Κάλιο και σωληναριακές Κάλιο και σωληναριακές βλάβεςβλάβες

Νίκος Σ. ΚακλαμάνηςΝίκος Σ. Κακλαμάνης

Μαρώνεια, 25/09/2010Μαρώνεια, 25/09/2010

Κάλιο και σωληναριακές βλάβεςΚάλιο και σωληναριακές βλάβες

Υποκαλιαιμία και μεταβολική οξέωση:Εγγύς νεφροσωληναριακή οξέωση (ΝΣΟ τύπου ΙΙ)

Άπω νεφροσωληναριακή οξέωση (ΝΣΟ τύπου Ι)

Υποκαλιαιμία και μεταβολική αλκάλωση:Σύνδρομο Bartter

Σύνδρομο Gitelman

Σύνδρομο Liddle

Φαινομενική περίσσεια αλατοκορτικοειδων (ΑΜΕ)

Υπερκαλιαιμία και μεταβολική οξέωση:Νεφροσωληναριακή οξέωση τύπου IV

Ψευδοϋπαλδοστερονισμός τύπου Ι

Ψευδοϋπαλδοστερονισμός τύπου II ή σύνδρομο Gordon

Διαταραχή της ικανότητας του εγγύς σωληναρίου να Διαταραχή της ικανότητας του εγγύς σωληναρίου να επαναρροφά τα διηθούμενα επαναρροφά τα διηθούμενα HCOHCO33

--

Μεταβολική οξέωση με φυσιολογικό χάσμα ανιόντων Μεταβολική οξέωση με φυσιολογικό χάσμα ανιόντων (υπερχλωραιμική), αυτοπεριοριζόμενη, με αρνητικό (υπερχλωραιμική), αυτοπεριοριζόμενη, με αρνητικό χάσμα ανιόντων στα ούρα (φυσιολογική νεφρική χάσμα ανιόντων στα ούρα (φυσιολογική νεφρική απέκκριση απέκκριση NHNH44

++))

Διαταραχή μεμονωμένη (κληρονομική κατά τον Διαταραχή μεμονωμένη (κληρονομική κατά τον αυτοσωματικό επικρατούντα ή υπολειπόμενο και αυτοσωματικό επικρατούντα ή υπολειπόμενο και σποραδική κατά τη βρεφική ηλικία) ή στο πλαίσιο σποραδική κατά τη βρεφική ηλικία) ή στο πλαίσιο γενικότερης δυσλειτουργίας του εγγύς σωληναρίου γενικότερης δυσλειτουργίας του εγγύς σωληναρίου (σύνδρομο (σύνδρομο FanconiFanconi))

Εγγύς ΝΣΟ(χαρακτηριστικά)

ΑίτιαΑίτια εγγύς ΝΣΟ

J Am Soc Nephrol 2002; 13: 2160-2170

Εγγύς ΝΣΟ(υποκαλιαιμία)

Η υποκαλιαιμία οφείλεται σε αυξημένη προσφορά Η υποκαλιαιμία οφείλεται σε αυξημένη προσφορά NaNa++

στο αθροιστικό σωληνάριο, αυξημένη επαναρρόφηση στο αθροιστικό σωληνάριο, αυξημένη επαναρρόφηση

NaNa++ και αυξημένη έκκριση και αυξημένη έκκριση KK++

Η υποκαλιαιμία στην εγκατεστημένη εγγύς ΝΣΟ είναι Η υποκαλιαιμία στην εγκατεστημένη εγγύς ΝΣΟ είναι

ήπια ή οριακήήπια ή οριακή

Η υποκαλιαιμία γίνεται βαριά και επικίνδυνη όταν Η υποκαλιαιμία γίνεται βαριά και επικίνδυνη όταν

ξεκινά η χορήγηση μεγάλων ποσοτήτων αλκάλεωςξεκινά η χορήγηση μεγάλων ποσοτήτων αλκάλεως

Η χορήγηση αλάτων που περιέχουν κάλιο είναι Η χορήγηση αλάτων που περιέχουν κάλιο είναι

