«15 χρόνια βιολογικοί παράγοντες στις AxSPA. Επιτεύγματα...
Transcript of «15 χρόνια βιολογικοί παράγοντες στις AxSPA. Επιτεύγματα...
«15 χρόνια βιολογικοί παράγοντες στις ΑξΣπA. Επιτεύγματα και ανεκπλήρωτες ανάγκες»
Δήμος Κ. Πατρίκος
Δντης Ρευματολόγος
Νοσοκομείο Metropolitan
Βόλος 2/6/18
Σύγκρουση συμφερόντων Conflict of interest
Εκπαιδευτικές-ερευνητικές-συμβουλευτικές επιχορηγήσεις την τελευταία διετία:
Abbvie, Amgen, Angelini Pharma, Vianex, Enorasis, Lilly, Jannsen, Menarini, MSD, Novartis, Pfizer, Genesis,
RAFARM,UCB
Για την παρούσα τιμητική αμοιβή: Καμιά
Εκπαίδευση,
Άσκηση,
φυσικοθεραπεία,
Αποκατάσταση,
ενώσεις ασθενών,
Ομάδες
αυτοβοήθειας
ΜΣΑΦ
Περιφερική
νόσος Αξονική
νόσος
Σουλφασαλαζίνη
Α
ν
α
λ
γ
η
τ
ι
κ
ά Τοπικά κορτικοειδή
Χ
ε
ι
ρ
ο
υ
ρ
γ
ε
ί
ο
ο
Διαχείριση ασθενών με ΑξΣπΑ* πριν 15 έτη
Μεθοτρεξάτη
Lefl., Cyclosp-A
*ΑξΣπΑ: Αξονική Σπονδυλαρθρίτιδα
Υπερέκφραση (TNF) mRNA σε ιερολαγόνιες ασθενών με ΑΣ*
Ανάλυση με in situ υβριδισμό
αποκάλυψε παρουσία μεγάλων
ποσοτήτων TNF mRNA, σε περιοχές
οστικής ανακατασκευής σε ασθενείς
με ΑΣ. Braun J A&R 1995 499-505 *ΑΣ: Αγκυλοποιητική Σπονδυλαρθρίτιδα
Χορήγηση αντι TNFa σε ΑΣ
Brandt J.A& Vol. 43, No. 6, June 2000, pp 1346–1352
0
5
10
15
20
0 4 12
15,5
6 6
Διά
μεσ
η C
RP
mg/l
Εβδομάδες
Εγχύσεις
ΑΦΟ*
0
5
10
15
20
BASDAI BASFI BASMI VAS πόνου
ΣΣ
ΤΚΕ
6,5 5,3
3
7,8
32
1,9 2,3 1 2
15
2,4 2,4 1,5
2,5
15
Όλες οι μεταβολές ΣΣ p<0,008 πλην BASMI
*ΑΦΟ: Ανώτερα φυσιολογικά όρια
Braun J. Lancet 2002; 359: 1187–93
Χορήγηση αντι TNFa σε ΑΣ
Adalimumab
Etanercept
Golimumab
Infliximab
Certolizumab
receptor
Αναφοράς Βιοομοειδή
Διατιθέμενες θεραπευτικές επιλογές TNFa i βιολογικών στις ΣπΑ
*ΣπΑ: Σπονδυλαρθρίτιδα
Αναστολείς TNF στη θεραπεία της ΑΣ
1. van der Heijde D. A&R. 2005;52:582-591. 2. Davis J. ARD. 2005;64:1557-1562. 3. van der Heijde D. A&R. 2006;54:2136-2146. 4. Inman RD. A&R. 2008;58:3402-3412.
5. Landewé R. ARD. 2014;73:39-47.
Απάντηση ASAS40 μετά 24 Εβδομάδες*
*Ανεξάρτητες μελέτες, όχι άμεση σύγκριση. †50 mg Q4W. ‡400 mg Q4W.
100
80
60
40
20
0
Απ
άντη
ση
AS
AS
40
(%)
47
12
45
14
39
13
44
15
49
18
Αναστολείς TNF στη θεραπεία της ΑΣχΑΕ
35 41
60
48
17 14
23
16
0
10
20
30
40
50
60
70
Απάντηση ASAS40 μετά τις 12 (16#) Εβδομάδες*
*Ανεξάρτητες μελέτες, όχι άμεση σύγκριση.
