«15 χρόνια βιολογικοί παράγοντες στις AxSPA. Επιτεύγματα...

of 64 /64
«15 χρόνια βιολογικοί παράγοντες στις ΑξΣπA. Επιτεύγματα και ανεκπλήρωτες ανάγκες» Δήμος Κ. Πατρίκος Δντης Ρευματολόγος Νοσοκομείο Metropolitan Βόλος 2/6/18

Embed Size (px)

Transcript of «15 χρόνια βιολογικοί παράγοντες στις AxSPA. Επιτεύγματα...

  • «15 χρόνια βιολογικοί παράγοντες στις ΑξΣπA. Επιτεύγματα και ανεκπλήρωτες ανάγκες»

    Δήμος Κ. Πατρίκος

    Δντης Ρευματολόγος

    Νοσοκομείο Metropolitan

    Βόλος 2/6/18

  • Σύγκρουση συμφερόντων Conflict of interest

    Εκπαιδευτικές-ερευνητικές-συμβουλευτικές επιχορηγήσεις την τελευταία διετία:

    Abbvie, Amgen, Angelini Pharma, Vianex, Enorasis, Lilly, Jannsen, Menarini, MSD, Novartis, Pfizer, Genesis,

    RAFARM,UCB

    Για την παρούσα τιμητική αμοιβή: Καμιά

  • Εκπαίδευση,

    Άσκηση,

    φυσικοθεραπεία,

    Αποκατάσταση,

    ενώσεις ασθενών,

    Ομάδες

    αυτοβοήθειας

    ΜΣΑΦ

    Περιφερική

    νόσος Αξονική

    νόσος

    Σουλφασαλαζίνη

    Α

    ν

    α

    λ

    γ

    η

    τ

    ι

    κ

    ά Τοπικά κορτικοειδή

    Χ

    ε

    ι

    ρ

    ο

    υ

    ρ

    γ

    ε

    ί

    ο

    ο

    Διαχείριση ασθενών με ΑξΣπΑ* πριν 15 έτη

    Μεθοτρεξάτη

    Lefl., Cyclosp-A

    *ΑξΣπΑ: Αξονική Σπονδυλαρθρίτιδα

  • Υπερέκφραση (TNF) mRNA σε ιερολαγόνιες ασθενών με ΑΣ*

    Ανάλυση με in situ υβριδισμό

    αποκάλυψε παρουσία μεγάλων

    ποσοτήτων TNF mRNA, σε περιοχές

    οστικής ανακατασκευής σε ασθενείς

    με ΑΣ. Braun J A&R 1995 499-505 *ΑΣ: Αγκυλοποιητική Σπονδυλαρθρίτιδα

  • Χορήγηση αντι TNFa σε ΑΣ

    Brandt J.A& Vol. 43, No. 6, June 2000, pp 1346–1352

    0

    5

    10

    15

    20

    0 4 12

    15,5

    6 6

    Διά

    μεσ

    η C

    RP

    mg/l

    Εβδομάδες

    Εγχύσεις

    ΑΦΟ*

    0

    5

    10

    15

    20

    BASDAI BASFI BASMI VAS πόνου

    ΣΣ

    ΤΚΕ

    6,5 5,3

    3

    7,8

    32

    1,9 2,3 1 2

    15

    2,4 2,4 1,5

    2,5

    15

    Όλες οι μεταβολές ΣΣ p

  • Braun J. Lancet 2002; 359: 1187–93

    Χορήγηση αντι TNFa σε ΑΣ

  • Adalimumab

    Etanercept

    Golimumab

    Infliximab

    Certolizumab

    receptor

    Αναφοράς Βιοομοειδή

    Διατιθέμενες θεραπευτικές επιλογές TNFa i βιολογικών στις ΣπΑ

    *ΣπΑ: Σπονδυλαρθρίτιδα

  • Αναστολείς TNF στη θεραπεία της ΑΣ

    1. van der Heijde D. A&R. 2005;52:582-591. 2. Davis J. ARD. 2005;64:1557-1562. 3. van der Heijde D. A&R. 2006;54:2136-2146. 4. Inman RD. A&R. 2008;58:3402-3412.

    5. Landewé R. ARD. 2014;73:39-47.

    Απάντηση ASAS40 μετά 24 Εβδομάδες*

    *Ανεξάρτητες μελέτες, όχι άμεση σύγκριση. †50 mg Q4W. ‡400 mg Q4W.

    100

    80

    60

    40

    20

    0

    Απ

    άντη

    ση

    AS

    AS

    40

    (%)

    47

    12

    45

    14

    39

    13

    44

    15

    49

    18

  • Αναστολείς TNF στη θεραπεία της ΑΣχΑΕ

    35 41

    60

    48

    17 14

    23

    16

    0

    10

    20

    30

    40

    50

    60

    70

    Απάντηση ASAS40 μετά τις 12 (16#) Εβδομάδες*

    *Ανεξάρτητες μελέτες, όχι άμεση σύγκριση.

