  σοβαρή  &  ταχέως  εξελισσόμενη    

Causes  of  Hepatocellular  Carcinoma  in  Turkey  

Κλινική εικόνα - Πορεία

72%

18% 3% 13%0

10

20

30

40

50

60

70

80

Σταθερή  νόσος   Ρήξη  αντιρρόπησης   ΗΚΚ   Θάνατος    

Bu9  et  al  J  Viral  Hepat  2010  follow-­‐up  period:  1983-­‐2008  

28  ετών  μελέτη  της  πορείας  της  χρόνιας  HDV  λοίμωξης:  Παράγοντας  κινδύνου  για  κίρρωση  και  ΗΚΚ  

Ασθενείς  HBsAg+/  an9-­‐HDV+  Ν=299    

(13  HCV+/  13  HIV+)  

Μη-­‐κιρρωτικοί  Ν=113  

Κιρρωτικοί  Ν=186  (62%)  

Ζώντες  Ν=75  

Θανόντες  Ν=9  

Lost    Ν=29  

OLT    Ν=10  

Ζώντες  Ν=25  

Θανόντες  Ν=21  

OLT  Ν=19  

Ζώντες    Ν=25  

Θανόντες    Ν=25  

Lost  Ν=4  

ΗΚΚ  Ν=46  (24.7%)  

Ζώντες  Ν=60  

Θανόντες  Ν=8  

OLT  Ν=18  

Κλινική  ρήξη  αντιρρόπησης  Ν=54  (29%)  

Romeo  et  al,  Gastroenterology  2009  

Κλινική εικόνα - Πορεία

J Hepatol 2013

HBV/HDV HBV/HDV

HBV HBV

Κλινική εικόνα – Πορεία ΣΥΝΟΨΗ

•  Ο HDV προκαλεί την πιο σοβαρή µορφή χρόνιας ιογενούς ηπατίτιδας οδηγώντας σε κίρρωση το ≈80% των ασθενών σε ≈10 έτη

•  Αφού εγκατασταθεί η HDV σχετιζόµενη κίρρωση µπορεί να µείνει σταθερή για πολλά χρόνια αν και σηµαντικό ποσοστό των ασθενών πεθαίνουν από ηπατική ανεπάρκεια αν δε µεταµοσχευθούν

•  Αυτόµατη ίαση συµβαίνει σπάνια

Διάγνωση

HDV Markers •  HDV Ag

•  HDV antibodies • Total HDV antibodies • HDV IgM

•  HDV RNA +++

BuJ  et  al,  Prog  Clin  Biol  Res  1993.  Negro  et  al,  J  Hepatol  1995.  Huang  et  al,  J  Gastroenterol  Hepatol  1998.  Modahl  et  al,  Crit  Rev  Clin  Lab  Sci  2000.  Sakugawa  et  al,  Am  J  Gastroenterol  1997.  

BuJ  et  al,  Prog  Clin  Biol  Res  1993.  Negro  et  al,  J  Hepatol  1995.  Huang  et  al,  J  Gastroenterol  Hepatol  1998.  Modahl  et  al,  Crit  Rev  Clin  Lab  Sci  2000.  Sakugawa  et  al,  Am  J  Gastroenterol  1997.  

Wedemeyer  Liver  Int  2011  &  Lancet  2012  

Διαγνωστικός αλγόριθµος

Διαγνωστικές εξετάσεις για την εκτίµηση ασθενών µε HDV λοίµωξη

Wedemeyer, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010

•  Iden9fy  individuals  with  ac9ve  hepa99s  D    

•  Decision  for  treatment  ini9a9on  

•  Monitor  efficiency  of  an9viral  treatment  

•  Individualiza9on  of  treatment  dura9on  

HDV  RNA  Need  for  quan9fica9on  

Gatselis  &  Pawlotsky,  J  Hepatol  2011  (EASL  poster)  

Technique  A  Lab  A  –  Wedemeyer  

Technique  B  Lab  B  –  Gordien  

LightMix  kit  HDV  (Roche)  Lab  C  -­‐  Pawlotsky  

Extrac9on  of  HDV  RNA  

Total  Nucleic  Acid  Isola/on  kit  ,TNAI  (Roche)  Cobas  Ampliprep  Instrument  (Roche)   QIAamp  MinElute  virus  vacuum  (QIAGEN)   QIAamp  Viral  RNA  (QIAGEN)  

Reverse  transcrip9on   one  step  

Random  primes  Rnasin  (Promega)  SuperScript  Reverse  Transcriptase  (Life  technologies)  

Random  Primers  RnaseOUT  (Invitrogen)  SuperScript  III  Reverse  Transcriptase    

