Παρουσίαση Προόδου Διδακτορικού

Υ π . Γ ι δ . Π α ν η ε λ ή ρ Σ υ π α ζ ά κ ε ρ , Φ ε μ . Μ ε σ . Δ . Μ . Π .

Δ π η β ι έ π σ λ θ α ζ ε γ ε η ή ο : Υ α ξ ά ι α κ π ν ο α ξ ί κ β ε ε ο

Μ ν λ ά δ α Α π η ό κ α η ε ο Ρ ύ ζ κ η ζ ε ο θ α η Π ι ε ξ ν θ ν ξ η θ ή ο

Γ η ε κ ε ξ ί δ α Σ ν κ έ α Ι Ι ,

ρ ν ι ή Υ ε κ η θ ώ λ Μ ε ρ α λ η θ ώ λ

Δ ζ λ η θ ό Μ ε η ζ ό β η ν Π ν ι π η ε ρ λ ε ί ν

2 3 - 2 4 Φ ι ε β ά ξ ε 2 0 1 2

Μονηελοποίεζε και Έλεγσορ Φςζιολογικών

και Βιολογικών Σςζηεμάηυν & Υπολογιζηικόρ Σσεδιαζμόρ Φαπμάκυν

Υνξήγεζε Φαξκάθνπ

Σρεδηαζκόο δνζνινγίαο ρξεζηκνπνηώληαο ην

εθηηκώκελν κέζν θ/θ πξνθίι ηνπ πιεζπζκνύ.

Σσόλια: • Απνπζία αλάδξαζεο • Η ζεξαπεία είλαη ππνβέιηηζηε θαη • Με εμαηνκηθεπκέλε • πρλή Δκθάληζε Παξελεξγεηώλ!

Κίνδσνος Παρενεργειών

W. E. Stumpf, 2006, The dose makes the medicine, Drug Disc. Today, 11 (11,12), 550-555

Υνξήγεζε Φαξκάθνπ

Ιδιαιηεπόηεηερ ηος Πποβλήμαηορ: Όηαλ ε ρνξήγεζε γίλεηαη από ηνπ ζηόκαηνο:

• Πεξηνξηζκέλε δηαζεζηκόηεηα δηζθίσλ. • Απαίηεζε γηα κηθξή ζπρλόηεηα

ρνξήγεζεο.

W. E. Stumpf, 2006, The dose makes the medicine, Drug Disc. Today, 11 (11,12), 550-555

...ρκ... Λνηπόλ, κε βάζε ην θνκπηνύηεξ, ζα παίξλεηε 145 ράπηα θάζε 5 ιεπηά!

Η λύζε ππέπει να είναι πεαλιζηική!

Μνληεινπνίεζε

Δπγαλεία πος σπεζιμοποιούμε ζηε διαηπιβή: • Μνληέια FIR (Finite Impulse Response). • Μνληέια PBPK (Physiologically Based Pharmacokinetic Models). • Κξνπζηηθέο Γηαθνξηθέο Δμηζώζεηο (Impulsive DEs). • Γηαθνξηθέο Δμηζώζεηο κε θιαζκαηηθέο παξαγώγνπο (Fractional DEs).

Άλλερ πποζεγγίζειρ: • Μεξηθέο Γηαθνξηθέο Δμηζώζεηο

Μνληέια FIR

Φαπακηεπιζηικά: • Πεξηγξάθνπλ πεξίπινθεο δπλακηθέο ζην δηαθξηηό ρξόλν. • Γνκνύληαη εκπεηξηθά από πεηξακαηηθέο κεηξήζεηο. • Γελ απαηηνύλ γλώζε ηεο δνκήο ηνπ ππνθείκελνπ ζπζηήκαηνο • ηνραζηηθά κνληέια δεκηνπξγνύληαη εύθνια από ηα ζθάικαηα ησλ κεηξήζεσλ

θαη ηε κεηαβιεηόηεηα ζηνλ πιεζπζκό.

