MULTIRESISTENTE KIEMEN.  DE SITUATIE IN 2014.

FILIP Moerman

Infectioloog. CHR Citadelle Luik.

Docent Instituut Tropische Geneeskunde

Wenen Kerst 2013: Prof David Livermore

• Dramatische oproep tot het verlaten van  empirische AB‐θ

(exc the septic pt)

• Gaan we terug naar vooroorlogse situaties?• Big threat from India (1/3 of the world’s pop)

• Algemene regel: dekolonisatie/eradicatie  slaagt slechts in 50% en nut niet bewezen

• Schoolvoorbeeld: Gonorrhea (1930 Sulfa, 50‐ 60 Peni, 70 Peni+, FQ 90, nu C3 (ev + Azithro),  later Solithromycine?

33

Bacteriële celwand.

To treat or not to treat?

Ruptuur van de mucocutanebarrière

Kolonisatie Infectie?

terrein

Argumenten ter behandeling

• Klinische context (dreigende sepsis? Ziek?)• Kolonisatie vaak ongevaarlijk (CAVE immuundef)• Dragerschap niet zonodig willen eradiceren• Oppervlakkige kweken in de regel niet behandelen• Soms preventief handelen (vb abdo fistel en fluco)• Sommige kiemen krijg je nooit weg, vb 

verblijfskatheter en gram‐• Zelden toch indicatie voor erg lange AB‐therapie• Evolutie naar ‘kort en hoog gedoseerd’

IZ als ‘risico‐afdeling’

Geografische uitwisselingAB selectiedruk / drug pressure hogerHogere kans op kruistransmissieKwetsbare patiëntengroep

IZ

hospitaal stad

Resistentie 

• Definitie• Detectie: fenotypisch (MIC), disk diff (+ 

breakpoints)

• Tegenwoordig genetic testing (vb PCR)• Mechanismen: mutaties van genetisch bact mat. 

Kans op verticale transmissie

• Of: via plasmiden (vert + horiz transm): snellere  verspreiding. 

• Oorzaken van resistantie: multipel & complex

Dragers identificeren

Isoleren zonodig

AB voorschrijfgedrag in de hand houden. EMPIRISCH DIENT VERLATEN TE WORDEN.

Eradicatie neus(?)

Preventie

Enkele begrippen• Klassiek: welke AB voor gram+/‐, anaeroben?

• ‘Clinical Breakpoints’

(/farmacodyn, ‐kin, specimen origin, AUC, ….

)

• MIC‐cijfer ‐‐> Clinical Breakpoints ‐‐> R/S/I

• MRSA

sedert jaren ‘50 (Vanco, Teico, Doxy, CMX F,  Tige, C5)

• ESBL

jaren ‘80 (Carbapenems, soms Temo, geen  C3!); CPE

als gevolg…

• Andere: MDR‐TB (CAVE!!), HIV, Malaria, Tyfus (Salm  from Asia), …..

1515

Historiek

• Einde WO II, introductie van Penicilline, snel resistentie tegen stammen van S.aureus

• 1965 : ontdekking van het -lactamase TEM-1 in Griekenland (!) bij een stam van E.coli

• Ontdekking van het -lactamase SHV-1 bij K.pneumoniae et E.coli

• 1985 : 1ste epidemie van ‘ESBL’ in een stam van K.pneumoniae

• 2014: meer dan 200 ESBL beschreven in verscheidene bacteriële species wereldwijd

The hospital superbug

disseminatievirulentieresistentie

S. aureus

= commensale kiem

Permanente drager : 20%

intermittente drager : 60%

Geen drager: 20%

nasale carriage: 20‐55%

andere sites:

okselsperineumhuidplooien

Kluytmans 1997, Vandenbergh 1999, Peacock 2001

S. aureus: klinisch polymorfisme

1919

Historiek van de resistantie mbt Staphylococcus aureus• SA en penicillines

Ontwikkeling van resistentie: spatieel overzicht

Pénicilline G

Amoxicilline

Ticacilline

Augmentin

Tazocilline

Pénicilline M: 

Oxacilline, 

Méticilline

Céphalosporines

Carbapénème

Nvelles 

céphalosporines 

Ceftaroline, 

Ceftobiprole

Wild type S S S S SStam die 

penicillinases 

secreteert(plasmid)

95% der MRSA R S S S S

Stam met gen 

mecA (PLP2a)

