«15 χρόνια βιολογικοί παράγοντες στις ΑξΣπA. Επιτεύγματα και ανεκπλήρωτες ανάγκες»

Δήμος Κ. Πατρίκος

Δντης Ρευματολόγος

Νοσοκομείο Metropolitan

Βόλος 2/6/18

Σύγκρουση συμφερόντων Conflict of interest

Εκπαιδευτικές-ερευνητικές-συμβουλευτικές επιχορηγήσεις την τελευταία διετία:

Abbvie, Amgen, Angelini Pharma, Vianex, Enorasis, Lilly, Jannsen, Menarini, MSD, Novartis, Pfizer, Genesis,

RAFARM,UCB

Για την παρούσα τιμητική αμοιβή: Καμιά

Εκπαίδευση,

Άσκηση,

φυσικοθεραπεία,

Αποκατάσταση,

ενώσεις ασθενών,

Ομάδες

αυτοβοήθειας

ΜΣΑΦ

Περιφερική

νόσος Αξονική

νόσος

Σουλφασαλαζίνη

Α

ν

α

λ

γ

η

τ

ι

κ

ά Τοπικά κορτικοειδή

Χ

ε

ι

ρ

ο

υ

ρ

γ

ε

ί

ο

ο

Διαχείριση ασθενών με ΑξΣπΑ* πριν 15 έτη

Μεθοτρεξάτη

Lefl., Cyclosp-A

*ΑξΣπΑ: Αξονική Σπονδυλαρθρίτιδα

Υπερέκφραση (TNF) mRNA σε ιερολαγόνιες ασθενών με ΑΣ*

Ανάλυση με in situ υβριδισμό

αποκάλυψε παρουσία μεγάλων

ποσοτήτων TNF mRNA, σε περιοχές

οστικής ανακατασκευής σε ασθενείς

με ΑΣ. Braun J A&R 1995 499-505 *ΑΣ: Αγκυλοποιητική Σπονδυλαρθρίτιδα

Χορήγηση αντι TNFa σε ΑΣ

Brandt J.A& Vol. 43, No. 6, June 2000, pp 1346–1352

0

5

10

15

20

0 4 12

15,5

6 6

Διά

μεσ

η C

RP

mg/l

Εβδομάδες

Εγχύσεις

ΑΦΟ*

0

5

10

15

20

BASDAI BASFI BASMI VAS πόνου

ΣΣ

ΤΚΕ

6,5 5,3

3

7,8

32

1,9 2,3 1 2

15

2,4 2,4 1,5

2,5

15

Όλες οι μεταβολές ΣΣ p<0,008 πλην BASMI

*ΑΦΟ: Ανώτερα φυσιολογικά όρια

Braun J. Lancet 2002; 359: 1187–93

Χορήγηση αντι TNFa σε ΑΣ

Adalimumab

Etanercept

Golimumab

Infliximab

Certolizumab

receptor

Αναφοράς Βιοομοειδή

Διατιθέμενες θεραπευτικές επιλογές TNFa i βιολογικών στις ΣπΑ

*ΣπΑ: Σπονδυλαρθρίτιδα

Αναστολείς TNF στη θεραπεία της ΑΣ

1. van der Heijde D. A&R. 2005;52:582-591. 2. Davis J. ARD. 2005;64:1557-1562. 3. van der Heijde D. A&R. 2006;54:2136-2146. 4. Inman RD. A&R. 2008;58:3402-3412.

5. Landewé R. ARD. 2014;73:39-47.

Απάντηση ASAS40 μετά 24 Εβδομάδες*

*Ανεξάρτητες μελέτες, όχι άμεση σύγκριση. †50 mg Q4W. ‡400 mg Q4W.

100

80

60

40

20

0

Απ

άντη

ση

AS

AS

40

(%)

47

12

45

14

39

13

44

15

49

18

Αναστολείς TNF στη θεραπεία της ΑΣχΑΕ

35 41

60

48

17 14

23

16

0

10

20

30

40

50

60

70

Απάντηση ASAS40 μετά τις 12 (16#) Εβδομάδες*

*Ανεξάρτητες μελέτες, όχι άμεση σύγκριση.

