Τ, Β, ΝΚ κύτταρα

Δρ. Βασιλική Τσαβδαρίδου- ΦώλαΑναπληρώτρια Διευθύντρια ΕΣΥ

Π.Γ.Ν. ΑΧΕΠΑ

Το ανοσιακό σύστημα

• Εμπλέκει όργανα, ιστούς, κύτταρα και πρωτεΐνες.

• Η κύρια λειτουργία του είναι η πρόληψη ή ο περιορισμός των λοιμώξεων από παθογόνα, όπως βακτήρια, ιούς, μύκητες και παράσιτα

Η πρώτη γραμμή άμυνας κατά των παθογόνων είναι το δέρμα και οι βλεννογόνοι

• Δεύτερη γραμμή άμυνας είναι οι μηχανισμοί της φυσικής ανοσίας

Στοιχεία της φυσικής ανοσίας

• Τα στοιχεία της φυσικής ανοσίας είναι προσχηματισμένα,

• πλήρως ενεργά και • λειτουργούν αμέσως μετά

την είσοδο των μικροοργανισμών.

• Η δράση τους είναι μη ειδική

• Πολύ ειδική προστασία παρέχεται από το επίκτητο σκέλος του ανοσιακού συστήματος (τρίτη γραμμή άμυνας), αλλά χρειάζεται αρκετές ημέρες για να καταστεί πλήρως λειτουργικό.

Η «ιεραρχία» Η «ιεραρχία» στην αιμοποίησηστην αιμοποίηση

Blank et al, Blood 2008;111:492-503

Lineage-/Sca+/C-kit+

Προέλευση των κυττάρων του ανοσιακού συστήματος

Προέλευση των

κυττάρων του

ανοσιακού συστήματος

Ο υποδοχέας αντιγόνου του Τ κυττάρουΕίναι ετεροδιμερές από α και β (85%) ή γ και δ (15%) διαμεμβρανικές γλυκοπρωτεϊνικές αλύσους

T Cell antigen Receptor

Αναδιάταξη γονιδίων

Ο υποδοχέας αντιγόνου των Τ κυττάρων (TCR).

2.JPG.lnk

συνοψίζοντας…

Σύμπλεγμα TCR-CD3

περιλαμβάνει οκτώ πρωτεΐνες

•Τον υποδοχέα αντιγόνου των Τ κυττάρων

•Τέσσερις αλυσίδες ονομάζονται συλλογικά CD3.

•Τις ζήτα αλυσίδες

μεταβιβάζουν το σήμα μετά τη δέσμευση του αντιγόνου

.

Ο TCR έχει μικρή κυτταροπλασματική ουρά, και έτσι δε μπορεί να

μεταβιβάσει άμεσα σήματα.

Μόρια που εμπλέκονται στην αλληλεπίδραση μεταξύ CD4+ T κυττάρων και αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων

Μόρια που εμπλέκονται στην αντίδραση των κυτταροτοξικών CD8+ T κυττάρων με τα κύτταρα-στόχους

Συνδιεγερτικά μόρια

Οι λειτουργίες των Τ κυττάρων διαιρούνται σε δύο κύριες κατηγορίες

• Ρυθμιστικές και δραστικές λειτουργίες

• Οι ρυθμιστικές λειτουργίες κυρίως μεσολαβούνται βοηθητικών (CD4-θετικών) Τ-κυττάρων, τα οποία παράγουν ιντερλευκίνες.

• Κύριες δράσεις των βοηθητικών T κυττάρων Κυτταροκίνες που μεσολαβούν τις δράσεις – Ενεργοποιούν τα αντιγόνο-ειδικά Τ κύτταρα ΙL-2

• να παράγουν κλώνο αυτών των κυττάρων– Ενεργοποιούν κυτταροτοξικά Τ κύτταρα IL-2– Ενεργοποιούν B κύτταρα IL-4 και lL-5– Ενεργοποιούν μακροφάγα ιντερφερόνη γάμμα

• Οι δραστικές λειτουργίες πραγματοποιούνται κυρίως από κυτταροτοξικά (CD8-θετικά) Τ-κύτταρα, τα οποία σκοτώνουν

μολυσμένα από ιούς κύτταρα, κύτταρα όγκων και μοσχεύματα.

Th-1 , Th-2 απάντηση

διαφοροποίηση

CD4

Th1

Th2

Th17

IFN-γ, IL-12

IL-4

TGF-β + IL-6IL-23 NEWNEW

κυτταρική ανοσία ενδοκυττάρια παθογόνα

αυτοάνοσα

φλεγμονή αυτοάνοσα

χυμική ανοσίαεξωκυττάρια παράσιτα

αλλεργία

IFN-γ

IL-17

IL-4

Th3 Tr1

TGF-β

IL-10

Ρυθμιστικά Τ κύτταρα

CD8 Τ λεμφοκύτταρα

Παρουσιάζουν κυτταροτοξική δραστηριότητα,δηλαδή καταστρέφουν

κύτταρα μολυσμένα με ιούς,κύτταρα όγκων, καικύτταρα αλλομοσχεύματος.

