Νέοι αντιθρομβωτικοί παράγοντεςΝέα από του στόματος αντιπηκτικά φάρμακα

Φώτης ΓκιρτοβίτηςΑιματολόγοςΕπιμελητής ΕΣΥ Κέντρο Αιμοδοσίας ΑΧΕΠΑ

1916

ηπαρίνη

Εξέλιξη των αντιπηκτικών2010

1916

ηπαρίνη

1940

αντιβιταμίνες Κ

(δικουμαρόλη)

Εξέλιξη των αντιπηκτικών2010

1916

ηπαρίνη

1976

1940

Εξέλιξη των αντιπηκτικών

αντιβιταμίνες Κ

(δικουμαρόλη)

2010

μΜΒΗ

1916

ηπαρίνη

1976

1940

Εξέλιξη των αντιπηκτικών

αντιβιταμίνες Κ

(δικουμαρόλη)

2010

μΜΒΗ

1998

άμεσοι αναστολείς θρομβίνης i.v.

1916

ηπαρίνη

1976

Εξέλιξη των αντιπηκτικών

1940

αντιβιταμίνες Κ

(δικουμαρόλη)

2010

2002

μΜΒΗ

1998

άμεσοι αναστολείς θρομβίνης i.v.

fondaparinux

1916

ηπαρίνη

1976

Εξέλιξη των αντιπηκτικών

1940

2003

αντιβιταμίνες Κ

(δικουμαρόλη)

2010

2002

μΜΒΗ

1998

άμεσοι αναστολείς θρομβίνης i.v.

fondaparinux

ximelagatran

1916

ηπαρίνη

1976

μΜΒΗ

1998

άμεσοι αναστολείς θρομβίνης i.v.

2002

fondaparinux

Εξέλιξη των αντιπηκτικών

1940

2003

ximelagatran

2008

Νέα αντιπηκτικά

p.o.

2010

αντιβιταμίνες Κ

(δικουμαρόλη)

Κλασικά αντιπηκτικά

Νεώτερα αντιπηκτικά

Νέα από του στόματος

αντιπηκτικά

Κοινά αντιπηκτικά

Παρεντερικώς- Κλασική ηπαρίνη- μΜΒΗ

Από του στόματος- Αντιβιταμίνες Κ

Κλασική ηπαρίνη

- Μίγμα βλεννοπολυσακχαριδικών αλύσεων με μεγάλη ετερογένεια (ΜΒ: 4 – 50.000 D)

- Δρα αναστέλλοντας τους παράγοντες Χa και ΙΙa αφού πρώτα συνδεθεί με την αντιθρομβίνη- Άμεση αντιπηκτική δράση- Χρόνος ημίσειας ζωής: 1-1,5 ώρα

- Έμμεση αντιπηκτική δράση μέσω αντιθρομβίνης- Χορηγείται παρεντερικά- Συνεχή στάγδην έγχυση- Απαιτεί έλεγχο (aPTT)- Αιμορραγία - ΗΙΤ - Οστεοπόρωση

μΜΒΗ

- Εξίσου αποτελεσματικές με την κλασική ηπαρίνη- Έχουν χρόνο ημίσειας ζωής 3 - 5 ώρες- Χορηγούνται υποδορίως 1 ή 2 φορές την ημέρα- Κατά κανόνα δεν απαιτούν παρακολούθηση- Αντιπηκτικά εκλογής στην κύηση- Εμφανίζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες - Έμμεση αντιπηκτική δράση μέσω

αντιθρομβίνης- Απαιτείται προσοχή σε νεφρική ανεπάρκεια- Χορηγούνται υποδορίως- Αιμορραγία - ΗΙΤ - Οστεοπόρωση

Αντιβιταμίνες Κ

- Τα μόνα από του στόματος αντιπηκτικά φάρμακα- Παρεμποδίζουν την σύνθεση των βιταμινο-Κ εξαρτώμενων παραγόντων της πήξης ΙΙ, VII, IX, X

- Διαθέτουν αντίδοτο - Αργή έναρξη αλλά και αργή αναστολή δράσης- Μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής (2-6 ημέρες)- Αλληλεπίδραση με τροφές & πολλά φάρμακα- Απρόβλεπτη δράση από ασθενή σε ασθενή - Στενά θεραπευτικά όρια- Απαιτείται συχνός έλεγχος- Τερατογόνα - Αιμορραγία