    ΕΤΝ ΕΙΚ ADA ΕΙΚ GLM ΕΙΚ CMZ ΕΙΚ

    #

    # #

    # # 200mg/2 εβδομάδες

    Ασθενείς με αυξημένη CRP ή και ενεργό ιερολαγονίτιδα στην MRI στην έναρξη

    Dougados M A&R 2014 66 2091-102

    Sieper J ARD 2013 72 815-22

    Sieper J A&R 2015

    Landewe R ARD 2014 73 39-47 *ΑΣχΑΕ: Αξονική Σπονδυλαρθρίτιδα χωρίς ακτινολογικά ευρήματα

  • ΑΣ μερική ύφεση : αποτελεσματικότητα αντι TNFis

    Μερική ύφεση στους 6 μήνες θεραπείας

    6% 6% 6% 4% 4%

    26%

    22% 20%

    25%

    22%

    0%

    5%

    10%

    15%

    20%

    25%

    30%

    Golimumab Adalimumab Etanercept Certolizumab Infliximab

    Εικονικό

    Μελέτες έγκρισης αντι-TNF παραγόντων

    Van der Heijde. Arthritis Rheum 2006;54:2136-2146; Inman RD. 2008 Arthritis Rheum, 58(11):3402-3412;

    Davis . Arthritis & Rheum 2003; 48: 3230-3236; Braun J . Lancet 2002; 359: 1187–93

  • 112,5

    156

    253,5

    68 62

    235

    0

    50

    100

    150

    200

    250

    300

    Post Gd DTPA STIR T1

    INFX: Μεταβολή ευρημάτων MRI

    Έναρξη 3 μήνες

    95 101

    171

    79,5

    122

    231,5

    0

    50

    100

    150

    200

    250

    300

    Post Gd DTPA STIR T1

    ΕΙΚΟΝΙΚΟ: Μεταβολή ευρημάτων MRI

    Έναρξη 3 μήνες

    Απεικόνιση: Αποτελεσματικότητα αντι TNF

    Braun J. A&R Vol. 48, No. 4, April 2003, pp 1126–1136

  • Ακτινολογική εξέλιξη σε ΑΣ μετά 2ετία με anti-TNF

    0,9

    0,9

    0,8

    0 0,5 1 1,5

    mSASSS change

    Adalimumab3

    OASIS (όλοι)

    OASIS (αντίστοιχοι)

    n.s.

    1,27

    0,95

    0,91

    0 0,5 1 1,5

    mSASSS change

    Etanercept1

    OASIS (όλοι)

    OASIS (αντίστοιχοι)

    n.s.

    1,2

    1

    0,9

    0 0,5 1 1,5

    mSASSS change

    Infliximab2

    OASIS (όλοι)

    OASIS (αντίστοιχοι)

    n.s.

    Τα χαρακτηριστικά στην έναρξη για τους αντι TNF και OASIS (αντίστοιχοι) συγκρίσιμα

    1van der Heijde et al. Arthritis Rheum 2008; 58: 1324-1331 2 van der Heijde et al. Arthritis Rheum 2008; 58: 3063-3070 3van der Heijde et al. ACR 2008 Abstract 670

    Τουλάχιστον βραχυχρόνια

    οι αντι TNF δεν αναστέλλουν

    την ακτινολογική εξέλιξη

  • 13,0

    15,0

    17,0

    19,0

    21,0

    23,0

    25,0

    27,0

    BL 2y 4y 6y 8y

    aTNF

    Hc

    13.2±17.6

    19.3±21.9 18.2±14.1

    20.9±17.6

    25.9±17.8

    20.2±21.4

    14.2±13.8

    aTNF

    (n=34)

    Herne Cohort

    (NSAIDs, n=22)

    *p=0.51 *p=0.029

    Baraliakos X . Ann Rheum Dis 2014

    18.5±15.7

    17.8±20.0 17.7±20.3

    Ακτινολογική εξέλιξη στην ΑΣ μετά 8 έτη θεραπείας με anti-TNF

    Μεταβολή mSASSS

    Έναρξη 2 4 6 8

  • Ποιες βλάβες MRI σχετίζονται με την εμφάνιση συνδεσμόφυτων?