Αποτελούν περίπου το 35% των περιφερικών Τ κυττάρων

CD8 Τ κύτταρα

αναγνώρισησυνδιέγερση

ενεργοποίηση

έκκριση κοκκίων

καταστροφή κυττάρου στόχου

Η λύση του κυττάρου-στόχου γίνεται ή με περφορίνες και κοκκιοένζυμα ή

οι περφορίνες καταστρέφουν τις κυτταρικές μεμβράνες

Ή με επαγωγή απόπτωσης

Συνοψίζοντας τη δράση των Τ κυττάρων

Ενεργοποίηση των Τ κυττάρων

Θυμηθείτε τον κανόνα του οκτώ: Τα CD4 αντιδρούν με τάξης II MHC μόρια(4 X 2 = 8) και Τα CD8 αντιδρούν με τάξης I MHC μόρια(8 x 1 = 8).

MHC περιορισμός

κύτταρα μνήμης

Τα Τ (όπως και τα Β) κύτταρα μνήμης, όπως υποδηλώνει το όνομα, αντιδρούν ειδικά και με ταχύτητα έναντι ενός παθογόνου ακόμη και πολλά χρόνια μετά την αρχική έκθεση σ’ αυτό.

Αυτή η ειδική μνήμη για ένα αντιγόνο οφείλεται σε ότι:

Παράγονται πολλά κύτταρα μνήμης, έτσι ώστε η δευτερογενής απάντηση είναι εντονώτερη από την πρωτογενή απάντηση.

Τα κύτταρα μνήμης ζουν για πολλά χρόνια και έχουν την ικανότητα να αναπαράγονται.

Τα κύτταρα μνήμης ενεργοποιούνται με μικρότερα ποσά αντιγόνου και απαιτούν λιγότερη συνδιέγερση και

Τα ενεργοποιημένα κύτταρα μνήμης παράγουν μεγαλύτερες ποσότητες ιντερλευκινών από ό,τι τα παρθένα Τ κύτταρα.

Β κύτταρα

Τα Β κύτταρα

Είναι πολύ σημαντικά αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα

Παράγουν αντισώματα

Προέλευση ωρίμανση των Β-κυττάρων.

Τα Β κύτταρα προκύπτουν από βλαστικά κύτταρα και διαφοροποιούνται σε προ-Β κύτταρα που εκφράζουν μ βαριές αλυσίδες στο κυτταρόπλασμα, και στη συνέχεια σε Β-κύτταρα που εκφράζουν IgM μονομερές στην επιφάνεια. Αυτό συμβαίνει ανεξάρτητα από αντιγόνου. Η ενεργοποίηση των Β-κυττάρων και η διαφοροποίηση σε πλασματοκύτταρα εξαρτάται από το αντιγόνο.

Βαριές αλυσίδες (Heavy chains)γ, α, μ, εγ, α, μ, ε,, δ δ χρωμόσωμα 14

Ελαφρές αλυσίδες ( Light chains) κκ χρωμόσωμα 2λλ χρωμόσωμα 22

Μεταστροφή ισοτύπου

• Μετά την επαφή με αντιγόνο

Διαφοροποίηση Β-λεμφοκυττάρου

YIgM

CD19CD20

CD22CD79a

CD24

CD19

CD10

CD22

CD79a

CD19

CD10

CD22CD79a

YIgG

CD19

CD20

CD22

CD79a

CD24

Y Y Y

Ανασυνδυασμός βαριών αλύσων

Ανασυνδυασμός ελαφρών αλύσων

Μεταστροφή ισοτύπου

Pro Pre Ωριμο Πλασματοκύτταρο

Η σύνθεση αντισωμάτων κατά κανόνα συνεπάγεται τη συνεργασία των τριών

κυττάρων

μακροφάγων, Τ βοηθητικών κυττάρων και Β-κυττάρων.

• Το μακροφάγο επεξεργάζεται το αντιγόνο και θραύσματά του αντιγόνου εμφανίζονται στην επιφάνεια των μακροφάγων σε συνδυασμό με πρωτεΐνες MHC τάξης II.

• Το σύμπλεγμα αντιγόνο-MHC τάξης ΙΙ πρωτεΐνη συνδέεται με ειδικούς υποδοχείς στην επιφάνεια των Τ βοηθητικών κυττάρων, τα οποία παράγουν συνέχεια ιντερλευκίνες όπως ιντερλευκίνη -2 (αυξητικό παράγοντα των Τ-κυττάρων), ιντερλευκίνη-4 (αυξητικό παράγοντα Β-κυττάρων), και ιντερλευκίνη-5 (παράγοντα διαφοροποίησης Β-κυττάρων).

• Οι παράγοντες αυτοί ενεργοποιούν τα Β κύτταρα ικανά να παράγουν αντισώματα ειδικά για το συγκεκριμένο αντιγόνο.