ΕΤΝ ΕΙΚ ADA ΕΙΚ GLM ΕΙΚ CMZ ΕΙΚ
#
# #
# # 200mg/2 εβδομάδες
Ασθενείς με αυξημένη CRP ή και ενεργό ιερολαγονίτιδα στην MRI στην έναρξη
Dougados M A&R 2014 66 2091-102
Sieper J ARD 2013 72 815-22
Sieper J A&R 2015
Landewe R ARD 2014 73 39-47 *ΑΣχΑΕ: Αξονική Σπονδυλαρθρίτιδα χωρίς ακτινολογικά ευρήματα
ΑΣ μερική ύφεση : αποτελεσματικότητα αντι TNFis
Μερική ύφεση στους 6 μήνες θεραπείας
6% 6% 6% 4% 4%
26%
22% 20%
25%
22%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
Golimumab Adalimumab Etanercept Certolizumab Infliximab
Εικονικό
Μελέτες έγκρισης αντι-TNF παραγόντων
Van der Heijde. Arthritis Rheum 2006;54:2136-2146; Inman RD. 2008 Arthritis Rheum, 58(11):3402-3412;
Davis . Arthritis & Rheum 2003; 48: 3230-3236; Braun J . Lancet 2002; 359: 1187–93
112,5
156
253,5
68 62
235
0
50
100
150
200
250
300
Post Gd DTPA STIR T1
INFX: Μεταβολή ευρημάτων MRI
Έναρξη 3 μήνες
95 101
171
79,5
122
231,5
0
50
100
150
200
250
300
Post Gd DTPA STIR T1
ΕΙΚΟΝΙΚΟ: Μεταβολή ευρημάτων MRI
Έναρξη 3 μήνες
Απεικόνιση: Αποτελεσματικότητα αντι TNF
Braun J. A&R Vol. 48, No. 4, April 2003, pp 1126–1136
Ακτινολογική εξέλιξη σε ΑΣ μετά 2ετία με anti-TNF
0,9
0,9
0,8
0 0,5 1 1,5
mSASSS change
Adalimumab3
OASIS (όλοι)
OASIS (αντίστοιχοι)
n.s.
1,27
0,95
0,91
0 0,5 1 1,5
mSASSS change
Etanercept1
OASIS (όλοι)
OASIS (αντίστοιχοι)
n.s.
1,2
1
0,9
0 0,5 1 1,5
mSASSS change
Infliximab2
OASIS (όλοι)
OASIS (αντίστοιχοι)
n.s.
Τα χαρακτηριστικά στην έναρξη για τους αντι TNF και OASIS (αντίστοιχοι) συγκρίσιμα
1van der Heijde et al. Arthritis Rheum 2008; 58: 1324-1331 2 van der Heijde et al. Arthritis Rheum 2008; 58: 3063-3070 3van der Heijde et al. ACR 2008 Abstract 670
Τουλάχιστον βραχυχρόνια
οι αντι TNF δεν αναστέλλουν
την ακτινολογική εξέλιξη
13,0
15,0
17,0
19,0
21,0
23,0
25,0
27,0
BL 2y 4y 6y 8y
aTNF
Hc
13.2±17.6
19.3±21.9 18.2±14.1
20.9±17.6
25.9±17.8
20.2±21.4
14.2±13.8
aTNF
(n=34)
Herne Cohort
(NSAIDs, n=22)
*p=0.51 *p=0.029
Baraliakos X . Ann Rheum Dis 2014
18.5±15.7
17.8±20.0 17.7±20.3
Ακτινολογική εξέλιξη στην ΑΣ μετά 8 έτη θεραπείας με anti-TNF
Μεταβολή mSASSS
Έναρξη 2 4 6 8
Ποιες βλάβες MRI σχετίζονται με την εμφάνιση συνδεσμόφυτων?
Baraliakos X ARD 2014 73 1819-25
Η πρώιμη αναστολή του TNFa ίσως αναστέλλει την εξέλιξη της αρθρικής καταστροφής στην ΑΣ
Haroon N. A&R 2013 65 2645-2654
Συμπέρασμα. Η θεραπεία με TNF αναστολείς φαίνεται να μειώνει την ακτινολογική εξέλιξη σε
ασθενείς με ΑΣ, ιδιαίτερα όταν ξεκινά νωρίς και υπάρχει μακροχρόνια παρακολούθηση
60%
20%
14
12
10
8
6
4
2
0 0 20 40 60 80 100
Ρυθμ
ός
εξέλ
ιξη
ς m
SA
SS
S
TNFi νωρίς*
TNFi αργά†
Συνολική πιθανότητα (%)
*Θεραπεία έως 10 έτη από την εισβολή των συμπτωμάτων. † Θεραπεία μετά 10 έτη από την εισβολή.