Άμεσοι αναστολείς ΙIa

- Lepirudin (1998)- Bivalirudin (2005)- Argatroban (2000)- Ximelagatran (2oo3)

Νεώτερα αντιπηκτικά

Έμμεσοι αναστολείς Xa

- Fondaparinux (2002)- Idraparinux- Idrabiotaparinux

(Χa, ΙΙa)

ΤF

VII

VIIa

X

+

Εξωγενής οδός

Ενδογενής οδός

XΙΙa

XΙa

IXa+VIIIa

XaC

a++Va

ΙΙ ΙΙa

Ινωδογόνο

AT

LepirudinBivalirudinArgatrobanXimelagatran

FondaparinuxIdraparinuxIdrabiotaparinux

Αποτελεί πρότυπο άμεσο εκλεκτικό αναστολές της θρομβίνης, ο πρώτος που χρησιμοποιήθηκε στην κλινική πράξη Ανασυνδυασμένη ιρουδίνη Περισσότερο αποτελεσματικό από την κλασική ηπαρίνη Χορηγείται σε στάγδην ενδοφλέβια έγχυση Απαιτείται έλεγχος με το aPTT Αντενδείκνυται σε νεφρική ανεπάρκεια Εμφανίζει αυξημένη συχνότητα αιμορραγιών Δεν προκαλεί HIT Αποτελεί το μόνο φάρμακο στην Ελλάδα για την αντιμετώπιση

του ΗΙΤ

Lepirudin (Refludan®)

Hirudo medicinalis

- Αποτελεί συνθετική Ιρουδίνη- Διαφέρει από το Refludan στο ότι προκαλεί αναστρέψιμη αναστολή

της θρομβίνης- Έχει χρόνο ημίσειας ζωής 25 λεπτά- Έτσι καθίσταται ασφαλέστερο φάρμακο - Έχει εγκριθεί για ασθενείς με ασταθή στηθάγχη που υποβάλλονται σε

διαδερμική αγγειοπλαστική

Παρεντερική χρήση

Bivalirudin (Angiox® – Angiomax®)

bivalirudin-Arg3-Pro4 bond

- Μικρό συνθετικό μόριο- Χορηγείται ενδοφλεβίως- Μεταβολίζεται στο ήπαρ- Χορηγείται χωρίς πρόβλημα σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια- Με κύρια ένδειξη χορήγησης την θρομβοπενία από ηπαρίνη

Argatroban

- Ο πρώτος, από του στόματος, άμεσος αναστολέας της θρομβίνης - Peak levels σε 2-3 ώρες- Χρόνος ημίσειας ζωής 3-4 ώρες- Αποβολή από τους νεφρούς

- Αποδείχτηκε τουλάχιστον το ίδιο αποτελεσματικό και ασφαλές με τις μΜΒΗ στην μετεγχειρητική προφύλαξη ορθοπεδικών ασθενών

- Αποδείχτηκε τουλάχιστον το ίδιο αποτελεσματικό και ασφαλές με την Warfarin στην πρόληψη εμβολικών επεισοδίων σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή

- Έλαβε έγκριση στην Ευρώπη και σε πολλές χώρες της Λατ. Αμερικής

Βαριά ηπατοτοξικότητα Οριστική απόσυρση το

2006

Ximelagatran (Exanta®)

- Συνθετικός πεντασακχαρίτης- Έμμεσος ανασταλτής Χa- Δεν υστερεί σε

αποτελεσματικότητα- Δεν φαίνεται να σχετίζεται με ΗΙΤ- Δεν συμμετέχει στον οστικό

μεταβολισμό- Χρόνος ημίσειας ζωής: 18 ώρες- 1 φορά ημερησίως

Fondaparinux (Arixtra®)

- Δεν υπάρχει αντίδοτο- Αποκλειστική απέκκριση από τους νεφρούς- Χορηγείται υποδορίως- Δεν έχει αποδειχθεί η ασφάλειά του στην κύηση

- Έμμεσος, μέσω αντιθρομβίνης, ανασταλτής των παραγόντων Χa και ΙΙa

- Fondaparinux + Hexadecasaccharide

- Χρόνος ημίσειας ζωής 100 ώρες

- 1 φορά την εβδομάδα s.c

- Η αποτελεσματικότητά του στην πρόληψη DVT και στην κολπική μαρμαρυγή αποδείχθηκε σε μελέτες