ΕΤΝ ΕΙΚ ADA ΕΙΚ GLM ΕΙΚ CMZ ΕΙΚ

#

# #

# # 200mg/2 εβδομάδες

Ασθενείς με αυξημένη CRP ή και ενεργό ιερολαγονίτιδα στην MRI στην έναρξη

Dougados M A&R 2014 66 2091-102

Sieper J ARD 2013 72 815-22

Sieper J A&R 2015

Landewe R ARD 2014 73 39-47 *ΑΣχΑΕ: Αξονική Σπονδυλαρθρίτιδα χωρίς ακτινολογικά ευρήματα

ΑΣ μερική ύφεση : αποτελεσματικότητα αντι TNFis

Μερική ύφεση στους 6 μήνες θεραπείας

6% 6% 6% 4% 4%

26%

22% 20%

25%

22%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

Golimumab Adalimumab Etanercept Certolizumab Infliximab

Εικονικό

Μελέτες έγκρισης αντι-TNF παραγόντων

Van der Heijde. Arthritis Rheum 2006;54:2136-2146; Inman RD. 2008 Arthritis Rheum, 58(11):3402-3412;

Davis . Arthritis & Rheum 2003; 48: 3230-3236; Braun J . Lancet 2002; 359: 1187–93

112,5

156

253,5

68 62

235

0

50

100

150

200

250

300

Post Gd DTPA STIR T1

INFX: Μεταβολή ευρημάτων MRI

Έναρξη 3 μήνες

95 101

171

79,5

122

231,5

0

50

100

150

200

250

300

Post Gd DTPA STIR T1

ΕΙΚΟΝΙΚΟ: Μεταβολή ευρημάτων MRI

Έναρξη 3 μήνες

Απεικόνιση: Αποτελεσματικότητα αντι TNF

Braun J. A&R Vol. 48, No. 4, April 2003, pp 1126–1136

Ακτινολογική εξέλιξη σε ΑΣ μετά 2ετία με anti-TNF

0,9

0,9

0,8

0 0,5 1 1,5

mSASSS change

Adalimumab3

OASIS (όλοι)

OASIS (αντίστοιχοι)

n.s.

1,27

0,95

0,91

0 0,5 1 1,5

mSASSS change

Etanercept1

OASIS (όλοι)

OASIS (αντίστοιχοι)

n.s.

1,2

1

0,9

0 0,5 1 1,5

mSASSS change

Infliximab2

OASIS (όλοι)

OASIS (αντίστοιχοι)

n.s.

Τα χαρακτηριστικά στην έναρξη για τους αντι TNF και OASIS (αντίστοιχοι) συγκρίσιμα

1van der Heijde et al. Arthritis Rheum 2008; 58: 1324-1331 2 van der Heijde et al. Arthritis Rheum 2008; 58: 3063-3070 3van der Heijde et al. ACR 2008 Abstract 670

Τουλάχιστον βραχυχρόνια

οι αντι TNF δεν αναστέλλουν

την ακτινολογική εξέλιξη

13,0

15,0

17,0

19,0

21,0

23,0

25,0

27,0

BL 2y 4y 6y 8y

aTNF

Hc

13.2±17.6

19.3±21.9 18.2±14.1

20.9±17.6

25.9±17.8

20.2±21.4

14.2±13.8

aTNF

(n=34)

Herne Cohort

(NSAIDs, n=22)

*p=0.51 *p=0.029

Baraliakos X . Ann Rheum Dis 2014

18.5±15.7

17.8±20.0 17.7±20.3

Ακτινολογική εξέλιξη στην ΑΣ μετά 8 έτη θεραπείας με anti-TNF

Μεταβολή mSASSS

Έναρξη 2 4 6 8

Ποιες βλάβες MRI σχετίζονται με την εμφάνιση συνδεσμόφυτων?

Baraliakos X ARD 2014 73 1819-25

Η πρώιμη αναστολή του TNFa ίσως αναστέλλει την εξέλιξη της αρθρικής καταστροφής στην ΑΣ

Haroon N. A&R 2013 65 2645-2654

Συμπέρασμα. Η θεραπεία με TNF αναστολείς φαίνεται να μειώνει την ακτινολογική εξέλιξη σε

ασθενείς με ΑΣ, ιδιαίτερα όταν ξεκινά νωρίς και υπάρχει μακροχρόνια παρακολούθηση

60%

20%

14

12

10

8

6

4

2

0 0 20 40 60 80 100

Ρυθμ

ός

εξέλ

ιξη

ς m

SA

SS

S

TNFi νωρίς*

TNFi αργά†

Συνολική πιθανότητα (%)

*Θεραπεία έως 10 έτη από την εισβολή των συμπτωμάτων. † Θεραπεία μετά 10 έτη από την εισβολή.