Καθυστέρηση στην έναρξη anti TNF a (έτη)
Μέσ
ος
ρυθμ
ός
εξέλ
ιξη
ς m
SA
SS
S
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 6 12 24 36 48 54 108 114 120 124 132 144 150 156 204 224 312 364 416
% Α
σθεν
είς
BASDAI 50
ASAS 40
ASAS 5/6
Μακροχρόνια κλινική αποτελεσματικότητα αντι-TNF στην ΑΣ.
Αποτελέσματα 8 χρόνων
Infliximab
Braun J. Lancet 2002;359:1187-93
Braun J. Ann Rheum Dis 2008;67:340-5
Baraliakos X. Rheumatology (Oxford) 2011;50:1690-9
N= 69 54 43 33
N = Ασθενείς σε θεραπεία
Εβδ
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
BASDAI BASFI BASMI PGA CRP
6,4 5,9
4
7
2,9 2,4
2,9 2,7 2,9
0,6
2,5
3,5 3,9
2,9
0,4
Έναρξη 2 έτη 8 έτη
Baraliakos X. RMD Open 2016;2:e000272
Μακροχρόνια αποτελεσματικότητα αντι-TNF στην ΑΣ.
Baraliakos Χ. Arthritis Research & Therapy 2013, 15:R67
Infliximab Etanercept
Ποιότητα ζωής με αντι TNFa σε ΑξΣπΑ
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
1η εβδ 24η εβδ
-0,97
-1,7
-2,31
-5,13
-1,9
-5,1
ASQoL
Εικονικό 200 mg/2εβδ 400μγ/4 εβδ
Sieper J. Arthritis Care & Research Vol. 67, No. 10, October 2015, pp 1475–1480
Εναρξη όλοι
Εικονικό 24η
CZP όλοι
Υγιείς
0
10
20
30
40
50
60
70
PF RP BP GH V SF RE MH
Μεταβολή δείκτη SF-36
Εναρξη όλοι Εικονικό 24η CZP όλοι Υγιείς
Sieper J. Arthritis Care & Research Vol. 67, No. 10, October 2015, pp 1475–1480
Ποιότητα ζωής με αντι TNFa σε ΑξΣπΑ
Παραγωγικότητα
0
10
20
30
40
50
60
70
Absenteeism Presenteeism Overall work
impairment
Activity
impairment
10,6
53,1 54,8
60,7
3,5
21,1 21,8
27,3
Έναρξη 12 μήνες
WPAI-SHP component
p<0.001 για όλα
Sieper J. Arthritis Care & Research Vol. 67, No. 10, October 2015, pp 1475–1480
Όμοια αποτελεσματικότητα βιοομοειδών και φαρμάκων αναφοράς
Park W. Arthritis Research & Therapy (2016) 18:25
Επιτεύγματα αντι TNFa στις ΑξΣπΑ
Οι αναστολείς TNF βελτιώνουν:
Σημεία και συμπτώματα,
Λειτουργικότητα,
Κινητικότητα ΣΣ,
CRP,
Φλεγμονώδεις βλάβες MRI,
Ποιότητα ζωής,
Παραγωγικότητα.
Εκπαίδευση,
Άσκηση,
φυσικοθεραπεία,
Αποκατάσταση,
ενώσεις ασθενών,
Ομάδες
αυτοβοήθειας
ΜΣΑΦ
Περιφερική
νόσος Αξονική
νόσος
Σουλφασαλαζίνη
Α
ν
α
λ
γ
η
τ
ι
κ
ά Τοπικά κορτικοειδή
Χ
ε
ι
ρ
ο
υ
ρ
γ
ε
ί
ο
ο
Διαχείριση ασθενών με ΑξΣπΑ πριν 15 έτη
Μεθοτρεξάτη
Lefl., Cyclosp-A
Αντι TNFa
Μαθαίνουμε και λύνουμε τους προβληματισμούς μας
Baraliakos X J Rheumatol 2015;42:1418–26
Ποιοι ασθενείς με ΑξΣπΑ έχουν μεγαλύτερη
πιθανότητα να ανταποκριθούν στους αντι TNF ?
Συμπέρασμα:
Διάρκεια νόσου < 2 ετών
Ηλικία < 40
HLA B27 +
⇧ CRP
Singh S. PLOS ONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0195123 May 17, 2018
Σωματικό βάρος και απάντηση στους anti TNFa στις ΣπΑ
Φλεγμονή
Ανικανότητα Καταστροφή
Μη Αναστρέψιμη
Smolen JS. Ann Rheum Dis 2017;0:1–15
Το τρίγωνο της……… Το τρίγωνο της………καταστροφής
Υπάρχει καλύτερος μεταξύ των αντι TNF?