,

0

( ) ( )jN

j j i

i

C k a dose k i

Υνξήγεζε L-ληνπακίλεο

Γιαηύπυζε ηος πποβλήμαηορ: • Υξεζηκνπνηήζεθαλ κνληέια ηύπνπ FIR γηα ηελ πεξηγξαθή ηεο θαξκαθνθηλεηηθήο

ζπκπεξηθνξάο ηεο L-ληνπακίλεο ζε πνληίθηα. • Γηακνξθώζεθε θαη επηιύζεθε ππόβλεμα ηεηπαγυνικού ακέπαιος ππογπα-

μμαηιζμού κε ζθνπό ηε δηαηήξεζε ηεο ζπγθέληξσζεο ηεο L-ληνπακίλεο ζε επηζπκεηά επίπεδα ζηνλ εγθέθαιν ππό ηνπο αθόινπζνπο πεξηνξηζκνύο:

1. Η κέζε ηηκή ηεο ζπγθέληξσζεο ηεο ληνπακίλεο ζην πιάζκα λα είλαη ην πνιύ 12500 nmol/L.

2. Η κέζε ζπγθέληξσζε ζηνλ εγθέθαιν λα είλαη ην πνιύ 350 nmol/L. 3. Γηαδνρηθέο δόζεηο λα απέρνπλ ρξνληθά ηνπιάρηζηνλ 1,5ώπα. 4. Η πηζαλόηεηα παξαβίαζεο ηνπ πεξηνξηζκνύ ζηνλ εγθέθαιν (ζηνλ

πιεζπζκό) λα κελ μεπεξλά ην 2,0%. 5. Σα δηαζέζηκα δηζθία αληηζηνηρνύλ ζε 5, 8 θαη 12mg/kg.


min ,

kJ J k k

z

C z★ E

2

0 1

, ( )T M

SPj j j

k j

J k k dose k C k C k

C zE E

Γιαηύπυζε ηος πποβλήμαηορ:

Πεπιοπιζμοί: ,

0

N

j j i j j j

i

C k a dose k i C k mtc P

, P


min ,

kJ J k k

z

C z★ EΓιαηύπυζε ηος πποβλήμαηορ:

,

0

N

j j i j j j

i

C k a dose k i C k mtc P

, PΠεπιοπιζμοί:

Απαίηεζε γηα κηθξέο δόζεηο

Πνηληθνπνίεζε ηεο απόθιηζεο από ηελ

επηζπκεηή ηηκή

2

0 1

, ( )T M

SPj j j

k j

J k k dose k C k C k

C zE E

Μνληέια PBPK

Βαζικά Φαπακηεπιζηικά: • Σπλερνύο Χξόλνπ: Γηαθνξηθέο εμηζώζεηο πνπ πεξη-

γξάθνπλ ηελ θαηαλνκή νπζηώλ ζηνλ νξγαληζκό, ηελ κεηαβνιηθή ηνπο ηύρε θαη ηελ απνβνιή ηνπο.

• Μεραληζηηθά: Παξέρνπλ πιεξνθνξίεο πνπ βνεζνύλ

ζηελ θαηαλόεζε ηνπ ηη γίλεηαη κέζα ζηνλ νξγαληζκό. Δμάγνληαη ρξεζηκνπνηώληαο ιζοδύγια μάδαρ ζηα δηάθνξα δηακεξίζκαηα ηνπ νξγαληζκνύ.

• Ρεαιηζηηθά: Μπνξνύλ λα ιάβνπλ ππόςε ηνπο ηε

διάσςζε μέζυ μεμβπανών νδεγώληαο ζε αξθεηά ξεαιηζηηθή πεξηγξαθή ηεο θ/θ ζπκπεξηθνξάο.

, , ,

, , ( )

plasma

plasma skin v skin lung v lung kidney v kidney

blood v blood residual v residual RBC RBC plasma plasma C plasma

dCV Q C Q C Q C

dt

Q C Q C u C C Q C

Ιζνδύγην Μάδαο γηα ην πιάζκα:

RBCplasma plasma plasma RBC RBC

dCV C C

dt

Ιζνδύγην Μάδαο γηα ηα εξπζξνθύηηαξα:

Καη γηα ηνπο λεθξνύο (2 δηακεξίζκαηα):

M. V. Evans et al, 2008, A physiologically based pharmacokin. model for i.v. and ingested DMA in mice, Toxicol. sci., Oxford University Press, 1 – 4 .

, ,

kidney kidney

kidney kidney Arterial v kidney kidney v kidney kidney kidney

kidney

dC CV Q C C C k A

dt P

,

,

v kidney kidney

kidney kidney v kidney

kidney

dC CV C

dt P

Μνληέια PBPK

Έιεγρνο κε MPC

J.M. Maciejowski, 2002 , Predictive Control with Constraints, Pearson Education Limited, 25-28.