συνήθως απαραίτητησυνήθως απαραίτητη

J Am Soc Nephrol 2002; 13: 2160-2170

Semin Nephrol 2006; 26: 361-374

Άπω ΝΣΟ(χαρακτηριστικά)

Αδυναμία των εμβόλιμων κυττάρων των αθροιστικών Αδυναμία των εμβόλιμων κυττάρων των αθροιστικών σωληναρίων να απεκκρίνουν Ησωληναρίων να απεκκρίνουν Η++

Μεταβολική οξέωση με φυσιολογικό χάσμα ανιόντων και Μεταβολική οξέωση με φυσιολογικό χάσμα ανιόντων και αδυναμία οξινοποίησης των ούρων παρά την οξυαιμίααδυναμία οξινοποίησης των ούρων παρά την οξυαιμία

Η οξέωση μπορεί να είναι βαριά με Η οξέωση μπορεί να είναι βαριά με HCOHCO33-- πλάσματος<10 πλάσματος<10 mEqmEq//LL

και και pHpH ούρων>5,3 ούρων>5,3

Το χάσμα ανιόντων στα ούρα είναι θετικόΤο χάσμα ανιόντων στα ούρα είναι θετικό

Οι κληρονομικές μορφές της νόσου οφείλονται σε μεταλλάξεις Οι κληρονομικές μορφές της νόσου οφείλονται σε μεταλλάξεις γονιδίων που κωδικοποιούν τον γονιδίων που κωδικοποιούν τον AEAE1, τις β1, τις β11 και α και α44 υποομάδες της υποομάδες της

αντλίας Ηαντλίας Η++ ή την καρβονική ανυδράση τύπου ΙΙ ή την καρβονική ανυδράση τύπου ΙΙ

οι επίκτητες στα πλαίσια νεφρικών ή συστηματικών νοσημάτων οι επίκτητες στα πλαίσια νεφρικών ή συστηματικών νοσημάτων που προσβάλλουν τον άπω νεφρώναπου προσβάλλουν τον άπω νεφρώνα

J Am Soc Nephrol 2002; 13: 2160-2170

Δομή της H+-ATPase

Semin Nephrol 2006; 26: 361-374

Αίτια άπωΑίτια άπω ΝΣΟ

J Am Soc Nephrol 2002; 13: 2160-2170

Άπω ΝΣΟ(υποκαλιαιμία)

Κανόνας είναι η υποκαλιαιμία, η οποία μπορεί να φτάσει Κανόνας είναι η υποκαλιαιμία, η οποία μπορεί να φτάσει

σε επικίνδυνα για τη ζωή επίπεδα (<2 σε επικίνδυνα για τη ζωή επίπεδα (<2 mEqmEq//LL))

Η αιτιολογία της υποκαλιαιμίας είναι σκοτεινήΗ αιτιολογία της υποκαλιαιμίας είναι σκοτεινή

Η ελαττωμένη έκκριση Η ελαττωμένη έκκριση HH++ οδηγεί σε αυξημένη έκκριση οδηγεί σε αυξημένη έκκριση

καλίου για να διατηρηθεί η ηλεκτρική ουδετερότητακαλίου για να διατηρηθεί η ηλεκτρική ουδετερότητα

Ταυτόχρονη διαταραχή της Ταυτόχρονη διαταραχή της HH++--KK++--ATPase ATPase της αυλικής της αυλικής

επιφάνειας των εμβόλιμων κυττάρων τύπου Αεπιφάνειας των εμβόλιμων κυττάρων τύπου Α

Αύξηση της διαπερατότητας της κυτταρικής μεμβράνης, με Αύξηση της διαπερατότητας της κυτταρικής μεμβράνης, με

αποτέλεσμα την επανείσοδο του Ηαποτέλεσμα την επανείσοδο του Η+ + στο κύτταρο και την στο κύτταρο και την

έκκριση Κέκκριση Κ++ στον αυλό (αμφοτερικίνη-Β) στον αυλό (αμφοτερικίνη-Β)