    Baraliakos X ARD 2014 73 1819-25

  • Η πρώιμη αναστολή του TNFa ίσως αναστέλλει την εξέλιξη της αρθρικής καταστροφής στην ΑΣ

    Haroon N. A&R 2013 65 2645-2654

    Συμπέρασμα. Η θεραπεία με TNF αναστολείς φαίνεται να μειώνει την ακτινολογική εξέλιξη σε

    ασθενείς με ΑΣ, ιδιαίτερα όταν ξεκινά νωρίς και υπάρχει μακροχρόνια παρακολούθηση

    60%

    20%

    14

    12

    10

    8

    6

    4

    2

    0 0 20 40 60 80 100

    Ρυθμ

    ός

    εξέλ

    ιξη

    ς m

    SA

    SS

    S

    TNFi νωρίς*

    TNFi αργά†

    Συνολική πιθανότητα (%)

    *Θεραπεία έως 10 έτη από την εισβολή των συμπτωμάτων. † Θεραπεία μετά 10 έτη από την εισβολή.

    Καθυστέρηση στην έναρξη anti TNF a (έτη)

    Μέσ

    ος

    ρυθμ

    ός

    εξέλ

    ιξη

    ς m

    SA

    SS

    S

  • 0

    10

    20

    30

    40

    50

    60

    70

    80

    90

    100

    0 6 12 24 36 48 54 108 114 120 124 132 144 150 156 204 224 312 364 416

    % Α

    σθεν

    είς

    BASDAI 50

    ASAS 40

    ASAS 5/6

    Μακροχρόνια κλινική αποτελεσματικότητα αντι-TNF στην ΑΣ. Αποτελέσματα 8 χρόνων

    Infliximab

    Braun J. Lancet 2002;359:1187-93

    Braun J. Ann Rheum Dis 2008;67:340-5

    Baraliakos X. Rheumatology (Oxford) 2011;50:1690-9

    N= 69 54 43 33

    N = Ασθενείς σε θεραπεία

    Εβδ

  • 0

    1

    2

    3

    4

    5

    6

    7

    8

    9

    10

    BASDAI BASFI BASMI PGA CRP

    6,4 5,9

    4

    7

    2,9 2,4

    2,9 2,7 2,9

    0,6

    2,5

    3,5 3,9

    2,9

    0,4

    Έναρξη 2 έτη 8 έτη

    Baraliakos X. RMD Open 2016;2:e000272

    Μακροχρόνια αποτελεσματικότητα αντι-TNF στην ΑΣ.

    Baraliakos Χ. Arthritis Research & Therapy 2013, 15:R67

    Infliximab Etanercept

  • Ποιότητα ζωής με αντι TNFa σε ΑξΣπΑ

    -6

    -5

    -4

    -3

    -2

    -1

    0

    1η εβδ 24η εβδ

    -0,97

    -1,7

    -2,31

    -5,13

    -1,9

    -5,1

    ASQoL

    Εικονικό 200 mg/2εβδ 400μγ/4 εβδ

    Sieper J. Arthritis Care & Research Vol. 67, No. 10, October 2015, pp 1475–1480

  • Εναρξη όλοι

    Εικονικό 24η

    CZP όλοι

    Υγιείς

    0

    10

    20

    30

    40

    50

    60

    70

    PF RP BP GH V SF RE MH

    Μεταβολή δείκτη SF-36

    Εναρξη όλοι Εικονικό 24η CZP όλοι Υγιείς

    Sieper J. Arthritis Care & Research Vol. 67, No. 10, October 2015, pp 1475–1480

    Ποιότητα ζωής με αντι TNFa σε ΑξΣπΑ

  • Παραγωγικότητα

    0

    10

    20

    30

    40

    50

    60

    70

    Absenteeism Presenteeism Overall work

    impairment

    Activity

    impairment

    10,6

    53,1 54,8

    60,7

    3,5

    21,1 21,8

    27,3

    Έναρξη 12 μήνες

    WPAI-SHP component

    p

  • Όμοια αποτελεσματικότητα βιοομοειδών και φαρμάκων αναφοράς

    Park W. Arthritis Research & Therapy (2016) 18:25

  • Επιτεύγματα αντι TNFa στις ΑξΣπΑ

    Οι αναστολείς TNF βελτιώνουν:

    Σημεία και συμπτώματα,

    Λειτουργικότητα,

    Κινητικότητα ΣΣ,

    CRP,

    Φλεγμονώδεις βλάβες MRI,

    Ποιότητα ζωής,

    Παραγωγικότητα.

  • Εκπαίδευση,

    Άσκηση,

    φυσικοθεραπεία,

    Αποκατάσταση,

    ενώσεις ασθενών,

    Ομάδες

    αυτοβοήθειας

    ΜΣΑΦ

    Περιφερική

    νόσος Αξονική

    νόσος

    Σουλφασαλαζίνη

    Α

    ν

    α

    λ

    γ

    η

    τ

    ι

    κ

    ά Τοπικά κορτικοειδή

    Χ

    ε

    ι

    ρ

    ο

    υ

    ρ

    γ

    ε

    ί

    ο

    ο

    Διαχείριση ασθενών με ΑξΣπΑ πριν 15 έτη

    Μεθοτρεξάτη

    Lefl., Cyclosp-A

    Αντι TNFa

  • Μαθαίνουμε και λύνουμε τους προβληματισμούς μας

  • Baraliakos X J Rheumatol 2015;42:1418–26

    Ποιοι ασθενείς με ΑξΣπΑ έχουν μεγαλύτερη

    πιθανότητα να ανταποκριθούν στους αντι TNF ?