- Ήταν προγραμματισμένο να λάβει έγκριση στις ΗΠΑ το 2009

- Δεν διατίθεται αντίδοτο

Μείζονες αιμορραγίες Διακοπή μελετών

Idraparinux

S

N H N H

O

N H

O

O

N H O

O O

O O

O O O O M e O M e O O M e

O M e

O S O 3 N a

O S O 3 N a

N a O 3 S O N a O 3 S O O S O 3 N a

N a O 3 S O N a O 3 S O M e O O M e

M e O

N a O O C N a O O C

O

O O

O O

O O O O M e O M e O O M e

O M e

O S O 3 N a

O S O 3 N a

N a O 3 S O N a O 3 S O O S O 3 N a

N a O 3 S O N a O 3 S O M e O O M e

M e O

N a O O C N a O O C MeO

Avidin

• IV χορήγηση• Καμία φαρμακολογική δράση• Χρόνος ημίσειας ζωής (10-16 min)

Ιdrabiotaparinux

Idraparinux

Idrabiotaparinux

Ιdrabiotaparinux (biotinylated idraparinux) = Idraparinux + biotin

Biotin arm

- Λιγότερες αιμορραγίες (0,8 vs 3,8%)

- Υπάρχει αντίδοτο (Avidine)

Ιdrabiotaparinux

Επιπλέον κλινικές μελέτες είναι απαραίτητες ώστε να εκτιμηθεί η αποτελεσματικότητα τόσο του αντιπηκτικού όσο και του αντιδότου

BOREALIS-AF

Idraparinux biotinylated 3 mg

weekly vs

idraparinux 2.5 mg weekly

in 6-month DVT(n=700)

Phase III Clinical Trials with Idraparinux Biotinylated

Idraparinux biotinylated 3 mg weekly

vs warfarin in 6-month PE treatment (n=3200)

Idraparinux biotinylated 3 mg weekly vs warfarin

in AF (n=9600)

Υπάρχει ανάγκη για νέα αντιπηκτικά;

Βλέποντας τα μειονεκτήματα των φαρμάκων που αναφέρθηκαν και είναι σήμερα σε χρήση

Θα ήταν επιθυμητό ένα φάρμακο που να ξεπερνούσε αυτές τις αδυναμίες

Το ιδανικό λοιπόν αντιπηκτικό θα ήταν

Λήψη από το στόμα Αποτελεσματικό Ασφαλές Διαθέσιμο αντίδοτο Άμεση έναρξη και αναστολή της αντιπηκτικής

δράσης Να μην αλληλεπιδρά με άλλα φάρμακα και τροφές Μεγάλο θεραπευτικό εύρος Χωρίς ανάγκη ελέγχου Σταθερή ημερήσια δόση Λογικό κόστος

Το «ιδανικό» αντιπηκτικό

Νέα αντιπηκτικά

ΤF

VII

VIIa

X

+

Εξωγενής οδός

Ενδογενής οδός

XΙΙa

XΙa

IXa+VIIIa

XaC

a++Va

ΙΙ ΙΙa

Ινωδογόνο

TFPI

aPr C - S

tifacogin

drotrecogin alfa

TTP889

DabigatranAZD0837

RivaroxabanApixaban

BetrixabanEdoxabanLY517717

YM150TAK 442

NAPc2

RB006

Νέα από του στόματος αντιπηκτικά

Άμεσοι ανασταλτές Χa Rivaroxaban (Bayer) Apixaban (BMS) Betrixaban

Edoxaban YM150 (Astellas)

LY517717 (Lilly) TAK 442 (Takeda)

Άμεσοι ανασταλτές της θρομβίνης (ΙΙa)

Dabigatran etexilate (Boehringer Ingelheim) AZD0837

Πρώιμα στάδια μελετών

Rivaroxaban (Xarelto®)

Xa

Είναι το πρώτο από του στόματος αντιπηκτικό που αναστέλλει εκλεκτικά τον ενεργοποιημένο παράγοντα X

- Πρόκειται για συνθετικά φάρμακα που μπλοκάρουν άμεσα το ενεργό κέντρο του παράγοντα Χa- Αναστέλλουν τον ελεύθερο Χa αλλά και την προθρομβινάση- Άμεση δράση (2-3 ώρες), μέσος χρόνος ημίσειας ζωής 9 ώρες- Μεγάλο θεραπευτικό εύρος- Δεν απαιτείται έλεγχος