MRSA20‐30% nosocom1‐2% ‘en ville’

(CA)

R R R R S

1961 Meticilline

1970 Vancomycine 1988

Teicoplanine2002

Linezolide 2007 Daptomycine

MRSA 1962MRSA +++

1993 GISA 1997

2013 Ceftaroline

Resistance aan Methicilline : risicofactoren

• Reservoirs: waar kruistransmissie plaatsvond  (transfer vanuit een andere dienst (of ander land…), 

hospitalisatie op IZ, …)

• Patiëntkenmerken: leeftijd > 60 ans, co‐ morbiditeiten, open huidletsels

• Antibioticagebruik («

drug pressure

»), vnl C3, FQ.

Resistentie aan Methicilline : mechanisme

mechanisme van de resistantie = modificatie van de ‘target’target = protein dat het Penicilline bindt (PBP)normaliter: 4 PBPsMRSA: synthese van een 5de PBP (PBP2a)PLP2a: zwakke affiniteit voor de ‐lactamines

PBPpeptidoglycane

Cytoplasmatischemembraan

Labischinski 1992, Ghuysen 1994, Hartman 1984, Utsui 1985

Glycopeptidenvancomycineteicoplanine

Trage bactericiede activiteitDiffusie door biofilm matig, dus soms +rifaToxiciteit / veneuze adherentie*

Aminosidesgentamicine

toxicité

RifampicineFosfomycineCotrimoxazole

±

±

*vancomycine

Antibiotherapie voor MRSA

StreptograminesQuinupristine/dalfopristine

Fagon AJRCCM 2000

OxazolidinonesLinezolide

efficaciteit < vancomycine

Biodisponibiliteit ok (niet nz IV)Diffusie goed (cfr vanco niet in abces)Pneumopathie (nosocomiaal) CAVE hematotoxisch, N II, Ac LactPrijs….Lipopeptides

Daptomycine

GlycylcyclinesTigecycline

Biodisponibiliteit goedDiffusie zeer goed. Maar: …

Wunderink Chest 2003

Nieuwere anti‐Staphylo’s

Hoge Negatieve Predictieve Waarde (!)

Nasale carrier = bron van infecties Longen en bronchi

Heeft nasale eradicatie zin?

Nasale drager Bronchopneumonie?

Impact van MRSA

Verlengde hospitalisatieduur

Verhoogde kost en ‘medische tijd’

Impact op de mortaliteit?

Contradictorische resultaten in de literatuur

Waarschijnlijk affirmatief….

Keuze controlegroep = bias

Oorzaak of gevolg?

Niet steeds een ‘MRSA’

behandelen…!

Girou 2002,

Peres‐Bota 2003,

Lepelletier 2004, Chaix 1999

Blot 2002, Cosgrove 2003, Melzer 2003, Combes 2004

période SEMESTRE

Taux d'incidence (MRSA/1000 admissions) percentile

1999/S2 3,04 73

2000/S1 2,02 56

2006/S1 5,59 88

2006/S2 5,4 91

2007/S1 6,54 88

2007/S2 6,63 91

2008/S1 6,56 91

2008/S2 6,63 91

2009/S1 2,95 79

2009/S2 3,02 80

2010/S1 3,79 90

2010/S2 2,86 81

2011/S1 3,12 88

2011/S2 3,78 91

2012/S1 3,38 93

2012/S2 3,71 93

2013/S1 3,78 89

CHR

27

MRSA

Le taux de résistance moyen = Σ

MRSA x 100/ Σ

MRSA + MSSA 

27

En toch geldt voor Vancomycine  een  ‘MIC –CREEP’

2929

3030

3131

32

Preventie van verspreiding van ESBL

Hydro-alcoholische hand-desinfectie

Opvoeding van gezondheidswerkers; cfr handhygiëne, etc.

Rationeel gebruik van antibiotica (antibioguidance, ‘GGA’)

Ingeval van epidemie

- Versterken van de hygiënemaatregelen- Reservoir identificeren (vb kranen voor Pseudomonas)- Procedure isolatie starten (éénpersoonskamer) - Cohortage van de aangetaste patiënten (ploeg ziekenhuishygiëne) - Dekolonisatie digestief wordt niet aangeraden

Niet te vergeten: aanpak van antibioticagebruik bij dieren.