Καθυστέρηση στην έναρξη anti TNF a (έτη)

Μέσ

ος

ρυθμ

ός

εξέλ

ιξη

ς m

SA

SS

S

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 6 12 24 36 48 54 108 114 120 124 132 144 150 156 204 224 312 364 416

% Α

σθεν

είς

BASDAI 50

ASAS 40

ASAS 5/6

Μακροχρόνια κλινική αποτελεσματικότητα αντι-TNF στην ΑΣ.

Αποτελέσματα 8 χρόνων

Infliximab

Braun J. Lancet 2002;359:1187-93

Braun J. Ann Rheum Dis 2008;67:340-5

Baraliakos X. Rheumatology (Oxford) 2011;50:1690-9

N= 69 54 43 33

N = Ασθενείς σε θεραπεία

Εβδ

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

BASDAI BASFI BASMI PGA CRP

6,4 5,9

4

7

2,9 2,4

2,9 2,7 2,9

0,6

2,5

3,5 3,9

2,9

0,4

Έναρξη 2 έτη 8 έτη

Baraliakos X. RMD Open 2016;2:e000272

Μακροχρόνια αποτελεσματικότητα αντι-TNF στην ΑΣ.

Baraliakos Χ. Arthritis Research & Therapy 2013, 15:R67

Infliximab Etanercept

Ποιότητα ζωής με αντι TNFa σε ΑξΣπΑ

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

1η εβδ 24η εβδ

-0,97

-1,7

-2,31

-5,13

-1,9

-5,1

ASQoL

Εικονικό 200 mg/2εβδ 400μγ/4 εβδ

Sieper J. Arthritis Care & Research Vol. 67, No. 10, October 2015, pp 1475–1480

Εναρξη όλοι

Εικονικό 24η

CZP όλοι

Υγιείς

0

10

20

30

40

50

60

70

PF RP BP GH V SF RE MH

Μεταβολή δείκτη SF-36

Εναρξη όλοι Εικονικό 24η CZP όλοι Υγιείς

Sieper J. Arthritis Care & Research Vol. 67, No. 10, October 2015, pp 1475–1480

Ποιότητα ζωής με αντι TNFa σε ΑξΣπΑ

Παραγωγικότητα

0

10

20

30

40

50

60

70

Absenteeism Presenteeism Overall work

impairment

Activity

impairment

10,6

53,1 54,8

60,7

3,5

21,1 21,8

27,3

Έναρξη 12 μήνες

WPAI-SHP component

p<0.001 για όλα

Sieper J. Arthritis Care & Research Vol. 67, No. 10, October 2015, pp 1475–1480

Όμοια αποτελεσματικότητα βιοομοειδών και φαρμάκων αναφοράς

Park W. Arthritis Research & Therapy (2016) 18:25

Επιτεύγματα αντι TNFa στις ΑξΣπΑ

Οι αναστολείς TNF βελτιώνουν:

Σημεία και συμπτώματα,

Λειτουργικότητα,

Κινητικότητα ΣΣ,

CRP,

Φλεγμονώδεις βλάβες MRI,

Ποιότητα ζωής,

Παραγωγικότητα.

Εκπαίδευση,

Άσκηση,

φυσικοθεραπεία,

Αποκατάσταση,

ενώσεις ασθενών,

Ομάδες

αυτοβοήθειας

ΜΣΑΦ

Περιφερική

νόσος Αξονική

νόσος

Σουλφασαλαζίνη

Α

ν

α

λ

γ

η

τ

ι

κ

ά Τοπικά κορτικοειδή

Χ

ε

ι

ρ

ο

υ

ρ

γ

ε

ί

ο

ο

Διαχείριση ασθενών με ΑξΣπΑ πριν 15 έτη

Μεθοτρεξάτη

Lefl., Cyclosp-A

Αντι TNFa

Μαθαίνουμε και λύνουμε τους προβληματισμούς μας

Baraliakos X J Rheumatol 2015;42:1418–26

Ποιοι ασθενείς με ΑξΣπΑ έχουν μεγαλύτερη

πιθανότητα να ανταποκριθούν στους αντι TNF ?

Συμπέρασμα:

Διάρκεια νόσου < 2 ετών

Ηλικία < 40

HLA B27 +

⇧ CRP

Singh S. PLOS ONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0195123 May 17, 2018

Σωματικό βάρος και απάντηση στους anti TNFa στις ΣπΑ

Φλεγμονή

Ανικανότητα Καταστροφή

Μη Αναστρέψιμη

Smolen JS. Ann Rheum Dis 2017;0:1–15

Το τρίγωνο της……… Το τρίγωνο της………καταστροφής

Υπάρχει καλύτερος μεταξύ των αντι TNF?