Υποκαλιαιμία και αλκάλωσηΥποκαλιαιμία και αλκάλωση

Σύνδρομο Σύνδρομο BartterBartter

ΣύνδρομοΣύνδρομο Gitelman Gitelman

ΣύνδρομοΣύνδρομο Liddle Liddle

Φαινομενική περίσσεια Φαινομενική περίσσεια

αλατοκοτρικοειδών (ΑΜΕ)αλατοκοτρικοειδών (ΑΜΕ)

Σύνδρομο Σύνδρομο BartterBartter

Νεφρική απώλεια άλατος, υποκαλιαιμία, μεταβολική αλκάλωση, Νεφρική απώλεια άλατος, υποκαλιαιμία, μεταβολική αλκάλωση, υπερρενιναιμικός υπεραλδοστερονισμός, φυσιολογική αρτηριακή πίεση υπερρενιναιμικός υπεραλδοστερονισμός, φυσιολογική αρτηριακή πίεση και υπερπλασία της παρασπειραματικής συσκευήςκαι υπερπλασία της παρασπειραματικής συσκευής

Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί έξι μορφές του συνδρόμου. Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί έξι μορφές του συνδρόμου. Αντιστοιχούν σε γενετικές βλάβες γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνες Αντιστοιχούν σε γενετικές βλάβες γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που συμμετέχουν στην επαναρρόφηση άλατος στο παχύ ανιόν σκέλος που συμμετέχουν στην επαναρρόφηση άλατος στο παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του της αγκύλης του HenleHenle

Η δυσλειτουργία των Η δυσλειτουργία των NKCCNKCC2 και ROMK δίαυλων στο σύνδρομο 2 και ROMK δίαυλων στο σύνδρομο BartterBartter τύπου τύπου I I και και IIII προκαλεί σημαντικού βαθμού υπερασβεστιουρία προκαλεί σημαντικού βαθμού υπερασβεστιουρία

Η μη ανταπόκριση των αγγείων στα αυξημένα επίπεδα ρενίνης, Η μη ανταπόκριση των αγγείων στα αυξημένα επίπεδα ρενίνης, αγγειοτενσίνης, νορεπινεφρίνης και ενδοθηλίνης αποδίδεται στην αγγειοτενσίνης, νορεπινεφρίνης και ενδοθηλίνης αποδίδεται στην αυξημένη σύνθεση μονοξειδίου του αζώτου και προσταγλανδινώναυξημένη σύνθεση μονοξειδίου του αζώτου και προσταγλανδινών

Παθογένεια συνδρόμου Παθογένεια συνδρόμου BartterBartter

Semin Nephrol 2009; 29: 399-411

Τύποι συνδρόμου Τύποι συνδρόμου BartterBartter

Τύπου Τύπου Ι: Ι: Μεταλλάξεις στο γονίδιο του Μεταλλάξεις στο γονίδιο του NKCCNKCC2 2 SLCSLC12A112A1

Τύπου Τύπου IIΙ: Ι: Μεταλλάξεις στο γονίδιο του ROMK Μεταλλάξεις στο γονίδιο του ROMK KCNJKCNJ11

Τύπου Τύπου IIΙΙ: ΙΙ: Μεταλλάξεις στο γονίδιο του Μεταλλάξεις στο γονίδιο του CLCCLC--KbKb CLCNKB CLCNKB

Τύπου Τύπου IIVV: : Μεταλλάξεις στο γονίδιο της μπαρτίνης Μεταλλάξεις στο γονίδιο της μπαρτίνης BSND BSND

Τύπου Τύπου V V: : Μεταλλάξεις που ενεργοποιούν τον Μεταλλάξεις που ενεργοποιούν τον CaSRCaSR

ΤύπουΤύπου VI VI: : Ταυτόχρονη διαταραχή Ταυτόχρονη διαταραχή CLCCLC--Ka Ka και και CLCCLC--KbKb

Θεραπεία συνδρόμου Θεραπεία συνδρόμου BartterBartter

Χλωριούχο κάλιοΧλωριούχο κάλιο

Καλιοσυντηρητικά διουρητικάΚαλιοσυντηρητικά διουρητικά

Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνηςαγγειοτενσίνης

Αναστολείς της σύνθεσης των προσταγλανδινών Αναστολείς της σύνθεσης των προσταγλανδινών