θεωρία επιλογής των κλώνων.

Το αντιγόνο ενός βακτηρίου «επιλέγει» τον τύπο του Β- λεμφοκυττάρου που έχει

συγκεκριμένο υποδοχέα ο οποίος συνδέεται με το

αντιγόνο. Το κύτταρο αυτό διαιρείται και προκύπτει

μεγάλος αριθμός πανομοιότυπων κυττάρων.

Τα βοηθητικά Τ- λεμφοκύτταρα

ενισχύουν σημαντικά τη διαδικασία σχηματισμού του

κλώνου

Δομή της ανοσοσφαιρίνης

Δομή της ανοσοσφαιρίνης

Concentration in Serum = 800-1600 mg%

Concentration in Serum = 50-200 mg%

Concentration in Serum = 140-400 mg%

Δράσεις των αντισωμάτων

να οψωνινοποιούν βακτήρια και καθιστούν ευκολότερη τη φαγοκυττάρωσή τους

εξουδετερώνουν τοξίνες και ιούς

Δείκτες Τ και Β κυττάρων

Φυσικά κυτταροκτόνα Natural Killer cells

Φυσικό κυτταροκτόνο (κίτρινο) καταστρέφει καρκινικό κύτταρο

Φυσικά φονικά κύτταρα

• Τα NK κύτταρα διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην φυσική ανοσία.

• Περίπου το 5% - 1 0% περιφερικών λεμφοκυττάρων είναι ΝΚ κύτταρα.

Ι. Φύση των NK κυττάρων Μεγάλα κοκκιώδη λεμφοκύτταρα Δεν έχουν T-κυτταρικό υποδοχέα, πρωτεΐνες CD8 ή CD8 και επιφανειακές IgM και IgD

Δεν απαιτείται ο θύμος για την ανάπτυξή τους Φυσιολογικός αριθμός ΝΚ σε ασθενείς με βαρειά συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια (SCID)

Δεν ενισχύεται η δράση τους από την έκθεση στο αντιγόνο

II. Λειτουργία των NK κυττάρων Καταστρέφουν μολυσμένα από ιούς κύτταρα και καρκινικά κύτταρα Η καταστροφή είναι μη ειδική, δηλαδή, δεν είναι ειδική για τον ιό ή τα καρκινικά αντιγόνα

Η καταστροφή δεν εξαρτάται από την παρουσίαση αντιγόνου με πρωτεΐνες MHC τάξης Ι ή ΙΙ

Η καταστροφή ενεργοποιείται από την αδυναμία ενός κυττάρου να παρουσιάσει αντιγόνο σε σχέση με πρωτεΐνες MHC τάξης Ι, ή από τη μείωση του αριθμού των πρωτεϊνών MHC τάξης Ι στην επιφάνεια των κυττάρων, όπως συμβαίνει στα μολυσμένα από ιούς κύτταρα

Καταστρέφουν με παραγωγή περφορινών και κοκκιοενζύμων (granzymes) ή επάγουν απόπτωση των κυττάρων-στόχων

Ονομάζονται φυσικά φονικά κύτταρα, επειδή είναι ενεργά χωρίς προηγούμενη έκθεση στον ιό,

δεν ενισχύονται από την έκθεση, και δεν είναι ειδικά για κάθε ιό. Μπορούν να σκοτώσουν χωρίς αντίσωμα, αλλά τα

αντισώματα (IgG) ενισχύουν την αποτελεσματικότητά τους, μια διαδικασία που ονομάζεται κυτταροτοξικότητα που εξαρτάται από αντίσωμα (ADCC).

Η IL-12 και η ιντερφερόνη γάμμα είναι ισχυροί ενεργοποιητές των ΝΚ κυττάρων.

Προέλευση - εξέλιξη

Caligiuri MA. Blood 2008;112(3):461-469

Είδη υποδοχέων

Killer cell Immunoglobulin-like Receptors

Cheent Κ. Immunology 2009;126:449–457

Δράση των ΝΚ κυττάρων

Lanier LL. Annu. Rev. Immunol. 2005; 23:225–74

Cooper et al, Trends Immunol 2001; 22: 633Cooper et al, Trends Immunol 2001; 22: 633

CD56bright CD16dim

• CD56 ++ (+) • CD16 -/+ ++

NK receptors• KIR -/+ ++ • CD94 ++ -/+• NKG2A + -/+ • IL T-2 - +

Cytokine and chemokine receptors • IL-2Rαβγ + - • IL-2Rαβγ + +• c-kit + - • IL-1RAcP + +• IL-1RI + -/+• IL-18R + -/+• CCR7 ++ - • CXCR3 + -/+• CXCR1 - ++• CX3CR1 - ++

Adhesion molecules• CD2 ++ +• L-selectin (CD62L) ++ -/+• PEN5-PSGL-1 - +• LFA-1 (+) ++• CD44 ++ +• CD49e ++ +

HUMAN NK-CELL SUBSETS