33

ESBL: actieve antibiotica

Carbapenems

Multi-resistent– cotrimoxazole 70 %– FQ 70 %– aminosides 30 à 40 %

AB wèl actief andere dan de carbapenems– Fosfomycine trometamol po (urine) en Fosfomycine IV– Furanen (urine)– Colimycine (te houden voor totale resistentie!)– Tigecycline (maar: ‘excess deaths’ – limieten ervan kennen)– Temocilline

C3, C4 waarschijnlijk nooit meer….

34

Bloodstream infections due to Oxa‐48‐ like Carbapenemase Prod Enterob,

• Zeer belangrijk paper (Balkan et al. Int J of  Infect Dis 2014). CPE is the big threat!!

• The optimal treatment remains undefined

• But for sure: Colistin‐based dual combinations

• Importance of rectal screening  (early  recognition and prompt treatment)

• Isolation if screening positive!! (All pts coming  from…..???)

• High [excess] mortality rates (!)

Carbapenemases (non exhaustive)

3737

3838

3939

4040

What about the future?

• Niet rooskleurig; Livermore spreekt van een  mogelijke op til zijnde catastrofe

• AB‐druk MOET verminderen, Verlaat empirie• Screen als pre‐test‐probability (origine, geografie, 

onderliggend lijden, ;..) op multi‐R hoog• Geconcerteerde actie• Bewustwording bevolking: geen AB ≠

tragere 

genezing (viraal, bacterieel); slechts als lagere  immuniteit, dan sneller AB (evenals sepsis) 

• “10‐by‐20‐initiative”, maar wordt dit bewaarheid  = ?

MycobacteriaTB

Lepra

Buruli

Atypische

Celwand bevat 

vertakte keten : mycolzuren

Spirocheten

Borrelia

Treponema

Leptospira

Gram pos coccen

Streptococcen, 

pneumococcen, staphylococcen

Gram neg coccen

Neisseria gonorrhoea

Clostridia

antrax

listeria

Gram pos staven :

Gram neg staven

Pest, septicemie, urineweginfecties, dysenterie, ...

Vibrio cholerae

Kommavormig

Snel bewegend (“star shooting”)

Chlamydia & Rickettsia,  Ehrlichia

‐

zeer klein

‐

intracellulair

Mycoplasma• Zeer klein

• M. pneumoniae  : longontsteking

• M. hominis

:

uretritis

Antibiotica• Sommige verstoren synthese celwand 

• Sommige verstoren aanmaak eiwitten thv ribosomen

• Sommige verstoren DNA‐ontwarring

Penicilline

• Alexander Fleming 1929

• Petriplaat met Staphylococcus aureus

• Schimmelspore valt op plaat, groeit over week‐end

• Bacterien rond schimmel zijn dood

• Schimmel is Penicillium notatum

• Ruw produkt actief bij ooginfecties

• Penicilline is weinig stabiel

4 groepen penicillines• Natuurlijke  penicillines

:

– injectie : benzylpenicilline, procaine, benzathine

– oraal : penicilline G, V (phenoxy)

– gebruik bij lues, anthrax, clostridia, actinomyces, gevoelige pneumo, strepto‐, meningo, gonococ

• Extended spectrum  penicillines

– aminopenicillines : ampicilline, amoxycilline (bronchitis, sinusitis, otitis, pneumonie, meningitis)

– carboxypenicillines : ticarcilline ‐

enkel in combinatie

– ureidopenicillines : piperacilline, mezlocilline ‐

enkel in combinatie

• Penicillinase‐resistente  penicillines

– methicilline, oxacilline, cloxacilline, flucloxacilline : resistente Staph

• Penicillines + beta‐lactam inhibitors

– clavulaanzuur, sulbactam, tazobactam : Augmentin (amoxy + clavulaanzuur)

– timentin (ticarciliine + clavulan)

Penicillines : problemen

• allergie : rash, urticaria, anafylaxis

• rash op ampi bij mononucleosis

• nefritis

• convulsies bij hoge dosis

• lokale irritatie weefsels, tromboflebitis

• diarree

Cefalosporines• Chemisch verwant aan penicillines

• Werkingsmechanisme zoals penicilline

• Vier generaties– 1 : vnl Gr+ 

: cefadroxil (duracef), cefalexine (keforal)– 2 : vnl Gr‐

: cefaclor (ceclor), cefuroxime (Zinnat, zinacef)– 3 : vnl resist. pneumococ, lyme : cefotaxime (Glazidim), ceftriaxone (Rocephine)– 4 : vnl (Gr+) en Gr‐