    Συμπέρασμα:

    Διάρκεια νόσου < 2 ετών

    Ηλικία < 40

    HLA B27 +

    ⇧ CRP

  • Singh S. PLOS ONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0195123 May 17, 2018

    Σωματικό βάρος και απάντηση στους anti TNFa στις ΣπΑ

  • Φλεγμονή

    Ανικανότητα Καταστροφή

    Μη Αναστρέψιμη

    Smolen JS. Ann Rheum Dis 2017;0:1–15

    Το τρίγωνο της……… Το τρίγωνο της………καταστροφής

  • Υπάρχει καλύτερος μεταξύ των αντι TNF?

    Wang R. J Rheumatol First Release January 15 2018; doi:10.3899/jrheum.170224

    12η Εβδομάδα 24η Εβδομάδα

    Συμπέρασμα: Με βάση την NMA κλινικών μελετών, το IFX ανώτερο των άλλων TNFi στη μείωση BASDAI στις 12 εβδ.

    ΑΛΛΑ ευαίσθητο στην συμπερίληψη μιας OL μελέτης.

    Μείωση αποτελεσματικότητας την 24η εβδ.

    Περιορισμός ανάλυσης: Λίγες άμεσης σύγκρισης μελέτες.

  • Callhoff J. Ann Rheum Dis 2015;74:1241–1248

    Σε σύγκριση με το εικονικό οι αναστολείς του TNFα βελτιώνουν κλινικά σημαντικά την ενεργότητα της

    νόσου (BASDAI, ASAS40 ) και τη λειτουργική ικανότητα (BASFI) των ασθενών με ΑΣ και ΑξΣχΑΕ.

    Μετανάλυση σύγκρισης αποτελεσματικότητας

    αντι TNF με το εικονικό ?

  • 6,5

    1,9 2,4

    0

    2

    4

    6

    8

    0 2 12

    BASDAI

    Brandt J A&R 2000 43 1346-52

    3 εγχύσεις infliximab 5 mg/kg (0, 2,

    και 6 εβδομάδες)

    Εβδομάδες

    20

    40

    0

    10

    20

    30

    40

    50

    6 8

    BASDAI >4

    Εβδομάδες μετά την 3η έγχυση

    Μέση διάρκεια βελτίωσης

    πριν BASDAI >80% της

    αρχικής τιμής 9.5 (3–14 ) εβδ.

    1η αναφορά υποκειμενικών

    συμπτωμάτων 6.5 (1–14 ) εβδ.

    6 μήνες μετά 1 ασθενής σε

    ύφεση

    Ποσοστό ασθενών και χρόνος

    υποτροπής

    Και μετά την ύφεση τι?

  • 0

    10

    20

    30

    40

    50

    60

    70

    6 24 54 102 156 24 48

    % Α

    σθ

    ενώ

    ν

    Εβδομάδες

    ASAS ύφεση n = 42

    Απόσυρση Infliximab

    Μετά επαναχορήγηση

    Infliximab

    Baraliakos X AR&T 2005

    Διακοπή INF μετά 3 έτη θεραπείας σε ASAS ύφεση

    0

    50

    100

    12 24 36 48

    23,8

    88,1 90,5 97,6

    Ασ

    θεν

    είς

    %

    Εβδομάδες

    % ασθενείς που χρειάσθηκαν

    εκ νέου θεραπεία

    Μέσος χρόνος υποτροπής 17,5 ± 7,9 εβδομάδες

    Όσο χαμηλότερη η δραστηριότητα της νόσου κατά τη διακοπή τόσο μεγαλύτερη διάρκεια

    ύφεσης και ταχύτερη η απάντηση στην επανέναρξη της θεραπείας

  • ATTRA registry

    2 ομάδες ασθενών υπο αντι TNFa σε LDA

    53 προσαρμοσμένα μειωμένη δόση

    (65% αρχικά 50% στους 12 μήνες)

    83 Κλασική δόση,

    Επιστροφή στην αρχική δόση 21%

    .

    Závada J, et al. Ann Rheum Dis 2016;75:96–102

    Μείωση της δόσης

  • Navarro-Compan V. Rheumatology 2016 Jul;55(7):1188-94

    13 μελέτες από 763 αναφορές

    Λίγα βιβλιογραφικά δεδομένα

    Μελέτες με ασθενές επίπεδο αποδείξεων

    5 μελέτες διακοπής

    8 μελέτες μείωσης δόσης

    76-100% υποτροπή

    Μέσος χρόνος παρακολούθησης 52 εβδ.