ΣύνδρομοΣύνδρομο Gitelman Gitelman Κληρονομική κατά τον σωματικό υπολειπόμενο διαταραχή που Κληρονομική κατά τον σωματικό υπολειπόμενο διαταραχή που

χαρακτηρίζεται από υποκαλιαιμική μεταβολική αλκάλωσηχαρακτηρίζεται από υποκαλιαιμική μεταβολική αλκάλωση

Υπασβεστιουρία και υπερμαγνησιουρία (Δ/Δ από Υπασβεστιουρία και υπερμαγνησιουρία (Δ/Δ από Bartter)Bartter)

Εκδηλώνεται στην όψιμη παιδική ηλικία ή σε νεαρούς ενήλικες με Εκδηλώνεται στην όψιμη παιδική ηλικία ή σε νεαρούς ενήλικες με

μυϊκή αδυναμία, τετανία ή σπασμούςμυϊκή αδυναμία, τετανία ή σπασμούς

Το σύνδρομο προκύπτει από την πλημμελή επαναρρόφηση Το σύνδρομο προκύπτει από την πλημμελή επαναρρόφηση NaNa++

και και CICI-- στο άπω εσπειραμένο σωληνάριο στο άπω εσπειραμένο σωληνάριο

Μεταλλάξεις του γονιδίου του Μεταλλάξεις του γονιδίου του NCCT SLCNCCT SLC12A3, που αδρανοποιούν 12A3, που αδρανοποιούν

τον μεταφορέατον μεταφορέα

Η υπερμαγνησιουρία οφείλεται σε επαναρρύθμιση σε χαμηλότερο Η υπερμαγνησιουρία οφείλεται σε επαναρρύθμιση σε χαμηλότερο

επίπεδο του δίαυλου επίπεδο του δίαυλου MgMg2+2+ TRPMTRPM66

Η θεραπεία στηρίζεται στη χορήγηση Η θεραπεία στηρίζεται στη χορήγηση KK++ και και MgMg2+2+

Παθογένεια συνδρόμουΠαθογένεια συνδρόμου Gitelman Gitelman

Semin Nephrol 2009; 29: 399-411

ΣύνδρομοΣύνδρομο Liddle Liddle

Αρτηριακή υπέρταση, μεταβολική αλκάλωση και Αρτηριακή υπέρταση, μεταβολική αλκάλωση και υποκαλιαιμίαυποκαλιαιμία

Τα επίπεδα της αλδοστερόνης είναι ιδιαίτερα χαμηλάΤα επίπεδα της αλδοστερόνης είναι ιδιαίτερα χαμηλά

Δεν ανταποκρίνεται στη θεραπεία με σπειρονολακτόνηΔεν ανταποκρίνεται στη θεραπεία με σπειρονολακτόνη

Μεταλλάξεις στα γονίδια Μεταλλάξεις στα γονίδια SCNNSCNN11BB ή ή SCNNSCNN11GG που που κωδικοποιούν τη β ή τη γ υποομάδα του κωδικοποιούν τη β ή τη γ υποομάδα του ENaCENaC

Ανταποκρίνεται στην θεραπεία με αμιλορίδη ή Ανταποκρίνεται στην θεραπεία με αμιλορίδη ή τριαμτερένητριαμτερένη

Παθογένεια συνδρόμου Παθογένεια συνδρόμου LiddleLiddle

Semin Nephrol 2009; 29: 399-411

Φαινομενική περίσσεια Φαινομενική περίσσεια αλατοκοτρικοειδών ( ΑΜΕ )αλατοκοτρικοειδών ( ΑΜΕ )

Βαριά υπέρταση, υποκαλιαιμία, μεταβολική αλκάλωση, χαμηλά Βαριά υπέρταση, υποκαλιαιμία, μεταβολική αλκάλωση, χαμηλά επίπεδα ρενίνης και αλδοστερόνηςεπίπεδα ρενίνης και αλδοστερόνης

Ανταποκρίνεται στη σπειρονολακτόνη. Η βλάβη εντοπίζεται στον Ανταποκρίνεται στη σπειρονολακτόνη. Η βλάβη εντοπίζεται στον υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών (υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών (MRCMRC))