Wang R. J Rheumatol First Release January 15 2018; doi:10.3899/jrheum.170224
12η Εβδομάδα 24η Εβδομάδα
Συμπέρασμα: Με βάση την NMA κλινικών μελετών, το IFX ανώτερο των άλλων TNFi στη μείωση BASDAI στις 12 εβδ.
ΑΛΛΑ ευαίσθητο στην συμπερίληψη μιας OL μελέτης.
Μείωση αποτελεσματικότητας την 24η εβδ.
Περιορισμός ανάλυσης: Λίγες άμεσης σύγκρισης μελέτες.
Callhoff J. Ann Rheum Dis 2015;74:1241–1248
Σε σύγκριση με το εικονικό οι αναστολείς του TNFα βελτιώνουν κλινικά σημαντικά την ενεργότητα της
νόσου (BASDAI, ASAS40 ) και τη λειτουργική ικανότητα (BASFI) των ασθενών με ΑΣ και ΑξΣχΑΕ.
Μετανάλυση σύγκρισης αποτελεσματικότητας
αντι TNF με το εικονικό ?
6,5
1,9 2,4
0
2
4
6
8
0 2 12
BASDAI
Brandt J A&R 2000 43 1346-52
3 εγχύσεις infliximab 5 mg/kg (0, 2,
και 6 εβδομάδες)
Εβδομάδες
20
40
0
10
20
30
40
50
6 8
BASDAI >4
Εβδομάδες μετά την 3η έγχυση
Μέση διάρκεια βελτίωσης
πριν BASDAI >80% της
αρχικής τιμής 9.5 (3–14 ) εβδ.
1η αναφορά υποκειμενικών
συμπτωμάτων 6.5 (1–14 ) εβδ.
6 μήνες μετά 1 ασθενής σε
ύφεση
Ποσοστό ασθενών και χρόνος
υποτροπής
Και μετά την ύφεση τι?
0
10
20
30
40
50
60
70
6 24 54 102 156 24 48
% Α
σθ
ενώ
ν
Εβδομάδες
ASAS ύφεση n = 42
Απόσυρση Infliximab
Μετά επαναχορήγηση
Infliximab
Baraliakos X AR&T 2005
Διακοπή INF μετά 3 έτη θεραπείας σε ASAS ύφεση
0
50
100
12 24 36 48
23,8
88,1 90,5 97,6
Ασ
θεν
είς
%
Εβδομάδες
% ασθενείς που χρειάσθηκαν
εκ νέου θεραπεία
Μέσος χρόνος υποτροπής 17,5 ± 7,9 εβδομάδες
Όσο χαμηλότερη η δραστηριότητα της νόσου κατά τη διακοπή τόσο μεγαλύτερη διάρκεια
ύφεσης και ταχύτερη η απάντηση στην επανέναρξη της θεραπείας
ATTRA registry
2 ομάδες ασθενών υπο αντι TNFa σε LDA
53 προσαρμοσμένα μειωμένη δόση
(65% αρχικά 50% στους 12 μήνες)
83 Κλασική δόση,
Επιστροφή στην αρχική δόση 21%
.
Závada J, et al. Ann Rheum Dis 2016;75:96–102
Μείωση της δόσης
Navarro-Compan V. Rheumatology 2016 Jul;55(7):1188-94
13 μελέτες από 763 αναφορές
Λίγα βιβλιογραφικά δεδομένα
Μελέτες με ασθενές επίπεδο αποδείξεων
5 μελέτες διακοπής
8 μελέτες μείωσης δόσης
76-100% υποτροπή
Μέσος χρόνος παρακολούθησης 52 εβδ.
Μέσος χρόνος υποτροπής 16 εβδ.
53-100% LDA ή ύφεση (5 μελέτες)
Μηνύματα κλειδιά:
Η βιβλιογραφία στρατηγικών διακοπής ή
μείωσης στις ΑξΣπΑ φτωχή και ασθενής
Η διακοπή οδηγεί σε έξαρση στους
περισσότερους
Η μείωση είναι επιτυχής στη διατήρηση
LDA
Ανασκόπηση μελετών μείωσης, διακοπής
Park JW. PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0168958 December 29, 2016
Ακτινολογική εξέλιξη μετά την μείωση?