Wang R. J Rheumatol First Release January 15 2018; doi:10.3899/jrheum.170224

12η Εβδομάδα 24η Εβδομάδα

Συμπέρασμα: Με βάση την NMA κλινικών μελετών, το IFX ανώτερο των άλλων TNFi στη μείωση BASDAI στις 12 εβδ.

ΑΛΛΑ ευαίσθητο στην συμπερίληψη μιας OL μελέτης.

Μείωση αποτελεσματικότητας την 24η εβδ.

Περιορισμός ανάλυσης: Λίγες άμεσης σύγκρισης μελέτες.

Callhoff J. Ann Rheum Dis 2015;74:1241–1248

Σε σύγκριση με το εικονικό οι αναστολείς του TNFα βελτιώνουν κλινικά σημαντικά την ενεργότητα της

νόσου (BASDAI, ASAS40 ) και τη λειτουργική ικανότητα (BASFI) των ασθενών με ΑΣ και ΑξΣχΑΕ.

Μετανάλυση σύγκρισης αποτελεσματικότητας

αντι TNF με το εικονικό ?

6,5

1,9 2,4

0

2

4

6

8

0 2 12

BASDAI

Brandt J A&R 2000 43 1346-52

3 εγχύσεις infliximab 5 mg/kg (0, 2,

και 6 εβδομάδες)

Εβδομάδες

20

40

0

10

20

30

40

50

6 8

BASDAI >4

Εβδομάδες μετά την 3η έγχυση

Μέση διάρκεια βελτίωσης

πριν BASDAI >80% της

αρχικής τιμής 9.5 (3–14 ) εβδ.

1η αναφορά υποκειμενικών

συμπτωμάτων 6.5 (1–14 ) εβδ.

6 μήνες μετά 1 ασθενής σε

ύφεση

Ποσοστό ασθενών και χρόνος

υποτροπής

Και μετά την ύφεση τι?

0

10

20

30

40

50

60

70

6 24 54 102 156 24 48

% Α

σθ

ενώ

ν

Εβδομάδες

ASAS ύφεση n = 42

Απόσυρση Infliximab

Μετά επαναχορήγηση

Infliximab

Baraliakos X AR&T 2005

Διακοπή INF μετά 3 έτη θεραπείας σε ASAS ύφεση

0

50

100

12 24 36 48

23,8

88,1 90,5 97,6

Ασ

θεν

είς

%

Εβδομάδες

% ασθενείς που χρειάσθηκαν

εκ νέου θεραπεία

Μέσος χρόνος υποτροπής 17,5 ± 7,9 εβδομάδες

Όσο χαμηλότερη η δραστηριότητα της νόσου κατά τη διακοπή τόσο μεγαλύτερη διάρκεια

ύφεσης και ταχύτερη η απάντηση στην επανέναρξη της θεραπείας

ATTRA registry

2 ομάδες ασθενών υπο αντι TNFa σε LDA

53 προσαρμοσμένα μειωμένη δόση

(65% αρχικά 50% στους 12 μήνες)

83 Κλασική δόση,

Επιστροφή στην αρχική δόση 21%

.

Závada J, et al. Ann Rheum Dis 2016;75:96–102

Μείωση της δόσης

Navarro-Compan V. Rheumatology 2016 Jul;55(7):1188-94

13 μελέτες από 763 αναφορές

Λίγα βιβλιογραφικά δεδομένα

Μελέτες με ασθενές επίπεδο αποδείξεων

5 μελέτες διακοπής

8 μελέτες μείωσης δόσης

76-100% υποτροπή

Μέσος χρόνος παρακολούθησης 52 εβδ.

Μέσος χρόνος υποτροπής 16 εβδ.

53-100% LDA ή ύφεση (5 μελέτες)

Μηνύματα κλειδιά:

Η βιβλιογραφία στρατηγικών διακοπής ή

μείωσης στις ΑξΣπΑ φτωχή και ασθενής

Η διακοπή οδηγεί σε έξαρση στους

περισσότερους

Η μείωση είναι επιτυχής στη διατήρηση

LDA

Ανασκόπηση μελετών μείωσης, διακοπής

Park JW. PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0168958 December 29, 2016

Ακτινολογική εξέλιξη μετά την μείωση?