Purifica9on   Montage  PCR  centrifugal  filter  devices  (Millipore)   Amicon  Ultra  –  0.5  (Millipore)  

Primers  &  Probe  

F1:  TGGACGTKCGTCCTCCT                                    (837-­‐853)  F2:  TGGACGTCTGTCCTCCTT                                (837-­‐854)    R:      TCTTCGGGTCGGCATGG                                  (891-­‐907)    P:      FAM-­‐ATGCCCAGGTCGGAC-­‐MGB                                                                                                                                      (858-­‐872)  

Delta-­‐F:            GCATGGTCCCAGCCTCC                      (693-­‐709)  T3-­‐Delta-­‐F:  GCATGGCCCCAGCCTCC                    (693-­‐709)    Delta-­‐R:            TCTTCGGGTCGGCATGG                    (891-­‐907)    Delta-­‐P:            FAM-­‐ATGCCCAGGTCGGAC-­‐MGB                                                                                                                                                                                                                  (858-­‐872)  

• amplifica/on  of  a  113bp  fragment  of    HDV  cDNA  • amplifica/on  of  a  143bp    fragment  of  IPC  (internal  posi/ve  control)    • hybridiza/on  probes  for  HDV  cDNA:  LightCycler®  Red  640  • hybridiza/on  probes  for  IPC:  LightCycler®  Red  670    

Standard   cDNA  clone  in  a  pSVL  expression  vector   pCRII-­‐dFr45-­‐R1   3.3  –  4.3  –  5.3  –  6.3  –  7.3  –  8.3  log10  c/ml  

Reac9on  Mix  

10μl  extracted  RNA  15μl  5x  virus  master  mix  (Quan/Tect  Virus  kit,  QIAGEN)  0.75μl  virus  RT  mix  (Quan/Tect  Virus  kit,  QIAGEN)  0.4μM  primers  0.2μM  probe      final  volume:  75μl  

10μl  purified  cDNA  25μl  TaqMan  Universal  master  mix  (ABI)    0.3μM  primers  0.2μM  probe          final  volume:  50μl  

5μl  cDNA  2μl  LightCycler®  FastStart  DNA  Master  HypProbe  (ROCHE)  2.4μl  Mg2+  solu/on  25mM  4μl  reagent  mix  (HDV  cDNA  primers  and  probes)  4μl  IPC  mix  (IPC  primers  and  probes)  1μl  IPC  DNA    final  volume:  20μl  

Pla orm   TaqMan  48  (Roche)   7300  Real-­‐Time  PCR  system  (ABI)   LightCycler®  2.0  Instrument  

Cycling  program  

                                 50oC  –  20min                                    95oC  –  5min  50cycles:  95oC  –  15sec                                    60oC  –  45sec  

                                 50oC  –  2min                                    95oC  –  10min  45  cycles:  95oC  –  15sec                                    60oC  –  1min  

                                     95oC  –  10min  50  cycles:  95oC  –    5sec                                        62oC  –    5se                                        72oC  –  15sec                  

≠ ≠ ≠

≠

≠

≠

≠ ≠ ≠

≠

≠

≠

≠

≠ ≠ ≠

LLD: 100 cp/mL

LR: 103-109 cp/mL

LLD: 15 cp/mL

LR: 102-108 cp/mL

LLD: 1000 cp/mL

LR: 103-108 cp/mL

4  

6  

8  

10  

12  0  

5  

10  

15  

20  

25  

30  

35  

40  

45  

50  

0   2   4   6   8   10   12  

Ct  value

s  

Log10  copies/ml  

Evalua9on  of  primers,  master  mixes,  real-­‐9me  PCR  devices  

Lab  A  technique  

Lab  A  technique  with  Lab  B  primers  

Lab  A  technique  with  TaqMan  Universal  master  mix  (ABI)  

Lab  A  technique  on  7300  Real-­‐Time  PCR  system  (ABI)  

Gatselis  &  Pawlotsky,  J  Hepatol  2011  (EASL  poster)  

    Samples     Genotype    

LABORATORY  &  TECHNIQUE    

LAB  A     LAB  B     LAB  C    Lab  A  

technique    Lab  B  

technique    Lab  A  

technique    Lab  B  

technique     Roche  kit  

Lab  A  samples    

1   1   5.2   5.8   5.6   5.9   5.9  2   1   5.4   6.1   5.8   5.7   6.5  3   1   4.7   5.8   5.5   5.4   5.4  4   1   5   6.2   5.7   6.3   6.2  5   1   5.2   5.8   4.7   3.4   6  6   1   5.5   6.2   6.1   6.4   6.2  7   1   2.7   4.5   Neg     2.6   5  8   1   3.5   4.8   4   Neg     4.9  9   1   3.2   4.1   Neg     Neg     4.3  10   1   3.4   4.5   Neg     Neg     4  11   1   2.5   Low  Pos     Neg     Neg     1.5  12   1   7   7.9   7.2   8.2   6.7  