Συμπέρασμα:
Η στρατηγική μείωσης της δόσης των
TNFi is συνοδεύτηκε από ταχεία
ακτινολογική εξέλιξη σε ασθενείς με
ΑΣ και συνδεσμόφυτα στην έναρξη
Lie E. Ann Rheum Dis 2015;74:970–978
Συγχορήγηση cDMARDs με αντιTNFa σε ΑΣ και ΑδΣπΑ
Εθνικό αρχείο Σουηδίας
1365 ΑΣ και 1155 Αδ. ΣπΑ 40.8% και 50.3% csDMARDs στην έναρξη
Ανάλυση χωρίς προσαρμογή: υψηλότερη επιβίωση TNFi μόνο σε AS +
DMARDs (p<0.001) όχι σε uSpA (p=0.175)
Πολυπαραγοντική ανάλυση: η συγχορήγηση csDMARDS σχετίζεται με
καλύτερη επιβίωση του anti-ΤΝF τόσο στην AS (HR 0.71, p<0.001) όσο και
στην uSpA (HR 0.82, p=0.020)
AS
uSpA
Nissen MJ Swiss Clinical Quality Management (SCQM) Cohort. Arthritis Rheumatol. 2016 Mar 25. doi: 10.1002/art.39691.
32,7 vs 39,1 μήνες,
p=0,04
1214 ασθενείς με ΑξΣπΑ υπό αντι-TNFα
20,4% + csDMARDs
Όλοι INFX
Συμπέρασμα: Ο συνδυασμός
βελτίωσε την επιβίωση του
βιολογικού σε ασθενείς με
ΑξΣπΑ ιδιαίτερα στην ομάδα
του INF
Συγχορήγηση cDMARDs με αντιTNFa
30,4 vs 51,9 μήνες,
p=0,02
Κίνδυνος ανάπτυξης λεμφώματος σε ΑΣ υπό αντιTNFa
Swedish National Patient Registry
8.707 ασθενείς με AS
1.908 υπό anti-TNF-α
Έλεγχος με 5Χ άμεσα συγκρίσιμο πληθυσμό
AS: κίνδυνος (HR) ανάπτυξης λεμφώματος vs γενικό
πληθυσμό 0.9 (95% CI: 0.5-1.6) (14 λεμφώματα)
Xωρίς ουσιαστική διαφορά μεταξύ ασθενών αντι-TNF-α + ή -
Hellgren K. Arthritis Rheumatol. 2014 May;66(5):1282-90
Συμπερασματικά οι αντι-TNF-α αναστολείς ΔΕΝ
επηρεάζουν τον κίνδυνο ανάπτυξης λεμφώματος σε ΑξΣπΑ
Ασθενείς με ΣπΑ TNFi + : 8703
Ασθενείς με ΣπΑ TnFi- : 28,164
Σουηδοί προσαρμοσμένος πληθυσμός =131 687
Σύνδεση με S&DCR
1188 ca RR 1.1 (95% CI 1.0 - 1.2)
147 ca RR vs TnFi- 0.8 (95% CI 0.7-1.0)
RR θέσης : Προστάτη 0.5 (95% CI 0.3 - 0.8)
Πνεύμονα 0.6 (95% CI 0.3 - 1.3)
Εντέρου 1.0 (95% CI 0.5 - 2.0)
Μαστού 1.3 (95% CI 0.9 - 2.0)
Λέμφωμα 0.8 (95% CI 0.4 - 1.8)
Μελάνωμα 1.4 (95% CI 0.7 - 2.6)
Αντι TNFa και κακοήθειες
Hellgren K. Ann Rheum Dis 2017;76:105–111
Συμπέρασμα: Σε ασθενείς με ΣπΑ, η θεραπεία με TNFi
δεν συσχετίσθηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου, ούτε
συνολικά ούτε με τους 6 πιο συχνούς τύπους καρκίνου
Wang S. Clin Rheumatol. 2018 Feb;37(2):439-450
Δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά (μόνο ελάχιστη αριθμητική) στις σοβαρές
λοιμώξεις μεταξύ ασθενών υπό βιολογικό με ΑξΣπΑ, σε σχέση με την ομάδα ελέγχου
Δεν φάνηκε διαφορά μεταξύ των διαφόρων βιολογικών
Δεν φάνηκε διαφορά μεταξύ ασθενών με AS ή nr-axSpA
Λοιμώξεις σε ΑξΣπΑ υπό αντιTNFa
20 (29%) παρουσίασαν αλλαγή σε κάποια από τις μεθόδους:
TST σε 9 (13%),
T-SPOT.TB σε 7 (10%) και
QFT-GIT σε 5 (7%)
Μόνο 1 + σε 2 μεθόδους