Συμπέρασμα:

Η στρατηγική μείωσης της δόσης των

TNFi is συνοδεύτηκε από ταχεία

ακτινολογική εξέλιξη σε ασθενείς με

ΑΣ και συνδεσμόφυτα στην έναρξη

Lie E. Ann Rheum Dis 2015;74:970–978

Συγχορήγηση cDMARDs με αντιTNFa σε ΑΣ και ΑδΣπΑ

Εθνικό αρχείο Σουηδίας

1365 ΑΣ και 1155 Αδ. ΣπΑ 40.8% και 50.3% csDMARDs στην έναρξη

Ανάλυση χωρίς προσαρμογή: υψηλότερη επιβίωση TNFi μόνο σε AS +

DMARDs (p<0.001) όχι σε uSpA (p=0.175)

Πολυπαραγοντική ανάλυση: η συγχορήγηση csDMARDS σχετίζεται με

καλύτερη επιβίωση του anti-ΤΝF τόσο στην AS (HR 0.71, p<0.001) όσο και

στην uSpA (HR 0.82, p=0.020)

AS

uSpA

Nissen MJ Swiss Clinical Quality Management (SCQM) Cohort. Arthritis Rheumatol. 2016 Mar 25. doi: 10.1002/art.39691.

32,7 vs 39,1 μήνες,

p=0,04

1214 ασθενείς με ΑξΣπΑ υπό αντι-TNFα

20,4% + csDMARDs

Όλοι INFX

Συμπέρασμα: Ο συνδυασμός

βελτίωσε την επιβίωση του

βιολογικού σε ασθενείς με

ΑξΣπΑ ιδιαίτερα στην ομάδα

του INF

Συγχορήγηση cDMARDs με αντιTNFa

30,4 vs 51,9 μήνες,

p=0,02

Κίνδυνος ανάπτυξης λεμφώματος σε ΑΣ υπό αντιTNFa

Swedish National Patient Registry

8.707 ασθενείς με AS

1.908 υπό anti-TNF-α

Έλεγχος με 5Χ άμεσα συγκρίσιμο πληθυσμό

AS: κίνδυνος (HR) ανάπτυξης λεμφώματος vs γενικό

πληθυσμό 0.9 (95% CI: 0.5-1.6) (14 λεμφώματα)

Xωρίς ουσιαστική διαφορά μεταξύ ασθενών αντι-TNF-α + ή -

Hellgren K. Arthritis Rheumatol. 2014 May;66(5):1282-90

Συμπερασματικά οι αντι-TNF-α αναστολείς ΔΕΝ

επηρεάζουν τον κίνδυνο ανάπτυξης λεμφώματος σε ΑξΣπΑ

Ασθενείς με ΣπΑ TNFi + : 8703

Ασθενείς με ΣπΑ TnFi- : 28,164

Σουηδοί προσαρμοσμένος πληθυσμός =131 687

Σύνδεση με S&DCR

1188 ca RR 1.1 (95% CI 1.0 - 1.2)

147 ca RR vs TnFi- 0.8 (95% CI 0.7-1.0)

RR θέσης : Προστάτη 0.5 (95% CI 0.3 - 0.8)

Πνεύμονα 0.6 (95% CI 0.3 - 1.3)

Εντέρου 1.0 (95% CI 0.5 - 2.0)

Μαστού 1.3 (95% CI 0.9 - 2.0)

Λέμφωμα 0.8 (95% CI 0.4 - 1.8)

Μελάνωμα 1.4 (95% CI 0.7 - 2.6)

Αντι TNFa και κακοήθειες

Hellgren K. Ann Rheum Dis 2017;76:105–111

Συμπέρασμα: Σε ασθενείς με ΣπΑ, η θεραπεία με TNFi

δεν συσχετίσθηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου, ούτε

συνολικά ούτε με τους 6 πιο συχνούς τύπους καρκίνου

Wang S. Clin Rheumatol. 2018 Feb;37(2):439-450

Δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά (μόνο ελάχιστη αριθμητική) στις σοβαρές

λοιμώξεις μεταξύ ασθενών υπό βιολογικό με ΑξΣπΑ, σε σχέση με την ομάδα ελέγχου

Δεν φάνηκε διαφορά μεταξύ των διαφόρων βιολογικών

Δεν φάνηκε διαφορά μεταξύ ασθενών με AS ή nr-axSpA

Λοιμώξεις σε ΑξΣπΑ υπό αντιTNFa

20 (29%) παρουσίασαν αλλαγή σε κάποια από τις μεθόδους:

TST σε 9 (13%),

T-SPOT.TB σε 7 (10%) και

QFT-GIT σε 5 (7%)

Μόνο 1 + σε 2 μεθόδους

Infliximab: μειωμένη συχνότητα θετικοποίησης

0 ΤΒ

40% ισονιαζίδη

Hatzara C. Ann Rheum Dis 2015;74:1848–1853

Θετικοποίηση ελέγχου TB από αντιTNFa

70 ασθενείς (ΡΑ, SpA κα) με αρχικό έλεγχο για ΤΒ (-)