Σσεηικά: • Ο έιεγρνο πξνβιεπηηθνύ κνληέινπ (MPC) είλαη δηαδεδνκέλε πξαθηηθή ζηε

ρεκηθή βηνκεραλία γηα ηνλ έιεγρν δηεξγαζηώλ. • Δγγπάηαη εύξσζηε επζηάζεηα. • Οη πεξηνξηζκνί ηνπ ζπζηήκαηνο ιακβάλνληαη ππόςε κε ζπζηεκαηηθό ηξόπν. • Βέιηηζηνο Έιεγρνο.

Πυρ λειηοςπγεί...

Υνξήγεζε DMA

Ππόβεμα: Έιεγρνο ηεο ζπγθέληξσζεο DMA ζηνπο λεθξνύο πνληηθηώλ (set point: 0.5κg/lt) ελώ ε ελδνθιέβηα νγθνκεηξηθή παξνρή δελ μεπεξλά ηα 0.2κg/hr θαη ε ζπγθέληξσζε ζην ήπαξ δελ μεπεξλά ηα 1.4κg/lt.

( 1) ( ( ), ( ))

( ) ( ( ))

( ) ( )

m m

m m

m

t f t t

t g t

t t

x x u

y x

z Hy

Γηαθξηηνπνηεκέλν Μνληέιν PBPK:

Τπνθείκελν ζηνπο πεξηνξηζκνύο : ( 1) ( ) ( )

( ) ( )

t t t

t t

x Ax Bu

y Cx m t t Ex Lu M

Γξακκηθνπνίεζε

Γηακόξθσζε ηνπ Μνληέινπ

Υνξήγεζε DMA ρεδηαζκόο Παξαηεξεηή

( 1) ( ) ( ) ( )

( 1) ( )

( ) ( ) ( )

d

d

t t t t

t t

t t t

x Ax Bu B d

d d

y Cx C d ( 1) ( ) ( )

( ) ( )

t t t

t t

x Ax Bu

y Cx

( 1) ( ( ), ( ))

( ) ( ( ))

( ) ( )

m m

m m

m

t f t t

t g t

t t

x x u

y x

z Hy

ˆ ˆ( 1) ( )

ˆ ˆ( 1) (ˆˆ( ) ( ( )

)) ( )

xd

m d

d

t t t tt t

t t

LA B Bu y Cx C d

L0 I

x

d d 0

x

Γξακκηθόο Παξαηεξεηήο γηα ην επαπμεκέλν ζύζηεκα:

Δπαπμεκέλν ύζηεκα:

K. Muske & T.A. Badgwell, 2002, Disturbance models for offset-free linear model predictive control, Journal of Process Control, 617-632.

U. Maeder, F. Borrelli & M. Morari, 2009, Linear Offset-free Model Predictive Control, Automatica, Elsevier Scientific Publishers , 2214-2217.

ˆˆ

ˆ

d

d

B dxA - I B

uHC 0 r HC d

Οη Maeder et al. έρνπλ δείμεη όηη:

12 2 2

(0),..., ( 1)0

min ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )

( ) ( ) , 0...,

( 1) ( ) ( ) ( ), 0,...,

( 1) ( ), 0,...,

ˆ(0) ( )

ˆ(0) ( )

N

Nk

d

N t k t k t

k k k N

k k k k k N

k k k N

t

t

P Q Ru ux x x x u u

Ex Lu M

x Ax Bu B d

d d

x x

d d

Σν πξόβιεκα MPC δηακνξθώλεηαη σο αθνινύζσο:

Υνξήγεζε DMA Γηακόξθσζε Πξνβιήκαηνο MPC


ˆˆ

ˆ

d

d

B dxA - I B

uHC 0 r HC d

Απόκλιζε από ηο set-point

Τεπμαηικό Κόζηορ

(Δπαςξεμένο) Μονηέλο

12 2 2

(0),..., ( 1)0

min ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )

( ) ( ) , 0...,

( 1) ( ) ( ) ( ), 0,...,

( 1) ( ), 0,...,

ˆ(0) ( )

ˆ(0) ( )

N

Nk

d

N t k t k t

k k k N

k k k k k N

k k k N

t

t

P Q Ru ux x x x u u

Ex Lu M

x Ax Bu B d

d d

x x

d d

Πεπιοπιζμοί





ˆˆ

ˆ

d

d

B dxA - I B

uHC 0 r HC d

12 2 2

(0),..., ( 1)0

min ( ) ( ) ( ) ( )