Infliximab: μειωμένη συχνότητα θετικοποίησης
0 ΤΒ
40% ισονιαζίδη
Hatzara C. Ann Rheum Dis 2015;74:1848–1853
Θετικοποίηση ελέγχου TB από αντιTNFa
70 ασθενείς (ΡΑ, SpA κα) με αρχικό έλεγχο για ΤΒ (-)
(TST, T-SPOT.TB, QuantiFERON-TB Gold In Tube
(QFT-GIT), α/α θώρακα) επανελέγχθησαν σε 1 χρόνο
μετά αντι-TNF-α αγωγή
Η πιο συχνή αιτία αλλαγής αναστολέα TNF:
Αναποτελεσματικότητα 14% - 68%,
Απώλεια αποτελεσματικότητας 13% - 61%,
ΑΕ/δυσανοχή 13% - 57
Ρυθμός επιβίωσης φαρμάκου χαμηλότερος στη διετία για:
2ο TNF i 47% - 72%
3ο TNF i 49% στη διετία vs 1o 58% - 75%
Ενδείκτες απάντησης σε TNF-naïve
HLA-B27 +,
Ενθεσίτιδα -,
Ηλικία ≤ 40, ⇧ C-reactive protein
Καλή λειτουργική κατάσταση
Μικρότερη διάρκεια νόσου
Παράγοντες επιβίωσης φαρμάκου:
Aνδρικό φύλο
Περιφερική αρθρίτιδα
Κοινά χαρακτηριστικά ασθενών που χρειάστηκαν αλλαγή του TNFi:
Γυναικείο φύλο
Μεγάλη ηλικία
Βαριά νόσος
Μεγαλύτερη επιβάρυνση συμπτωμάτων
Υψηλή ΤΚΕ
Πλήρης αγκύλωση
Ενθεσίτιδα
Deodhar A. Seminars in Arthritis and Rheumatism,http://dx.doi.org/10.1016/j.semarthrit.2017.04.005
Αλλαγές αντιTNFa
Flouri ID. J Rheumatol First Release April 1 2018; doi:10.3899/ jrheum.170477
Διακοπή θεραπείας 404/1077 (37.5% )
10ετής επιβίωση του TNFi 49%
Υψηλότερη επιβίωση: AS, μόνο αξονική προσβολή
Προγνωστικοί παράγοντες καλύτερης επιβίωσης: Άνδρες, ΜΤΧ,
αξονική προσβολή η απουσία περιφερικής αρθρίτιδας, χορήγηση mab
Σε ΑξΣπΑ ή ΠΑ: επίτευξη μέγιστης απόκρισης το 1ο έτος ο
ισχυρότερος προγνωστικός δείκτης για διατήρηση της αγωγής
2004–2014
Flint J. Rheumatology 2016;55:16931697
Κύηση, Γαλουχία, Πατρότητα αντιTNFa
Tsao NW. Ann Rheum Dis 2018;0:1–6
H χρήση βιολογικών πριν ή κατά τη
διάρκεια της κύησης ΔΕΝ σχετίζεται με
αυξημένο κίνδυνο πρόωρου τοκετού ή
γεννήσεις νεογνών μικρών (σε βάρος) για
την ηλικία κύησης (SGA)
Μη-προσαρμοσμένη ανάλυση:
OR πρόωρου τοκετού: 1.64 (95% CI 1.02 - 2.63)
SGA 1.34 (95% CI 0.72 -2.51)
Αντιστοίχιση με περιπτώσεις εγκυμοσύνης χωρίς έκθεση
σε βιολογικό, OR 1.13 (95% CI 0.67 - 1.90) και 0.91 (95%
CI 0.46 - 1.78)
Επίπτωση αντιTNFa σε διάρκεια Κύησης, βάρος νεογνού
Mariette X. Ann Rheum Dis 2018;77:228–233
Μεταφορά μέσω πλακούντα αντιTNFa Certolizumab
Συμπέρασμα: Δεν διαπιστώθηκε ελάχιστη
διαπλακουντιακή μεταφορά του CZP από
μητέρες σε παιδιά, που υποδηλώνει
απουσία ενδομήτριας έκθεσης του εμβρύου
κατά τη διάρκεια του 3 τριμήνου.
Clowse MEB. Ann Rheum Dis 2017;76:1890–1896
Γαλουχία αντιTNFa Certolizumab
Συμπέρασμα: Όταν ήταν μετρήσιμη,
η συγκέντρωση του CZP ήταν
<3x LLOQ (<1% συγκέντρωσης
πλάσματος υπό θεραπευτικές δόσεις),
υποδηλώνοντας ελάχιστη/μηδενική
μεταφορά του CZP από το πλάσμα στο
μητρικό γάλα.