Lab  B  samples     13   7   5.9   7.7   6.3   6.1   2.2  

14   1+7     3   5.3   Neg     Neg     3.3  15   1   4.8   7.4   6   5.3   6.2  16   5   4.5   6   4.7   5   4.8  17   6   Neg     2   Neg     Neg     Neg    18   8   3.2   4.3   Neg     Neg     2.4  19   nega9ve     Neg     Neg     Neg     Neg     Neg    

Cobas  TaqMan  48  (Roche)   TaqMan  probe  

Gatselis  &  Zachou  2012  

Χαρακτηριστικά  απόδοσης  της  μεθόδου    

1.  Ευαισθησία:  10  copies  /  ml  

2.  Ειδικότητα:  100%  3.  Δυναμικό  εύρος  ποσοτικοποίησης:  102-­‐108  copies  /  ml  

4.  Inter-­‐assay  variability:  1.2-­‐2.7  Log10  %  CV  (διακύμανση  μεταξύ  διαφορετικών  πειραμάτων)  

5.  Intra-­‐assay  variability:  2.2-­‐5.1  Log10  %  CV  (διακύμανση  εντός  

του  ίδιου  πειράματος)  Gatselis  &  Zachou  2012  

Mederacke  et  al  J  Clin  Microbiol    10,  Zachou  et  al  Liver  Int  09,  Gatselis  &  Zachou  2012  unpublished  data  

Διατήρηση  σε  θερμοκρασία  περιβάλλοντος  για  4-­‐6  ημέρες  

HDV RNA & Ενεργότητα της νόσου

0%

20%

40%

60%

80%

100%

HDVRNA<120-­‐6x10^4

HDVRNA6x10^4-­‐1,6x10^6

HDVRNA>1,6x10^6

HB VDNA  >10^5HB VDNA  >10^3-­‐10^5  HB VDNA  >10^2-­‐10^3HB VDNA  >10-­‐10^2HB VDNA  0-­‐10

11/85

7/85

16/85 16/85

25/85

10/85

0

5

10

15

20

25

30

HDV-RNA<120

HDV-RNA120-10^4

HDV-RNA>10^4-10^5

HDV-RNA>10^5-10^6

HDV-RNA>10^6-10^7

HDV-RNA>10^7

No of patients

Zachou  et  al,  Liver  Int  2009  

Καμία  συσχέτιση  δε  βρέθηκε  με  δείκτες  ενεργότητας  της  νόσου  καθώς  και  το  ιστολογικό  στάδιο  της  νόσου  

anti-HDV IgM levels declined in:

•  patients responding to antiviral therapy

Antivir Ther 2012

anti-HDV IgM levels correlated with:

•  histological inflammatory activity

•  ALT and γGT levels

Θεραπεία

Σύνοψη θεραπευτικών µελετών για την ηπατίτιδα δ

Nucleos(t)ide analogues = ineffective

IFNα = sustained biochemical response 0-36% treatment > 12m required treatment high doses associate with better survival PegIFN = SVR 17-43%

Alpha-­‐Interferon...the  only  available  treatment  

alpha-­‐interferon   pegylated  -­‐  IFNα  

33  

17  

71  66  

50  43  

57  

17   20  

8  17  

0  9  

0  

29  

43  

17  21  

0  

10  

20  

30  

40  

50  

60  

70  

80   End  of  treatment  End  of  follow-­‐up  

HDV  -­‐RNA  clearance  (%

)  

N  =  7-­‐38/  study  

HDV  -­‐RNA  clearance  (%

)  

NEJM 2011

Combination Therapy shows more pronounced HBsAg decline !