Κληρονομείται κατά τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο και Κληρονομείται κατά τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο και οφείλεται σε μεταλλάξεις στο γονίδιο οφείλεται σε μεταλλάξεις στο γονίδιο HSDHSD1111BB2 που κωδικοποιεί 2 που κωδικοποιεί το ένζυμο 11β-το ένζυμο 11β-hydrosteroid dehydrogenase typehydrosteroid dehydrogenase type 2 (11β- 2 (11β- HSDHSD))

Η 11β-Η 11β-HSDHSD μετατρέπει την κορτιζόλη σε κορτιζόνη που έχει πολύ μετατρέπει την κορτιζόλη σε κορτιζόνη που έχει πολύ μικρότερη συγγένεια με τον μικρότερη συγγένεια με τον MRCMRC

Παθογένεια ΑΜΕΠαθογένεια ΑΜΕ

Semin Nephrol 2009; 29: 399-411

Υπερκαλιαιμία και μεταβολική οξέωση

Νεφροσωληναριακή οξέωση τύπου IV

Ψευδοϋπαλδοστερονισμός τύπου Ι

Ψευδοϋπαλδοστερονισμός τύπου II ή σύνδρομο Gordon

ΝΣΟ τύπου IV

Οφείλεται σε χαμηλά επίπεδα αλδοστερόνης ή σε αντίσταση των Οφείλεται σε χαμηλά επίπεδα αλδοστερόνης ή σε αντίσταση των σωληναρίων στη δράση της σωληναρίων στη δράση της

Χαρακτηρίζεται από μεταβολική οξέωση με φυσιολογικό χάσμα Χαρακτηρίζεται από μεταβολική οξέωση με φυσιολογικό χάσμα ανιόντων, συνήθως ήπια (ανιόντων, συνήθως ήπια (HCOHCO33

-- πλάσματος>17 πλάσματος>17 mEqmEq//LL) και ) και υπερκαλιαιμίαυπερκαλιαιμία

Η αλδοστερόνη παίζει κεντρικό ρόλο στη σωληναριακή έκκριση Η αλδοστερόνη παίζει κεντρικό ρόλο στη σωληναριακή έκκριση καλίου και οξέως, διότι η λειτουργία των καλίου και οξέως, διότι η λειτουργία των ENaCENaC και η και η επαναρρόφηση επαναρρόφηση NaNa++ είναι που δημιουργεί την ηλεκτραρνητικότητα είναι που δημιουργεί την ηλεκτραρνητικότητα του αυλού, απαραίτητη προϋπόθεση για την έκκριση του αυλού, απαραίτητη προϋπόθεση για την έκκριση KK++ και και HH++

Επιπλέον η αλδοστερόνη φαίνεται ότι διεγείρει άμεσα την Επιπλέον η αλδοστερόνη φαίνεται ότι διεγείρει άμεσα την HH++--ATPATPάση που βρίσκεται στην αυλική επιφάνεια των εμβόλιμων άση που βρίσκεται στην αυλική επιφάνεια των εμβόλιμων κυττάρων τύπου Ακυττάρων τύπου Α

Αίτια ΝΣΟΑίτια ΝΣΟ τύπου IV

J Am Soc Nephrol 2002; 13: 2160-2170

J Am Soc Nephrol 2009; 20: 251-254

Μηχανισμοί υπερκαλιαιμικής Μηχανισμοί υπερκαλιαιμικής οξέωσηςοξέωσης

Ψευδοϋπαλδοστερονισμός τύπου Ι

Εκδηλώνεται κατά τη βρεφική ηλικία με εμετούς και αφυδάτωση, Εκδηλώνεται κατά τη βρεφική ηλικία με εμετούς και αφυδάτωση, υπερκαλιαιμία, μεταβολική οξέωση και πολύ υψηλά επίπεδα υπερκαλιαιμία, μεταβολική οξέωση και πολύ υψηλά επίπεδα ρενίνης και αλδοστερόνης ρενίνης και αλδοστερόνης