Αυξημένα επίπεδα κυττάρων που εκφράζουν IL-17 στους ασθενείς με ΑΣ
Shen H. Arthritis Rheum. 2009;60(6):1647-1656.
Θεραπεία με αντι-IL-17Α: μείωση σχηματισμού νέου οστού σε πειραματικό μοντέλο για ΣπΑ
IgG2a
# 2
5 mm
# 4 # 6
Anti-IL17A
# 8 # 10 # 12
# 11# 9# 7# 5# 3# 1
Low density newly formed bone (400-750 mg HA/ccm)
IgG2a Anti-IL17A0
50
100
Mean low density total bone volume per foot(400-750 mgHA/ccm)
(mm
3)
-38%
p = 0.019
Significantly less new bone formation in anti-IL-17A treated rats.
Micro-CT
Van Tok M, et al. Arthritis Rheumatol. 2015; 67 (suppl 10): ACR 2015 Abstract 981 (oral presentation).
Η IL-17A σχετίζεται με ενθεσίτιδα στις ΣπΑ
Η IL-17A ρυθμίζεται στα κύτταρα της ένθεσης από την IL-231
Υψηλά επίπεδα ορού IL-17 συσχετίζονται με ενθεσίτιδα σε
ασθενείς με ΣπΑ2
1. Sherlock JP, et al. Nat Med. 2012;18:1069–1077; 2. Romero-Sánchez C, et al. Clin Exp Rheumatol. 2011;29:828–34
Κύτταρο ένθεσης
IL-23
IL-17A
IL-6
IL-22
CXCL1
ΕΝ
ΘΕ
ΣΙΤ
ΙΔΑ
Επεξήγηση ενθεσίτιδας, οστεοπαραγωγής και διαβρώσεων στις ΣΠΑ καθοδηγούμενης από IL-23/17 και Τ κύτταρα των ενθέσεων
Lories RJ Nat. Med. 2012 18 1018-9 (with permission)
Οστεοπαραγωγή
Φλεγμονή
Απώλεια
οστού
Οστική
σύντηξη
Ένθεση
Αγκύλωση
Μηχανικό
stress
HLA B27 UPR
Εντερικό
μικροβίωμα
CD3+
CD4-
CD8-
ROR-γt+
IL17
TNF
IL22 T
κύτταρο
IL23R
⇧IL23
Μυς
Οστούν
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
ASAS20 ASAS40 ASAS5/6 ASASPR BASDAI50
80
61,4 61,4
25,7
60
81
62,5
75
31,3
56,3
anti TNFa naïve Anti TNFa IR
Baraliakos X. Clinical and Experimental Rheumatology 2018; 36: 50-55
ASAS40
Μερική ύφεση
Braun J. ACR 2017 Arthritis Rheumatol. 2017; 69 (suppl 10).
Ακτινολογική μεταβολή από έναρξη
Καμιά σε 73% (mSASSS μεταβολή ≤ 0) και
79% (mSASSS μεταβολή από έναρξη <2) στις 208 εβδ.
Μέσες mSASSS μεταβολές την 208η εβδ αριθμητικά
περισσότερες σε:
♂ vs ♀,
⇧ hsCRP έναρξης vs κφ,
Συνδεσμόφυτα + vs – στην έναρξη
ΑΕ (Προσαρμοσμένος ρυθμός στην έκθεση)