NEJM 2011

HiDiT-2 Study

Results:

ü  prolonged administration of PEG-IFNα-2a±TDF is safe in HDV-infected patients

ü  similar efficacy concerning HDV RNA suppression, HBsAg reduction, ALT normalization

ü more than one third of patients experience a post-treatment relapse

PEG-IFN+TDF PEG-IFN

47%

33%

EOT (wk96) HDV-RNA negativity

NS

Wedemeyer, AASLD 2013

Meta-analysis: Antiviral treatment for hepatitis D

•  Long-term suppression of HDV RNA by IFNα is not maintained despite an EOT response

•  Adding lamivudine is not beneficial

•  PEG-IFNα is superior to other medications with respect to EOT and EOFUP

•  New RCTs should test combinations of PEG-IFNα and newest antivirals

Triantos, Aliment Pharmacol Ther 2012

Θετικοί προγνωστικοί δείκτες ανταπόκρισης στη θεραπεία

1.  naïve ασθενείς 2.  χαµηλές τιµές γGT 3.  µικρή διάρκεια της νόσου 4.  απουσία κίρρωσης 5.  αυξηµένα επίπεδα HDV

RNA (>2.2 x 107 c/ml) 6.  anti-HDV IgM neg

Baseline

End of Treatment

Yurdaydin, J Hepatol 2002. Marzano, Ital J Gastroenterol 1992. Hughes, Hepatology 2009 (abstract). Yurdaydin, Hepatology 2009 (abstract).

HDV-RNA

•  Ασθενείς µε HDVRNA (+) στον 6ο µήνα θεραπείας είχαν ιολογική υποτροπή 6 µήνες µετά το τέλος της θεραπείας

•  Ασθενείς µε HDVRNA (-) στον 6ο µήνα θεραπείας συνέχιζαν να έχουν HDVRNA (-) 6 µήνες µετά το τέλος της θεραπείας

•  Ασθενείς µε HDVRNA (+) στον 6ο µήνα θεραπείας συνέχιζαν να είναι HDVRNA (+) στο τέλος και 6 µήνες µετά

Yurdaydin et al, JVH 2008

EOT EOFU

19% 23%

29% 32%

Virologic Responses

non-cirrhotics cirrhotics

Δεν παρατηρήθηκε διαφορά στην

ανταπόκριση, ωστόσο παρουσίασαν συχνότερα ανεπιθύµητες ενέργειες

Turk J Gastroenterol 2012

•  ADV-containing treatment is associated with a significant decrease in estimated GFR of patients with HBV/HDV co-infection

•  Addition of PEG-IFN to ADV did not lead to any further renal impairment

J Viral Hepat 2012

Liver transplantation

•  Rates of recurrent HBV-HDV infection are lower than 5% using low dose HBIg and antiviral prophylaxis in combination

•  Rapid and Parallel Decline of HDV RNA and HBsAg after Liver Transplantation….

Mederacke, J Hepatol 2012. Samuel, Semin Liver Dis 2012.

Liver transplantation

…but prolonged intrahepatic resistance of HDAg ! Mederacke, J Hepatol 2012

changes in SW 196 L/S (rtM204I) of the small

HBsAg induced by Lamivudine

u prenylation inhibitors (in-vitro and in-vivo)

Glenn JS, 2006

u entry inhibitors (Myrcludex)

Lutgehetmann M, 2012

u  Integrity of critical regions of the HBsAg

Vietheer PT, 2005

FUTURE THERAPIES

Ηπατίτιδα  δέλτα  Σύνοψη  I  

1.  Πρόκειται για µία λοίµωξη που απαιτεί πάντοτε τη συνύπαρξη του ιού της ηπατίτιδας Β

2.  Μεταδίδεται παρεντερικά

3.  Ο επιπολασµός έχει µειωθεί σηµαντικά στην Ευρώπη, αλλά παραµένει σοβαρό πρόβληµα δηµόσιας υγείας στον αναπτυσσόµενο κόσµο

4.  Πρόκειται συνήθως για µετανάστες από ενδηµικές χώρες

5.  Είναι η πιο σπάνια αλλά και η πιο σοβαρή µορφή χρόνιας ιογενούς ηπατίτιδας (80% αναπτύσσουν κίρρωση, 3πλάσιος κίνδυνος ανάπτυξης ΗΚΚ)

Ηπατίτιδα  δέλτα  Σύνοψη  II  

6.  Απαραίτητος ο έλεγχος για anti-HDV σε όλους τους ασθενείς µε ΧΗΒ

7.  To HDV RNA είναι απαραίτητο στην εκτίµηση της ενεργότητας της νόσου και στην παρακολούθηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία

8.  Αποτελεί δύσκολο θεραπευτικό πρόβληµα

•  Peg-IFNα: πρώτης γραµµής θεραπεία, αλλά δεν επιτυγχάνει µακροχρόνιες απαντήσεις

•  Τα NUCs ως µονοθεραπεία δεν έχουν αποτέλεσµα

•  Η µεταµόσχευση ήπατος αποτελεί σηµαντική αλλά τελευταία λύση

9.  Έρευνα για την ανάπτυξη νεότερων θεραπειών (prenylation inhibitors)

Ευχαριστώ για την προσοχή

σας!