(TST, T-SPOT.TB, QuantiFERON-TB Gold In Tube

(QFT-GIT), α/α θώρακα) επανελέγχθησαν σε 1 χρόνο

μετά αντι-TNF-α αγωγή

Η πιο συχνή αιτία αλλαγής αναστολέα TNF:

Αναποτελεσματικότητα 14% - 68%,

Απώλεια αποτελεσματικότητας 13% - 61%,

ΑΕ/δυσανοχή 13% - 57

Ρυθμός επιβίωσης φαρμάκου χαμηλότερος στη διετία για:

2ο TNF i 47% - 72%

3ο TNF i 49% στη διετία vs 1o 58% - 75%

Ενδείκτες απάντησης σε TNF-naïve

HLA-B27 +,

Ενθεσίτιδα -,

Ηλικία ≤ 40, ⇧ C-reactive protein

Καλή λειτουργική κατάσταση

Μικρότερη διάρκεια νόσου

Παράγοντες επιβίωσης φαρμάκου:

Aνδρικό φύλο

Περιφερική αρθρίτιδα

Κοινά χαρακτηριστικά ασθενών που χρειάστηκαν αλλαγή του TNFi:

Γυναικείο φύλο

Μεγάλη ηλικία

Βαριά νόσος

Μεγαλύτερη επιβάρυνση συμπτωμάτων

Υψηλή ΤΚΕ

Πλήρης αγκύλωση

Ενθεσίτιδα

Deodhar A. Seminars in Arthritis and Rheumatism,http://dx.doi.org/10.1016/j.semarthrit.2017.04.005

Αλλαγές αντιTNFa

Flouri ID. J Rheumatol First Release April 1 2018; doi:10.3899/ jrheum.170477

Διακοπή θεραπείας 404/1077 (37.5% )

10ετής επιβίωση του TNFi 49%

Υψηλότερη επιβίωση: AS, μόνο αξονική προσβολή

Προγνωστικοί παράγοντες καλύτερης επιβίωσης: Άνδρες, ΜΤΧ,

αξονική προσβολή η απουσία περιφερικής αρθρίτιδας, χορήγηση mab

Σε ΑξΣπΑ ή ΠΑ: επίτευξη μέγιστης απόκρισης το 1ο έτος ο

ισχυρότερος προγνωστικός δείκτης για διατήρηση της αγωγής

2004–2014

Flint J. Rheumatology 2016;55:16931697

Κύηση, Γαλουχία, Πατρότητα αντιTNFa

Tsao NW. Ann Rheum Dis 2018;0:1–6

H χρήση βιολογικών πριν ή κατά τη

διάρκεια της κύησης ΔΕΝ σχετίζεται με

αυξημένο κίνδυνο πρόωρου τοκετού ή

γεννήσεις νεογνών μικρών (σε βάρος) για

την ηλικία κύησης (SGA)

Μη-προσαρμοσμένη ανάλυση:

OR πρόωρου τοκετού: 1.64 (95% CI 1.02 - 2.63)

SGA 1.34 (95% CI 0.72 -2.51)

Αντιστοίχιση με περιπτώσεις εγκυμοσύνης χωρίς έκθεση

σε βιολογικό, OR 1.13 (95% CI 0.67 - 1.90) και 0.91 (95%

CI 0.46 - 1.78)

Επίπτωση αντιTNFa σε διάρκεια Κύησης, βάρος νεογνού

Mariette X. Ann Rheum Dis 2018;77:228–233

Μεταφορά μέσω πλακούντα αντιTNFa Certolizumab

Συμπέρασμα: Δεν διαπιστώθηκε ελάχιστη

διαπλακουντιακή μεταφορά του CZP από

μητέρες σε παιδιά, που υποδηλώνει

απουσία ενδομήτριας έκθεσης του εμβρύου

κατά τη διάρκεια του 3 τριμήνου.

Clowse MEB. Ann Rheum Dis 2017;76:1890–1896

Γαλουχία αντιTNFa Certolizumab

Συμπέρασμα: Όταν ήταν μετρήσιμη,

η συγκέντρωση του CZP ήταν

<3x LLOQ (<1% συγκέντρωσης

πλάσματος υπό θεραπευτικές δόσεις),

υποδηλώνοντας ελάχιστη/μηδενική

μεταφορά του CZP από το πλάσμα στο

μητρικό γάλα.