Προκαλείται από μεταλλάξεις που οδηγούν σε απώλεια της Προκαλείται από μεταλλάξεις που οδηγούν σε απώλεια της λειτουργικότητας του υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών (λειτουργικότητας του υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών (MCRMCR) ή ) ή των των ENaCENaC

Χλωριούχο νάτριοΧλωριούχο νάτριο

Ιοντοανταλλακτικές ρητίνεςΙοντοανταλλακτικές ρητίνες

Διττανθρακικό νάτριοΔιττανθρακικό νάτριο

Semin Nephrol 2006; 26: 361-374

Ψευδοϋπαλδοστερονισμός τύπου Ι

Ψευδοϋπαλδοστερονισμός τύπου ΙΙ(σύνδρομοσύνδρομο Gordon Gordon))

Υπέρταση, υπερκαλιαιμία και υπερχλωραιμική μεταβολική Υπέρταση, υπερκαλιαιμία και υπερχλωραιμική μεταβολική

οξέωσηοξέωση

Το σύνδρομο απαντά εξαιρετικά στις θειαζίδεςΤο σύνδρομο απαντά εξαιρετικά στις θειαζίδες

Οι κλινικές εκδηλώσεις προκύπτουν από επίδραση της Οι κλινικές εκδηλώσεις προκύπτουν από επίδραση της

μεταλλαγμένης μεταλλαγμένης WNKWNK4 στον 4 στον NCCTNCCT στο άπω εσπειραμένο και στον στο άπω εσπειραμένο και στον

ROMK στο αθροιστικό σωληνάριοROMK στο αθροιστικό σωληνάριο

Παθογένεια συνδρόμουΠαθογένεια συνδρόμου Gordon Gordon

Semin Nephrol 2009; 29: 399-411

ΣυμπεράσματαΣυμπεράσματα

Οι διαταραχές του εγγύς, της αγκύλης του Οι διαταραχές του εγγύς, της αγκύλης του HenleHenle και του και του άπω σωληνάριου συνοδεύονται από υποκαλιαιμία, ενώ οι άπω σωληνάριου συνοδεύονται από υποκαλιαιμία, ενώ οι διαταραχές του αθροιστικού από υποκαλιαιμία ή διαταραχές του αθροιστικού από υποκαλιαιμία ή υπερκαλιαιμίαυπερκαλιαιμία

Η υπερκαλιαιμία συνυπάρχει με μεταβολική οξέωση, ενώ η Η υπερκαλιαιμία συνυπάρχει με μεταβολική οξέωση, ενώ η υποκαλιαιμία με μεταβολική οξέωση ή μεταβολική υποκαλιαιμία με μεταβολική οξέωση ή μεταβολική αλκάλωσηαλκάλωση

Στην εγγύς ΝΣΟ η υποκαλιαιμία επιδεινώνεται όταν ξεκινά Στην εγγύς ΝΣΟ η υποκαλιαιμία επιδεινώνεται όταν ξεκινά χορήγηση αλκάλεοςχορήγηση αλκάλεος

ΣυμπεράσματαΣυμπεράσματα

Η άπω νεφροσωληναριακή οξέωση προκαλεί βαριά οξέωση Η άπω νεφροσωληναριακή οξέωση προκαλεί βαριά οξέωση και υποκαλιαιμίακαι υποκαλιαιμία

Τα σύνδρομα Τα σύνδρομα BartterBartter και και GitelmanGitelman προκαλούν υποκαλιαιμία προκαλούν υποκαλιαιμία και αλκάλωση, με φυσιολογική αρτηριακή πίεσηκαι αλκάλωση, με φυσιολογική αρτηριακή πίεση

Τα σύνδρομα Τα σύνδρομα LiddleLiddle και ΑΜΕ προκαλούν υποκαλιαιμία, και ΑΜΕ προκαλούν υποκαλιαιμία, αλκάλωση και αρτηριακή υπέρτασηαλκάλωση και αρτηριακή υπέρταση

Η νεφροσωληναριακή οξέωση τύπου Η νεφροσωληναριακή οξέωση τύπου IVIV προκαλεί ήπια προκαλεί ήπια μεταβολική οξέωση και υπερκαλιαιμίαμεταβολική οξέωση και υπερκαλιαιμία