    Μέσος χρόνος υποτροπής 16 εβδ.

    53-100% LDA ή ύφεση (5 μελέτες)

    Μηνύματα κλειδιά:

    Η βιβλιογραφία στρατηγικών διακοπής ή

    μείωσης στις ΑξΣπΑ φτωχή και ασθενής

    Η διακοπή οδηγεί σε έξαρση στους

    περισσότερους

    Η μείωση είναι επιτυχής στη διατήρηση

    LDA

    Ανασκόπηση μελετών μείωσης, διακοπής

  • Park JW. PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0168958 December 29, 2016

    Ακτινολογική εξέλιξη μετά την μείωση?

    Συμπέρασμα:

    Η στρατηγική μείωσης της δόσης των

    TNFi is συνοδεύτηκε από ταχεία

    ακτινολογική εξέλιξη σε ασθενείς με

    ΑΣ και συνδεσμόφυτα στην έναρξη

  • Lie E. Ann Rheum Dis 2015;74:970–978

    Συγχορήγηση cDMARDs με αντιTNFa σε ΑΣ και ΑδΣπΑ

    Εθνικό αρχείο Σουηδίας

    1365 ΑΣ και 1155 Αδ. ΣπΑ 40.8% και 50.3% csDMARDs στην έναρξη

    Ανάλυση χωρίς προσαρμογή: υψηλότερη επιβίωση TNFi μόνο σε AS +

    DMARDs (p

  • Nissen MJ Swiss Clinical Quality Management (SCQM) Cohort. Arthritis Rheumatol. 2016 Mar 25. doi: 10.1002/art.39691.

    32,7 vs 39,1 μήνες,

    p=0,04

    1214 ασθενείς με ΑξΣπΑ υπό αντι-TNFα

    20,4% + csDMARDs

    Όλοι INFX

    Συμπέρασμα: Ο συνδυασμός

    βελτίωσε την επιβίωση του

    βιολογικού σε ασθενείς με

    ΑξΣπΑ ιδιαίτερα στην ομάδα

    του INF

    Συγχορήγηση cDMARDs με αντιTNFa

    30,4 vs 51,9 μήνες,

    p=0,02

  • Κίνδυνος ανάπτυξης λεμφώματος σε ΑΣ υπό αντιTNFa

    Swedish National Patient Registry

    8.707 ασθενείς με AS

    1.908 υπό anti-TNF-α

    Έλεγχος με 5Χ άμεσα συγκρίσιμο πληθυσμό

    AS: κίνδυνος (HR) ανάπτυξης λεμφώματος vs γενικό

    πληθυσμό 0.9 (95% CI: 0.5-1.6) (14 λεμφώματα)

    Xωρίς ουσιαστική διαφορά μεταξύ ασθενών αντι-TNF-α + ή -

    Hellgren K. Arthritis Rheumatol. 2014 May;66(5):1282-90

    Συμπερασματικά οι αντι-TNF-α αναστολείς ΔΕΝ

    επηρεάζουν τον κίνδυνο ανάπτυξης λεμφώματος σε ΑξΣπΑ

  • Ασθενείς με ΣπΑ TNFi + : 8703

    Ασθενείς με ΣπΑ TnFi- : 28,164

    Σουηδοί προσαρμοσμένος πληθυσμός =131 687

    Σύνδεση με S&DCR

    1188 ca RR 1.1 (95% CI 1.0 - 1.2)

    147 ca RR vs TnFi- 0.8 (95% CI 0.7-1.0)

    RR θέσης : Προστάτη 0.5 (95% CI 0.3 - 0.8)

    Πνεύμονα 0.6 (95% CI 0.3 - 1.3)

    Εντέρου 1.0 (95% CI 0.5 - 2.0)

    Μαστού 1.3 (95% CI 0.9 - 2.0)

    Λέμφωμα 0.8 (95% CI 0.4 - 1.8)

    Μελάνωμα 1.4 (95% CI 0.7 - 2.6)

    Αντι TNFa και κακοήθειες

    Hellgren K. Ann Rheum Dis 2017;76:105–111

    Συμπέρασμα: Σε ασθενείς με ΣπΑ, η θεραπεία με TNFi

    δεν συσχετίσθηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου, ούτε

    συνολικά ούτε με τους 6 πιο συχνούς τύπους καρκίνου

  • Wang S. Clin Rheumatol. 2018 Feb;37(2):439-450

    Δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά (μόνο ελάχιστη αριθμητική) στις σοβαρές

    λοιμώξεις μεταξύ ασθενών υπό βιολογικό με ΑξΣπΑ, σε σχέση με την ομάδα ελέγχου

    Δεν φάνηκε διαφορά μεταξύ των διαφόρων βιολογικών

    Δεν φάνηκε διαφορά μεταξύ ασθενών με AS ή nr-axSpA

    Λοιμώξεις σε ΑξΣπΑ υπό αντιTNFa

  • 20 (29%) παρουσίασαν αλλαγή σε κάποια από τις μεθόδους:

    TST σε 9 (13%),

    T-SPOT.TB σε 7 (10%) και

    QFT-GIT σε 5 (7%)

    Μόνο 1 + σε 2 μεθόδους

    Infliximab: μειωμένη συχνότητα θετικοποίησης

    0 ΤΒ

    40% ισονιαζίδη

    Hatzara C. Ann Rheum Dis 2015;74:1848–1853

    Θετικοποίηση ελέγχου TB από αντιTNFa

    70 ασθενείς (ΡΑ, SpA κα) με αρχικό έλεγχο για ΤΒ (-)

    (TST, T-SPOT.TB, QuantiFERON-TB Gold In Tube

    (QFT-GIT), α/α θώρακα) επανελέγχθησαν σε 1 χρόνο

    μετά αντι-TNF-α αγωγή

  • Η πιο συχνή αιτία αλλαγής αναστολέα TNF:

    Αναποτελεσματικότητα 14% - 68%,

    Απώλεια αποτελεσματικότητας 13% - 61%,

    ΑΕ/δυσανοχή 13% - 57

    Ρυθμός επιβίωσης φαρμάκου χαμηλότερος στη διετία για:

    2ο TNF i 47% - 72%

    3ο TNF i 49% στη διετία vs 1o 58% - 75%

    Ενδείκτες απάντησης σε TNF-naïve

    HLA-B27 +,

    Ενθεσίτιδα -,

    Ηλικία ≤ 40, ⇧ C-reactive protein Καλή λειτουργική κατάσταση

    Μικρότερη διάρκεια νόσου

    Παράγοντες επιβίωσης φαρμάκου:

    Aνδρικό φύλο

    Περιφερική αρθρίτιδα

    Κοινά χαρακτηριστικά ασθενών που χρειάστηκαν αλλαγή του TNFi:

    Γυναικείο φύλο

    Μεγάλη ηλικία

    Βαριά νόσος

    Μεγαλύτερη επιβάρυνση συμπτωμάτων

    Υψηλή ΤΚΕ

    Πλήρης αγκύλωση

    Ενθεσίτιδα

    Deodhar A. Seminars in Arthritis and Rheumatism,http://dx.doi.org/10.1016/j.semarthrit.2017.04.005

    Αλλαγές αντιTNFa

  • Flouri ID. J Rheumatol First Release April 1 2018; doi:10.3899/ jrheum.170477

    Διακοπή θεραπείας 404/1077 (37.5% )

    10ετής επιβίωση του TNFi 49%

    Υψηλότερη επιβίωση: AS, μόνο αξονική προσβολή

    Προγνωστικοί παράγοντες καλύτερης επιβίωσης: Άνδρες, ΜΤΧ,

    αξονική προσβολή η απουσία περιφερικής αρθρίτιδας, χορήγηση mab

    Σε ΑξΣπΑ ή ΠΑ: επίτευξη μέγιστης απόκρισης το 1ο έτος ο

    ισχυρότερος προγνωστικός δείκτης για διατήρηση της αγωγής

    2004–2014

  • Flint J. Rheumatology 2016;55:16931697

    Κύηση, Γαλουχία, Πατρότητα αντιTNFa

  • Tsao NW. Ann Rheum Dis 2018;0:1–6

    H χρήση βιολογικών πριν ή κατά τη

    διάρκεια της κύησης ΔΕΝ σχετίζεται με

    αυξημένο κίνδυνο πρόωρου τοκετού ή

    γεννήσεις νεογνών μικρών (σε βάρος) για

    την ηλικία κύησης (SGA)

    Μη-προσαρμοσμένη ανάλυση:

    OR πρόωρου τοκετού: 1.64 (95% CI 1.02 - 2.63)

    SGA 1.34 (95% CI 0.72 -2.51)

    Αντιστοίχιση με περιπτώσεις εγκυμοσύνης χωρίς έκθεση

    σε βιολογικό, OR 1.13 (95% CI 0.67 - 1.90) και 0.91 (95%

    CI 0.46 - 1.78)

    Επίπτωση αντιTNFa σε διάρκεια Κύησης, βάρος νεογνού

  • Mariette X. Ann Rheum Dis 2018;77:228–233

    Μεταφορά μέσω πλακούντα αντιTNFa Certolizumab

    Συμπέρασμα: Δεν διαπιστώθηκε ελάχιστη

    διαπλακουντιακή μεταφορά του CZP από

    μητέρες σε παιδιά, που υποδηλώνει

    απουσία ενδομήτριας έκθεσης του εμβρύου

    κατά τη διάρκεια του 3 τριμήνου.