Αυξημένα επίπεδα κυττάρων που εκφράζουν IL-17 στους ασθενείς με ΑΣ

Shen H. Arthritis Rheum. 2009;60(6):1647-1656.

Θεραπεία με αντι-IL-17Α: μείωση σχηματισμού νέου οστού σε πειραματικό μοντέλο για ΣπΑ

IgG2a

# 2

5 mm

# 4 # 6

Anti-IL17A

# 8 # 10 # 12

# 11# 9# 7# 5# 3# 1

Low density newly formed bone (400-750 mg HA/ccm)

IgG2a Anti-IL17A0

50

100

Mean low density total bone volume per foot(400-750 mgHA/ccm)

(mm

3)

-38%

p = 0.019

Significantly less new bone formation in anti-IL-17A treated rats.

Micro-CT

Van Tok M, et al. Arthritis Rheumatol. 2015; 67 (suppl 10): ACR 2015 Abstract 981 (oral presentation).

Η IL-17A σχετίζεται με ενθεσίτιδα στις ΣπΑ

Η IL-17A ρυθμίζεται στα κύτταρα της ένθεσης από την IL-231

Υψηλά επίπεδα ορού IL-17 συσχετίζονται με ενθεσίτιδα σε

ασθενείς με ΣπΑ2

1. Sherlock JP, et al. Nat Med. 2012;18:1069–1077; 2. Romero-Sánchez C, et al. Clin Exp Rheumatol. 2011;29:828–34

Κύτταρο ένθεσης

IL-23

IL-17A

IL-6

IL-22

CXCL1

ΕΝ

ΘΕ

ΣΙΤ

ΙΔΑ

Επεξήγηση ενθεσίτιδας, οστεοπαραγωγής και διαβρώσεων στις ΣΠΑ καθοδηγούμενης από IL-23/17 και Τ κύτταρα των ενθέσεων

Lories RJ Nat. Med. 2012 18 1018-9 (with permission)

Οστεοπαραγωγή

Φλεγμονή

Απώλεια

οστού

Οστική

σύντηξη

Ένθεση

Αγκύλωση

Μηχανικό

stress

HLA B27 UPR

Εντερικό

μικροβίωμα

CD3+

CD4-

CD8-

ROR-γt+

IL17

TNF

IL22 T

κύτταρο

IL23R

⇧IL23

Μυς

Οστούν

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

ASAS20 ASAS40 ASAS5/6 ASASPR BASDAI50

80

61,4 61,4

25,7

60

81

62,5

75

31,3

56,3

anti TNFa naïve Anti TNFa IR

Baraliakos X. Clinical and Experimental Rheumatology 2018; 36: 50-55

ASAS40

Μερική ύφεση

Braun J. ACR 2017 Arthritis Rheumatol. 2017; 69 (suppl 10).

Ακτινολογική μεταβολή από έναρξη

Καμιά σε 73% (mSASSS μεταβολή ≤ 0) και

79% (mSASSS μεταβολή από έναρξη <2) στις 208 εβδ.

Μέσες mSASSS μεταβολές την 208η εβδ αριθμητικά

περισσότερες σε:

♂ vs ♀,

⇧ hsCRP έναρξης vs κφ,

Συνδεσμόφυτα + vs – στην έναρξη

ΑΕ (Προσαρμοσμένος ρυθμός στην έκθεση)