( ) ( ) , 0...,

( 1) ( ) ( ) ( ), 0,...,

( 1) ( ), 0,...,

(

ˆ(0) ( )

)

(0 ( )

)

ˆ)

(N

Nk

d

t tN t k k

k k k N

k k k k k N

k k k N

t

t

P Q Ru ux x x u

Ex Lu M

x Ax Bu B d

d

d

x u

d

x x

d

ˆ ( )

ˆ(( ) ) (

( )

)

d

d

tt

t t t

B dA - I B

HC 0 HC du

x

r




Όπνπ :


Όπνπ :

1( )( ) ( )T T T T P A PA A PB B PB R B PA Q

ˆ ( )

ˆ(( ) ) (

( )

)

d

d

tt

t t t

B dA - I B

HC 0 HC du

x

r

Ο πίλαθαο P is δίδεηαη από ηελ εμίζσζε ηύπνπ Riccati:

12 2 2

(0),..., ( 1)0

min ( ) ( ) ( ) ( )

( ) ( ) , 0...,

( 1) ( ) ( ) ( ), 0,...,

( 1) ( ), 0,...,

(

ˆ(0) ( )

)

(0 ( )

)

ˆ)

(N

Nk

d

t tN t k k

k k k N

k k k k k N

k k k N

t

t

P Q Ru ux x x u

Ex Lu M

x Ax Bu B d

d

d

x u

d

x x

d


Παξαηεξεηήο plC

Διεγθηήο MPC

Δθηηκώκελε Καηάζηαζε

Μεηξνύκελε πγθέληξσζε ζην Πιάζκα

Θεξαπεία

( )

( )

tt

t

xr

u

trΑλαθνξά

Υνξήγεζε DMA Γνκή ηνπ πζηήκαηνο Κιεηζηνύ Βξόγρνπ

Ο πεξηνξηζκόο είλαη ενεπγόρ!

Οη πεξηνξηζκνί ηθαλνπνηνύληαη

Ο θιεηζηόο βξόγρνο είλαη αζ. επζηαζήο

Υνξήγεζε DMA Απνηειέζκαηα Πξνζνκνίσζεο

Κξνπζηηθά πζηήκαηα

Υβπιδικά Σςζηήμαηα: Σπλύπαξμε ζπλερνύο θαη δηαθξηηήο δπλακηθήο



Αζςνεσή Σςζηήμαηα: Η δηαθξηηή δπλακηθή επηβάιεη αζπλέρεηεο ζηηο ηξνρηέο ηνπ ζπζηήκαηνο.




Κποςζηικά Σςζηήμαηα: Η αζπλέρεηα πξαγκαηνπνηείηαη κε «θξνπζηηθό ηξόπν». Η είζνδνο νξίδεηαη ζε ζπγθεθξηκέλεο ρξνληθέο ζηηγκέο





Κ.Σ. με κπούζειρ ζε ιζαπέσοςζερ σπονικέρ ζηιγμέρ: Οη ρξνληθέο ζηηγκέο ζηηο νπνίεο ε είζνδνο επηδξά ζηελ θαηάζηαζε ηνπ ζπζηήκαηνο πξνθαιώληαο αλαπεδήζεηο (αζπλέρεηεο), είλαη πξνδηαγεγξακέλεο θαη ηζαπέρνπζεο



Κ.Σ. με κπούζειρ ζε ιζαπέσοςζερ σπονικέρ ζηιγμέρ: Οη ρξνληθέο ζηηγκέο ζηηο νπνίεο ε είζνδνο επηδξά ζηελ θαηάζηαζε ηνπ ζπζηήκαηνο πξνθαιώληαο αλαπεδήζεηο (αζπλέρεηεο), είλαη πξνδηαγεγξακέλεο θαη ηζαπέρνπζεο

Σςζηήμαηα με δειγμαηολετία: Η κέηξεζε ηεο θαηάζηαζεο ηνπ ζπζηήκαηνο πξαγκαηνπνηείηαη πεξηνδηθά. Η είζνδνο πξνϋπνινγίδεηαη θαη επηβέιεηαη κεηαμύ δπν δηαδνρηθώλ ζηηγκώλ δεηγκαηνιεςίαο. Γικηςυμένα Σςζηήμαηα:

Ο έιεγρνο ηνπ ζπζηήκαηνο γίλεηαη κέζσ ελόο δηθηύνπ πζηεξήζεσλ.