  • Clowse MEB. Ann Rheum Dis 2017;76:1890–1896

    Γαλουχία αντιTNFa Certolizumab

    Συμπέρασμα: Όταν ήταν μετρήσιμη,

    η συγκέντρωση του CZP ήταν

  • Αυξημένα επίπεδα κυττάρων που εκφράζουν IL-17 στους ασθενείς με ΑΣ

    Shen H. Arthritis Rheum. 2009;60(6):1647-1656.

  • Θεραπεία με αντι-IL-17Α: μείωση σχηματισμού νέου οστού σε πειραματικό μοντέλο για ΣπΑ

    IgG2a

    # 2

    5 mm

    # 4 # 6

    Anti-IL17A

    # 8 # 10 # 12

    # 11# 9# 7# 5# 3# 1

    Low density newly formed bone (400-750 mg HA/ccm)

    IgG2a Anti-IL17A0

    50

    100

    Mean low density total bone volume per foot(400-750 mgHA/ccm)

    (mm

    3)

    -38%

    p = 0.019

    Significantly less new bone formation in anti-IL-17A treated rats.

    Micro-CT

    Van Tok M, et al. Arthritis Rheumatol. 2015; 67 (suppl 10): ACR 2015 Abstract 981 (oral presentation).

  • Η IL-17A σχετίζεται με ενθεσίτιδα στις ΣπΑ

    Η IL-17A ρυθμίζεται στα κύτταρα της ένθεσης από την IL-231

    Υψηλά επίπεδα ορού IL-17 συσχετίζονται με ενθεσίτιδα σε

    ασθενείς με ΣπΑ2

    1. Sherlock JP, et al. Nat Med. 2012;18:1069–1077; 2. Romero-Sánchez C, et al. Clin Exp Rheumatol. 2011;29:828–34

    Κύτταρο ένθεσης

    IL-23

    IL-17A

    IL-6

    IL-22

    CXCL1

    ΕΝ

    ΘΕ

    ΣΙΤ

    ΙΔΑ

  • Επεξήγηση ενθεσίτιδας, οστεοπαραγωγής και διαβρώσεων στις ΣΠΑ καθοδηγούμενης από IL-23/17 και Τ κύτταρα των ενθέσεων

    Lories RJ Nat. Med. 2012 18 1018-9 (with permission)

    Οστεοπαραγωγή

    Φλεγμονή

    Απώλεια

    οστού

    Οστική

    σύντηξη

    Ένθεση

    Αγκύλωση

    Μηχανικό

    stress

    HLA B27 UPR

    Εντερικό

    μικροβίωμα

    CD3+

    CD4-

    CD8-

    ROR-γt+

    IL17

    TNF

    IL22 T κύτταρο

    IL23R

    ⇧IL23

    Μυς

    Οστούν

  • 0

    10

    20

    30

    40

    50

    60

    70

    80

    90

    ASAS20 ASAS40 ASAS5/6 ASASPR BASDAI50

    80

    61,4 61,4

    25,7

    60

    81

    62,5

    75

    31,3

    56,3

    anti TNFa naïve Anti TNFa IR

    Baraliakos X. Clinical and Experimental Rheumatology 2018; 36: 50-55

    ASAS40

    Μερική ύφεση

  • Braun J. ACR 2017 Arthritis Rheumatol. 2017; 69 (suppl 10).