: cefepime (Maxipim)

• problemen :– kruisallergie met peni (10%)– trombocytopenie– antabuse‐effect– cholelithiasis

Andere beta‐lactam antibiotica

• Monobactams– aztreonam

: enkel Gr‐, including Pseudomonas

• Carbapenems– Imipenem

: breeds‐spectrum 

– inactivatie in nieren door dipeptidase 

– vaak daarom gecombineerd met cilastatine (dipeptidase‐inhibitor)

– meropenem

niet geïnactiveerd door dipeptidase

• Carbacephems– loracarbef : niet erg nuttig

Macroliden• Erythromycine

• Inhibitie eiwitsynthese thv bacteriele ribosomen

• Legionella, Mycoplasma, Ureaplasma, difterie, Chlamydia, BartonellaCampylobacter, Coxiella, Bordetella (pertussis)

• Nieuwe leden: – azithromycine

: Zitromax

– clarithromycine

: Biclar, Heliclar

– roxithromycine

: Claramid, Rulid

– miocamycine

: Merced

Tetracyclines

• Bacteriostatisch voor vele bacterien

• Mycoplasma, Rickettsia, Ehrlichia, Chlamydia, ± Vibrio cholerae

• Lyme ziekte, falciparum, Mycobacterium marinum

• Absorptie uit darm erg wisselend (antacida, melk)

• Doxycycline, minocycline (één maal per dag)

Chloramfenicol

• Inhibitie eiwitsynthese op bacteriele ribosomen

• actief tegen vele bacteriën, meestal bacteriostatisch, incl Salmonella typhi

• bactericide tegen meningococcen, pneumococcen, Haemophilus influenza

• soms beenmergonderdrukking

• toxisch voor prematuren (“gray baby syndrome”)

Lincosamiden 

• Clindamycin, lincomycin

• Ribosoom‐blokker

• Vnl tegen anaeroben : 

empyema, longabces, peritonitis, intra‐abdominal abces, 

PID‐bekkenabces, endometritis

• Pas op voor Clostridium difficile overgroei

• Toxoplasma, malaria

Aminoglycosiden• Aminosuikers

• 1943 Streptomycine uit actinomyceet Streptomyces griseus

• Pas op voor nefro‐

en ototoxiciteit (nier, evenwicht, gehoor)

• Bv : Amikacine (Amukin), Gentamycine, Netilmycine, tobramycine

• Andere– neomycine, kanamycine, spectinomycine

• Ook actief op mycobacteria

Quinolones• DNA topoisomerase inhibitors

• Actief tegen vele gram‐

kiemen 

– Campylobacter, Salmonella, Shigella, 

– Haemophilus, Neisseria

• Toenemende resistentie

• Niet gebruiken bij streptococcen

• Problemen : peesruptuur, niet bij zwangeren

• Norfloxacine 

: Zoroxin 

• Ofloxacine 

: Tarivid

• Ciprofloxacine 

: Ciproxine

• Levofloxacine 

: Tavanic

• Moxifloxacine: Avelox

Nitro‐imidazolen

• Metronidazole (Flagyl)

– Amoeben (E. histolytica)

– Giardia

– Trichomonas

– Anaeroben (bv. Clostridia)

Vancomycine‐Teicoplanine

• Glycopeptide antibioticum : Inhibitie celwand synthese

• Bindt aan D‐Ala‐D‐Ala‐ligase

• duurder dan goud

• Gebruik enkel tegen hoog‐resistente Gram‐positieve kiemen, bv.– Staph aureus– enterococcen– Clostridium difficile colitis

Oxazolidinones 

• Inhibitie proteinsynthese thv ribosomen

• Gebruik bij : 

– methicillin‐resistant Staph aureus (MRSA), 

– multi‐resistant strains of Strep pneumoniae, 

– vancomycin‐resistant enterococcus faecium (VRE).

• Linezolid

(Zyvox)

Streptogramines

• Quinupristin‐Dalfopristin (Synercid)

• Bij vancomycine‐resistente Enterococcus faecium

dalfo quinu

Polypeptides

• slechte distributie en toxisch (nier, oor)

• topisch op de huid, conjunctiva

• Polymyxines : Polymyxine B, E, colimycine

• Bacitracine

bacitracin