Σοβαρών λοιμώξεων 1.0
Crohn 0.6
Ιριδοκυκλίτιδα 1.8
Κακοήθεις/ μη ταυτοποιηθέντες όγκοι 0.5/ 100 ασθενοέτη
47 45
39
44 48
65
52
12 14 13
15 16 16
53 55
61
56 52
35
48
0
10
20
30
40
50
60
70
INFLIXIMAB ETANERCEPT ADALIMUMAB GOLIMUMAB CERTOLIZUMAB USTEKINUMAB SECUKINUMAB
Απάντηση ASAS40 την 24η εβδομάδα
Ενεργό Εικονικό Μη ανταποκριθέντες
Απάντηση ASAS40 στις 24 εβδομάδες θεραπείας βιολογικούς παράγοντες σε ΑΣ*
*Διαφορετικές μελέτες, όχι άμεση σύγκριση
1. van der Heijde D. Arthritis Rheum 2005;52:582-91
2. Davis JC. Ann Rheum Dis 2005;64:1557-62
3. van der Heijde D l. Arthritis Rheum 2006;54:2136-46
4. Inman RD. Arthritis Rheum 2008;58:3402-12
5. Landewé . Ann Rheum Dis 2014;73:39-47.
6. Poddubnyy D. Ann Rheum Dis 2014;73:817–823
7. Baeten D. N Engl J Med 2015;373:2534-48
Εκπαίδευση,
Άσκηση,
φυσικοθεραπεία,
Αποκατάσταση,
ενώσεις ασθενών,
Ομάδες
αυτοβοήθειας
ΜΣΑΦ
Περιφερική
νόσος Αξονική
νόσος
Σουλφασαλαζίνη
Α
ν
α
λ
γ
η
τ
ι
κ
ά Τοπικά κορτικοειδή
Χ
ε
ι
ρ
ο
υ
ρ
γ
ε
ί
ο
ο
Διαχείριση ασθενών με ΑξΣπΑ πριν 15 έτη
Μεθοτρεξάτη
Lefl., Cyclosp-A
Αντι TNFa
Αντι IL-17
Ανεκπλήρωτες ανάγκες
47 45
39
44 48
65
52
12 14 13
15 16 16
53 55
61
56 52
35
48
0
10
20
30
40
50
60
70
INFLIXIMAB ETANERCEPT ADALIMUMAB GOLIMUMAB CERTOLIZUMAB USTEKINUMAB SECUKINUMAB
Απάντηση ASAS40 την 24η εβδομάδα
Ενεργό Εικονικό Μη ανταποκριθέντες
Απάντηση ASAS40 στις 24 εβδομάδες θεραπείας με βιολογικούς παράγοντες σε ΑΣ*
Δεν απάντησαν κατά ASAS40 την 24η Εβδομάδα
*Διαφορετικές μελέτες, όχι άμεση σύγκριση
1. van der Heijde D. Arthritis Rheum 2005;52:582-91
2. Davis JC. Ann Rheum Dis 2005;64:1557-62
3. van der Heijde D l. Arthritis Rheum 2006;54:2136-46
4. Inman RD. Arthritis Rheum 2008;58:3402-12
5. Landewé . Ann Rheum Dis 2014;73:39-47.
6. Poddubnyy D. Ann Rheum Dis 2014;73:817–823
7. Baeten D. N Engl J Med 2015;373:2534-48
Νέες θεραπείες με βάση τον μηχανισμό?
Lories RJ Nat. Med. 2012 18 1018-9 (with permission)
Οστεοπαραγωγή
Φλεγμονή
Απώλεια
οστού
Οστική
σύντηξη
Ένθεση
Αγκύλωση
Μηχανικό
stress
HLA B27 UPR
Εντερικό
μικροβίωμα
IL17
TNF
IL22 T
κύτταρο
IL23R
⇧IL23
Μυς
Οστούν
47 45
39
44 48
65
52
12 14 13
15 16 16
53 55
61
56 52
35
48
0
10
20
30
40
50
60
70
INFLIXIMAB ETANERCEPT ADALIMUMAB GOLIMUMAB CERTOLIZUMAB USTEKINUMAB SECUKINUMAB
Απάντηση ASAS40 την 24η εβδομάδα
Ενεργό Εικονικό Μη ανταποκριθέντες
Απάντηση ASAS40 στις 24 εβδομάδες θεραπείας βιολογικούς παράγοντες σε ΑΣ*
*Διαφορετικές μελέτες, όχι άμεση σύγκριση
1. van der Heijde D. Arthritis Rheum 2005;52:582-91
2. Davis JC. Ann Rheum Dis 2005;64:1557-62
3. van der Heijde D l. Arthritis Rheum 2006;54:2136-46
4. Inman RD. Arthritis Rheum 2008;58:3402-12
5. Landewé . Ann Rheum Dis 2014;73:39-47.
6. Poddubnyy D. Ann Rheum Dis 2014;73:817–823
7. Baeten D. N Engl J Med 2015;373:2534-48
Ανεκπλήρωτες ανάγκες θεραπείας με βιολογικούς παράγοντες σε ΑξΣπΑ
1. Μεγάλο ποσοστό ασθενών δεν απαντά στη θεραπεία
2. Μεγάλο ποσοστό ασθενών δεν παραμένει στη θεραπεία
3. Ποια η επίδραση τους στις δομικές βλάβες
4. Μήπως ο κάθε βιολογικός έχει τη θέση του σε συγκεκριμένη ομάδα ασθενών? Ποιόν
βιολογικό και που? (Προσωποποιημένη ιατρική)
5. Μήπως ο ταυτόχρονος ή εν σειρά συνδυασμός αναστολής διαφορετικών δρόμων θα
ήταν η απάντηση στις ανεκπλήρωτες ανάγκες?
Μονοκλωνικά αντισώματα με 2 στόχους
Ευχαριστώ