, , \

, ,k k

dxf t x t t T

dt

x kT I x u k


limt

x t x x t

πκπεξηθνξά ζην ζπλερέο

Αζπλέρεηεο ζην δηαθξηηό ρξόλν

Όπνπ:

, , \

, ,k k

dxf t x t t T

dt

x kT I x u k


limt

x t x x t

πκπεξηθνξά ζην ζπλερέο

Αζπλέρεηεο ζην δηαθξηηό ρξόλν

Όπνπ:

Σσεηικά: • Μνληεινπνίεζε ζπζηεκάησλ ζηα νπνία ε

θαηάζηαζε κεηαβάιιεηαη ζρεδόλ «αθαξηαία». • Γηακόξθσζε θξνπζηηθώλ θαξκαθνθηλεηηθώλ

κνληέισλ από ςπάπσονηα κνληέια PBPK.

, , \

, ,k k

dxf t x t t T

dt

x kT I x u k

Γξακκηθά Κξνπζηηθά πζηήκαηα

, \

,k

dx tAx t t T

dt

x kT Bu k

Ιδιαιηεπόηεηερ: • Μόλν ηα ζεκεία ηνπ kerA είλαη ζεκεία

ηζνξξνπίαο ηνπ ζπζηήκαηνο. • Σν ζύζηεκα δελ κπνξεί λα ζηαζεξνπνηεζεί

ζε απζαίξεην επηζπκεηό ζεκείν! Καηά Σςνέπεια: • Γελ έρεη λόεκα λα κηιάκε γηα

ζηαζεξνπνίεζε ηνπ ζπζηήκαηνο εθηόο ηζνξξνπίαο.

• Γελ είλαη δπλαηόλ λα ειέγμνπκε ηέηνηνπ είδνπο ζπζηήκαηα.


, \

,k

dx tAx t t T

dt

x kT Bu k

Ιδιαιηεπόηεηερ: • Μόλν ηα ζεκεία ηνπ kerA είλαη ζεκεία

ηζνξξνπίαο ηνπ ζπζηήκαηνο. • Σν ζύζηεκα δελ κπνξεί λα ζηαζεξνπνηεζεί

ζε απζαίξεην επηζπκεηό ζεκείν! Καηά Σςνέπεια: • Γελ έρεη λόεκα λα κηιάκε γηα

ζηαζεξνπνίεζε ηνπ ζπζηήκαηνο εθηόο ηζνξξνπίαο.

• Γελ είλαη δπλαηόλ λα ειέγμνπκε ηέηνηνπ είδνπο ζπζηήκαηα.

Νέα Πποζέγγιζε: Η έλλνηα ηνπ ζεκείνπ ηζνξξνπίαο γεληθεύεηαη από ηελ έλλνηα ηνπ ζπλόινπ ζηόρνπ θαη ηνπ (ζρεηηθά) αλαιινίσηνπ ζπλόινπ.


Σςμβολή ηερ Γιαηπιβήρ: • Αλάπηπμε λέαο ζεσξίαο γηα γξακκηθά θξνπζηηθά ζπζηήκαηα πνπ ππόθεηληαη ζε

πεξηνξηζκνύο • Γελίθεπζε ηεο έλλνηαο ηεο ηζνξξνπίαο • Δηζαγσγή ησλ ελλνηώλ ηνπ ζπλόινπ ζηόρνπ, ηνπ ζρεηηθά αλαιινίσηνπ

ζπλόινπ θαη ηεο ζρεηηθήο επζηάζεηαο σο πξνο ζύλνιν.

Πάξαγσγνη Κιαζκαηηθήο Σάμεο

Μπνξνύκε λα κηιήζνπκε γηα παξαγώγνπο ηάμεο ½?

Θα ήηαλ θαλεξά έλα παξάδνμν λα επηρεηξήζνπκε

θάηη ηέηνην... απ’ ην νπνίν κηα κέξα ζα πξνθύςνπλ ρξήζηκα απνηειέζκαηα!

L’ Hospital Leibniz

Δπραξηζηώ

Παρουσίαση Προόδου Διδακτορικού

Education

Transcript of Παρουσίαση Προόδου Διδακτορικού