    Ακτινολογική μεταβολή από έναρξη

    Καμιά σε 73% (mSASSS μεταβολή ≤ 0) και

    79% (mSASSS μεταβολή από έναρξη

  • 47 45

    39

    44 48

    65

    52

    12 14 13

    15 16 16

    53 55

    61

    56 52

    35

    48

    0

    10

    20

    30

    40

    50

    60

    70

    INFLIXIMAB ETANERCEPT ADALIMUMAB GOLIMUMAB CERTOLIZUMAB USTEKINUMAB SECUKINUMAB

    Απάντηση ASAS40 την 24η εβδομάδα

    Ενεργό Εικονικό Μη ανταποκριθέντες

    Απάντηση ASAS40 στις 24 εβδομάδες θεραπείας βιολογικούς παράγοντες σε ΑΣ*

    *Διαφορετικές μελέτες, όχι άμεση σύγκριση

    1. van der Heijde D. Arthritis Rheum 2005;52:582-91

    2. Davis JC. Ann Rheum Dis 2005;64:1557-62

    3. van der Heijde D l. Arthritis Rheum 2006;54:2136-46

    4. Inman RD. Arthritis Rheum 2008;58:3402-12

    5. Landewé . Ann Rheum Dis 2014;73:39-47.

    6. Poddubnyy D. Ann Rheum Dis 2014;73:817–823

    7. Baeten D. N Engl J Med 2015;373:2534-48

  • Εκπαίδευση,

    Άσκηση,

    φυσικοθεραπεία,

    Αποκατάσταση,

    ενώσεις ασθενών,

    Ομάδες

    αυτοβοήθειας

    ΜΣΑΦ

    Περιφερική

    νόσος Αξονική

    νόσος

    Σουλφασαλαζίνη

    Α

    ν

    α

    λ

    γ

    η

    τ

    ι

    κ

    ά Τοπικά κορτικοειδή

    Χ

    ε

    ι

    ρ

    ο

    υ

    ρ

    γ

    ε

    ί

    ο

    ο

    Διαχείριση ασθενών με ΑξΣπΑ πριν 15 έτη

    Μεθοτρεξάτη

    Lefl., Cyclosp-A

    Αντι TNFa

    Αντι IL-17

  • Ανεκπλήρωτες ανάγκες

  • 47 45

    39

    44 48

    65

    52

    12 14 13

    15 16 16

    53 55

    61

    56 52

    35

    48

    0

    10

    20

    30

    40

    50

    60

    70

    INFLIXIMAB ETANERCEPT ADALIMUMAB GOLIMUMAB CERTOLIZUMAB USTEKINUMAB SECUKINUMAB

    Απάντηση ASAS40 την 24η εβδομάδα

    Ενεργό Εικονικό Μη ανταποκριθέντες

    Απάντηση ASAS40 στις 24 εβδομάδες θεραπείας με βιολογικούς παράγοντες σε ΑΣ*

    Δεν απάντησαν κατά ASAS40 την 24η Εβδομάδα

    *Διαφορετικές μελέτες, όχι άμεση σύγκριση

    1. van der Heijde D. Arthritis Rheum 2005;52:582-91

    2. Davis JC. Ann Rheum Dis 2005;64:1557-62

    3. van der Heijde D l. Arthritis Rheum 2006;54:2136-46

    4. Inman RD. Arthritis Rheum 2008;58:3402-12

    5. Landewé . Ann Rheum Dis 2014;73:39-47.

    6. Poddubnyy D. Ann Rheum Dis 2014;73:817–823

    7. Baeten D. N Engl J Med 2015;373:2534-48

  • Νέες θεραπείες με βάση τον μηχανισμό?

    Lories RJ Nat. Med. 2012 18 1018-9 (with permission)

    Οστεοπαραγωγή

    Φλεγμονή

    Απώλεια

    οστού

    Οστική

    σύντηξη

    Ένθεση

    Αγκύλωση

    Μηχανικό

    stress

    HLA B27 UPR

    Εντερικό

    μικροβίωμα

    IL17

    TNF

    IL22 T κύτταρο

    IL23R

    ⇧IL23

    Μυς

    Οστούν

  • 47 45

    39

    44 48

    65

    52

    12 14 13

    15 16 16

    53 55

    61

    56 52

    35

    48

    0

    10

    20

    30

    40

    50

    60

    70

    INFLIXIMAB ETANERCEPT ADALIMUMAB GOLIMUMAB CERTOLIZUMAB USTEKINUMAB SECUKINUMAB

    Απάντηση ASAS40 την 24η εβδομάδα

    Ενεργό Εικονικό Μη ανταποκριθέντες

    Απάντηση ASAS40 στις 24 εβδομάδες θεραπείας βιολογικούς παράγοντες σε ΑΣ*

    *Διαφορετικές μελέτες, όχι άμεση σύγκριση

    1. van der Heijde D. Arthritis Rheum 2005;52:582-91

    2. Davis JC. Ann Rheum Dis 2005;64:1557-62

    3. van der Heijde D l. Arthritis Rheum 2006;54:2136-46

    4. Inman RD. Arthritis Rheum 2008;58:3402-12

    5. Landewé . Ann Rheum Dis 2014;73:39-47.

    6. Poddubnyy D. Ann Rheum Dis 2014;73:817–823

    7. Baeten D. N Engl J Med 2015;373:2534-48

  • Ανεκπλήρωτες ανάγκες θεραπείας με βιολογικούς παράγοντες σε ΑξΣπΑ

    1. Μεγάλο ποσοστό ασθενών δεν απαντά στη θεραπεία

    2. Μεγάλο ποσοστό ασθενών δεν παραμένει στη θεραπεία

    3. Ποια η επίδραση τους στις δομικές βλάβες

    4. Μήπως ο κάθε βιολογικός έχει τη θέση του σε συγκεκριμένη ομάδα ασθενών? Ποιόν

    βιολογικό και που? (Προσωποποιημένη ιατρική)

    5. Μήπως ο ταυτόχρονος ή εν σειρά συνδυασμός αναστολής διαφορετικών δρόμων θα

    ήταν η απάντηση στις ανεκπλήρωτες ανάγκες?

  • Μονοκλωνικά αντισώματα με 2 στόχους

  • Ευχαριστώ