Σοβαρών λοιμώξεων 1.0

Crohn 0.6

Ιριδοκυκλίτιδα 1.8

Κακοήθεις/ μη ταυτοποιηθέντες όγκοι 0.5/ 100 ασθενοέτη

47 45

39

44 48

65

52

12 14 13

15 16 16

53 55

61

56 52

35

48

0

10

20

30

40

50

60

70

INFLIXIMAB ETANERCEPT ADALIMUMAB GOLIMUMAB CERTOLIZUMAB USTEKINUMAB SECUKINUMAB

Απάντηση ASAS40 την 24η εβδομάδα

Ενεργό Εικονικό Μη ανταποκριθέντες

Απάντηση ASAS40 στις 24 εβδομάδες θεραπείας βιολογικούς παράγοντες σε ΑΣ*

*Διαφορετικές μελέτες, όχι άμεση σύγκριση

1. van der Heijde D. Arthritis Rheum 2005;52:582-91

2. Davis JC. Ann Rheum Dis 2005;64:1557-62

3. van der Heijde D l. Arthritis Rheum 2006;54:2136-46

4. Inman RD. Arthritis Rheum 2008;58:3402-12

5. Landewé . Ann Rheum Dis 2014;73:39-47.

6. Poddubnyy D. Ann Rheum Dis 2014;73:817–823

7. Baeten D. N Engl J Med 2015;373:2534-48

Εκπαίδευση,

Άσκηση,

φυσικοθεραπεία,

Αποκατάσταση,

ενώσεις ασθενών,

Ομάδες

αυτοβοήθειας

ΜΣΑΦ

Περιφερική

νόσος Αξονική

νόσος

Σουλφασαλαζίνη

Α

ν

α

λ

γ

η

τ

ι

κ

ά Τοπικά κορτικοειδή

Χ

ε

ι

ρ

ο

υ

ρ

γ

ε

ί

ο

ο

Διαχείριση ασθενών με ΑξΣπΑ πριν 15 έτη

Μεθοτρεξάτη

Lefl., Cyclosp-A

Αντι TNFa

Αντι IL-17

Ανεκπλήρωτες ανάγκες

47 45

39

44 48

65

52

12 14 13

15 16 16

53 55

61

56 52

35

48

0

10

20

30

40

50

60

70

INFLIXIMAB ETANERCEPT ADALIMUMAB GOLIMUMAB CERTOLIZUMAB USTEKINUMAB SECUKINUMAB

Απάντηση ASAS40 την 24η εβδομάδα

Ενεργό Εικονικό Μη ανταποκριθέντες

Απάντηση ASAS40 στις 24 εβδομάδες θεραπείας με βιολογικούς παράγοντες σε ΑΣ*

Δεν απάντησαν κατά ASAS40 την 24η Εβδομάδα

*Διαφορετικές μελέτες, όχι άμεση σύγκριση

1. van der Heijde D. Arthritis Rheum 2005;52:582-91

2. Davis JC. Ann Rheum Dis 2005;64:1557-62

3. van der Heijde D l. Arthritis Rheum 2006;54:2136-46

4. Inman RD. Arthritis Rheum 2008;58:3402-12

5. Landewé . Ann Rheum Dis 2014;73:39-47.

6. Poddubnyy D. Ann Rheum Dis 2014;73:817–823

7. Baeten D. N Engl J Med 2015;373:2534-48

Νέες θεραπείες με βάση τον μηχανισμό?

Lories RJ Nat. Med. 2012 18 1018-9 (with permission)

Οστεοπαραγωγή

Φλεγμονή

Απώλεια

οστού

Οστική

σύντηξη

Ένθεση

Αγκύλωση

Μηχανικό

stress

HLA B27 UPR

Εντερικό

μικροβίωμα

IL17

TNF

IL22 T

κύτταρο

IL23R

⇧IL23

Μυς

Οστούν

47 45

39

44 48

65

52

12 14 13

15 16 16

53 55

61

56 52

35

48

0

10

20

30

40

50

60

70

INFLIXIMAB ETANERCEPT ADALIMUMAB GOLIMUMAB CERTOLIZUMAB USTEKINUMAB SECUKINUMAB

Απάντηση ASAS40 την 24η εβδομάδα

Ενεργό Εικονικό Μη ανταποκριθέντες

Απάντηση ASAS40 στις 24 εβδομάδες θεραπείας βιολογικούς παράγοντες σε ΑΣ*

*Διαφορετικές μελέτες, όχι άμεση σύγκριση

1. van der Heijde D. Arthritis Rheum 2005;52:582-91

2. Davis JC. Ann Rheum Dis 2005;64:1557-62

3. van der Heijde D l. Arthritis Rheum 2006;54:2136-46

4. Inman RD. Arthritis Rheum 2008;58:3402-12

5. Landewé . Ann Rheum Dis 2014;73:39-47.

6. Poddubnyy D. Ann Rheum Dis 2014;73:817–823

7. Baeten D. N Engl J Med 2015;373:2534-48

Ανεκπλήρωτες ανάγκες θεραπείας με βιολογικούς παράγοντες σε ΑξΣπΑ

1. Μεγάλο ποσοστό ασθενών δεν απαντά στη θεραπεία

2. Μεγάλο ποσοστό ασθενών δεν παραμένει στη θεραπεία

3. Ποια η επίδραση τους στις δομικές βλάβες

4. Μήπως ο κάθε βιολογικός έχει τη θέση του σε συγκεκριμένη ομάδα ασθενών? Ποιόν

βιολογικό και που? (Προσωποποιημένη ιατρική)

5. Μήπως ο ταυτόχρονος ή εν σειρά συνδυασμός αναστολής διαφορετικών δρόμων θα

ήταν η απάντηση στις ανεκπλήρωτες ανάγκες?

Μονοκλωνικά αντισώματα με 2 στόχους

Ευχαριστώ