Rivaroxaban (Xarelto®)

Rivaroxaban (Xarelto®)

- Σταθερή δόση, 10 mg μία φορά την ημέρα (συμμόρφωση)- Δεν αλληλεπιδρά με τροφές- Δεν προκαλούν ΗΙΤ- Μικρή αλληλεπίδραση με άλλα κοινά συγχορηγούμενα φάρμακα- Μεταβολίζεται κατά 1/3 από τους νεφρούς και κατά 2/3 από το ήπαρ- Είναι καλά ανεκτό και δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης σε σχέση με το φύλο, την ηλικία ή σωματικό βάρος

Η χρήση του rivaroxaban δεν συνιστάται σε ασθενείς στους οποίους συγχορηγείται συστηματική θεραπεία με azole-antimycotics όπως ketoconazole, itraconazole και voriconazole ή με αναστολείς πρωτεάσης

Οι ουσίες αυτές αποτελούν ισχυρούς ανασταλτές του CYP3A4 και της P-gp

H Fluconazole (Fungustatin) φαίνεται να έχει μικρότερη επίδραση στον μεταβολισμό του rivaroxaban και μπορεί να χορηγείται με προσοχή

Label Statement: Warning and cautionRivaroxaban (Xarelto®)

Κίνδυνος αιμορραγίας

To rivaroxaban μεταβολίζεται μερικώς στο ήπαρ μέσω του

κυτοχρώματος P450 και της P-gp

Η χρήση του rivaroxaban με άλλα φάρμακα που αποτελούν ισχυρούς CYP3A4 επαγωγής, όπως π.χ. είναι η φαινυντοϊνη (Epanutin), η καρβαμαζεπάμη (Tegretol), φαινοβαρβιτάλη (Gardenal) και ριφαμπικίνη δεν συνιστάται

Κίνδυνος θρόμβωσης

Rivaroxaban (Xarelto®)

CYP3Α4

To rivaroxaban μεταβολίζεται μερικώς στο ήπαρ μέσω του

κυτοχρώματος P450 και της P-gp

Hip replacementRivaroxaban 10 mg o.d.

for 35 ± 4 days

vs.

Enoxaparin 40 mg o.d.for 35 ± 4 days

N = 4541

Hip replacementRivaroxaban 10 mg o.d.

for 35 ± 4 days

vs.

Enoxaparin 40 mg o.d.for 12 ± 2 days

then placeboN = 2509

Knee replacementRivaroxaban 10 mg o.d.

for 12 ± 2 days

vs.

Enoxaparin 40 mg o.d.for 12 ± 2 days

N = 2531

Knee replacement

Rivaroxaban 10 mg o.d.

for 12 ± 2 days

vs.

Enoxaparin 30 mg b.i.d.

for 12 ± 2 days

N = 3148

Συγκριτικές μελέτες μεταξύ rivaroxaban και enoxaparin σε περίπου 10.000 ενήλικες ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε αρθροπλαστική γονάτου ή ισχίου

Αποτελεσματικότητα: παρόμοια ή καλύτερη της enoxaparinΑσφάλεια: χαμηλά και παρόμοια ποσοστά με την enoxaparin

αιμορραγικών επεισοδίων δεν διαπιστώθηκε ηπατοτοξικότητα

European Medicines Agency (30-9-2008) 19-3-2009

Rivaroxaban (Xarelto®)

Μελέτες φάσεις ΙΙΙ σε εξέλιξη

- Θεραπεία & πρόληψη DVT + PE

- Κολπική μαρμαρυγή

- Οξέα στεφανιαία σύνδρομα

2010

2010

2012

MAGELLAN 2011

- Πρόληψη σε παθολογικούς ασθενείς

Dabigatran etexilate

Θρομβίνη

Αναστέλλουν άμεσα τόσο την ελεύθερη όσο και την δεσμευμένη θρομβίνη

Αρχές της δεκαετίας του 90΄ Γερμανοί επιστήμονες της Boehringer-Ingleheim άρχισαν έρευνες για την δημιουργία ενός νέου αντιπηκτικού

Το 1996 επιτεύχθηκε η σύνθεση ενός νέου φαρμάκου

Το 1999 και το 2001-3 ξεκίνησαν μελέτες φάσης Ι και ΙΙ αντίστοιχα

Ενώ οι πρώτες μελέτες φάσης ΙΙΙ άρχισαν το 2004

Το 2008 έλαβε έγκριση και κυκλοφόρησε στην Ευρώπη ως Pradaxa και στον Καναδά ως Pradax για την πρόληψη ΘΕΕ σε ορθοπεδικούς ασθενείς

Dabigatran etexilate

Μελέτες για την πρωτοπαθή πρόληψη θρομβοεμβολικών επεισοδίων σε ορθοπεδικούς ασθενείς (2007)

ΑποτελεσματικότηταΤο dabigatran δεν υστερούσε σε αποτελεσματικότητα έναντι της enoxaparin

στην πρόληψη των DVT

Ασφάλεια- Το profile ασφαλείας, και στις 2 μελέτες, ήταν παρόμοιο με αυτό της

enoxaparin- Δεν διαπιστώθηκε διαφορά μεταξύ dabigatran etexilate και enoxaparin:

Στις αιμορραγίες Στις ηπατικές δοκιμασίες

Dabigatran etexilateΓενικά συμπεράσματα

ΗΠΑ – Study of thromboembolism prevention after knee surgery

Tο dabigatran βρέθηκε να υστερεί σε αποτελεσματικότητα έναντι της enοxaparin

Δεν έλαβε έγκριση στις ΗΠΑ

Dabigatran etexilate

MOBILAZE

vs enoxaparin 30 mg X 2

Τον Μάρτιο του 2009 ολοκληρώθηκε η μελέτη RE-LY

Randomised Evaluation of Long term Anticoagulant therapY

Όπου το Dabigatran συγκρίθηκε με την Warfarin σε 18,113 ασθενείς με κολπική Μαρμαρυγή

Μεγαλύτερη ασφάλεια και παρόμοια αποτελεσματικότητα (110 mg Χ 2) ή παρόμοια ασφάλεια και μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα (150 mg Χ 2)

Dabigatran etexilate

RE MEDY RE

SONATEE RE DEEME Acute Coronary Syndrome

Δευτεροπαθή πρόληψη DVT

Θεραπεία οξείας DVT (Dec 2009)

RE-Volution

38.000

Dabigatran etexilate = προφάρμακο [Dabigatran + (Ethanol & Hexansäure)]

Απορροφάται από το γαστρεντερικό και μετατρέπεται στo πλάσμα από μη ειδικές εστεράσες στην δραστική ουσία dabigatran

Έχει άμεση δράση (1-2 ώρες) Χρόνος ημίσειας ζωής 14-17 ώρες Αποβάλλεται από τους νεφρούς Δεν αλληλεπιδρά με τροφές Δεν απαιτεί έλεγχο Δεν παρατηρήθηκε ηπατοτοξικότητα στις μέχρι τώρα μελέτες Δίδεται σε σταθερή δόση (220 mg/d) - Caps 110 & 75 mg

Dabigatran etexilate

Δεν μεταβολίζεται στο κυτόχρωμα P450, αποτελεί όμως υπόστρωμα της P-gp και απαιτείται προσοχή στην συγχορήγησή του με άλλα φάρμακα ανασταλτές (amiodarone, verapamil, clarithromycin, κλπ) ή επαγωγείς (rifampicin) της P-gp

Προσοχή σε ηλικιωμένους και σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (μείωση της δόσης όταν Cl 30-50 ml/min)

Αντενδείκνυται σε βαριά νεφρική ανεπάρκεια (Cl < 30 ml/min) Δεν συνιστάται η χρήση του σε ασθενείς με μέση ή βαριά

ηπατοπάθεια Δυσπεπτικά ενοχλήματα (Ναυτία – έμετοι, 15% εγκατέλειψαν την

αγωγή) Ελάττωση απορρόφησης 20-25% με PPI (ανασταλτές αντλίας πρωτονίων)

Dabigatran etexilate

Σχόλια

Δεν έχουν ελεγχθεί σε κύηση – γαλουχία Άλλες ενδείξεις (π.χ. προσθετικές βαλβίδες) Προσοχή σε νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια Προσοχή στην συγχορήγηση με άλλα φάρμακα Δεν υπάρχει αντίδοτο Αυξημένο κόστος Xarelto vs Dabigatran (Head-to-head μελέτες)