ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ

ΝΤΙΟΥΔΗΣ ΧΡΙΣΤΟΣ

ΜΤΝ ΓΝΝ ΔΡΑΜΑΣ

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

• ΔΙΑΒΗΤΗΣ στον ‘αναπτυγμένο κόσμο’

– Η κυριότερη αιτία Χρόνιας Νεφρικής Νόσου

– Η κυριότερη αιτία Τελικού Σταδίου ΧΝΝ

• ΔΙΑΒΗΤΗΣ στον ‘αναπτυσσόμενο κόσμο’

– Τείνει να γίνει η κυριότερη αιτία ΧΝΝ λόγω της παγκόσμιας αύξησης του Διαβήτη type 2

USA Diabetics 201729 million Pts

2016 Annual Data Report, Vol 2, ESRD, Ch 1 5

Data Source: Reference Table B.2(2) and special analyses, USRDS ESRD Database. *Point prevalence on December 31 of each year. Adjusted

for age, sex, and race. The standard population was the U.S. population in 2011. Abbreviation: ESRD, end-stage renal disease.

Figure 1.16 Trends in adjusted* prevalence (per million) of ESRD, by

primary cause of ESRD, in the U.S. population, 1996-2014

DIABETES

2016 Annual Data Report, Vol 2, ESRD, Ch 1 6

Data Source: Reference Tables A.2(2). *Adjusted for age, sex, and race. The standard population was the U.S. population in 2011.

Abbreviation: ESRD, end-stage renal disease.

.

Figure 1.7 Trends in adjusted* ESRD incidence rate (per million/year),

by primary cause of ESRD, in the U.S. population, 1996-2014

DIABETES

ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑΚλινικό σύνδρομο

• Διάρκεια ΣΔ > 10 έτη• Σταθερή λευκωματινουρία (>300 mg/24ωρο) ή σταθερή

λευκωματουρία (>500 mg/24ωρο)• Σταδιακή μείωση της GFR (2-20 ml/min/έτος)• Αρτηριακή Υπέρταση• Διαβητική Αμφιβληστροειδοπάθεια (συχνά)• Αυξημένος καρδιαγγειακός κίνδυνος• Απουσία κλινικών ή εργαστηριακών ενδείξεων άλλης

νεφρικής νόσου• Βιοψία νεφρού: Διαβητική σπειραματοσκλήρυνση

(διάχυτη ή οζώδη)

Διαβητική Νεφρική Νόσος(Diabetic Kidney Disease)

«Όταν η νεφρική νόσος είναι πιθανό να οφείλεται σε ΣΔ»

Διαβητική Σπειραματοπάθεια(Diabetic Glomerulopathy)

«Όταν η νεφρική νόσος αποδεικνύεται με βιοψία νεφρού»

Κύρια κλινικά χαρακτηριστικά της Διαβητικής Νεφρικής Νόσου

Μικροαγγειακή επιπλοκή του Διαβήτη

• Σταδιακή μείωση της νεφρικής λειτουργίας (eGFR)

ή/και

• Σταδιακά αυξανόμενη απέκκριση λευκωματίνηςστα ούρα

– Απουσία άλλης νεφρικής νόσου

ΑΙΤΙΑ ΛΕΥΚΩΜΑΤΙΝΟΥΡΙΑΣ ΕΚΤΟΣ ΔΝΝ•Υπέρταση•Σωματική άσκηση•Εμπύρετα•Εγκαύματα•Ουρολοιμώξεις•ΣΚΑ•Αιματουρία•Υπεργλυκαιμία

“Ήπια αλβουμινουρία”: 30-299mg/gr Cr“Σοβαρή Αλβουμινουμία” : >= 300mg/gr Cr“Παθολογική Αλβουμινουρία” :>=30 mg/gr Cr

Στάδια Χρόνιας Νεφρικής Νόσου

eGFR (CKD-EPI) ml/min/1.73 m²

Κύρια κλινικά χαρακτηριστικά της Διαβητικής Νεφρικής Νόσου

Μικροαγγειακή επιπλοκή του Διαβήτη

• Σταδιακή μείωση της νεφρικής λειτουργίας (eGFR)

ή/και

• Σταδιακά αυξανόμενη απέκκριση λευκωματίνηςστα ούρα

– Απουσία άλλης νεφρικής νόσου

NHANES 2001-2008, N=41658, >20years

52% normoalbuminuric

Νορμοαλβουμινουρική Διαβητική Νεφρική Νόσος

Φαινοτυπικά χαρακτηριστικά

• Μεγάλης ηλικίας γυναίκες

• Λιγότερη αμφιβληστροειδοπάθεια

• Μικρότερη περιφέρεια μέσης

• Αυξημένη αντίσταση ινσουλίνης

• Έντονη δυσλιπιδαιμία

• Μεγάλος επιπολασμός μεταβολικού συνδρόμου

• Τυπικές βλάβης διαβητικής νεφροσκλήρυνσης το 50% και το υπόλοιπο μισό αθηροσκληρυντικές

Πιθανά αίτια

• Δημογραφικές αλλαγές

• Καλύτερος έλεγχος του σακχάρου

• Ισχυρότερη και μονιμότερη αναστολή του RAS

• Ηλικιωμένοι ασθενείς με μεγάλη συνοσηρότητα

• Περισσότερα επεισόδια ΑΚΙ

Νορμοαλβουμινουρική Διαβητική Νεφρική Νόσος

Διαφορική ΔιάγνωσηΜη-Διαβητική Νεφρική Νόσος (Non-DKD)

• Αλβουμινουρία<5 έτη μετά την εμφάνιση του τύπου 1 ΣΔ

• Νεφρωσικού επιπέδου λευκωματουρία (>3g/24 ωρο)• Ταχεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας ή αύξηση

της λευκωματινουρίας• Ανθεκτική Υπέρταση• Αιματουρία ή ενεργό ίζημα ούρων• Απουσία Διαβητικής Αμφι/παθειας σε τύπου 1 ΣΔ• >30% πτώση του GFR 2-3 μήνες μετά τον αποκλεισμό

του RAAS• Σημεία/συμπτώματα άλλης συστηματικής νόσου

Φυσική Πορεία και κλινικά στάδια της Διαβητικής Νεφροπάθειας

ACR30-300 mg/g

ACR>300 mg/gr

ΥΠΕΡΤΑΣΗΥΠΕΡΤΑΣΗ

Ποιος διαβητικός κινδυνεύει να πάθει διαβητική νεφροπάθεια

• Διαβήτης τύπου 1 (20-40%)

– 10-15 έτη μετά την εμφάνιση του ΣΔ

• Διαβήτης τύπου 2 (20-40%)

– Δύσκολη πρόβλεψη λόγω καθυστερημένης διάγνωσης του ΣΔ

– Η νεφροπάθεια πρώτη εκδήλωση

Ποιος διαβητικός κινδυνεύει να πάθει διαβητική νεφροπάθεια

• Κακή ρύθμιση του σακχάρου

• Υπέρταση

• Υπερλειτουργία των νεφρών (GFR>125 ml/min) κυρίως στον ΣΔ τύπου 1

• Άνδρες

• Μεγάλη ηλικία

• Κάπνισμα

• Διάρκεια του ΣΔ

Οι παράγοντες κινδύνου δεν επαρκούν στην εμφάνιση της Διαβητικής Νεφροπάθειας

Γενετική Προδιάθεση

• Αφρο- Μεξικανο-αμερικανοί >Καυκάσιους

• Μαόρι

• Ινδιάνοι της φυλής Πίμα (ΣΔΤ2)

• Αυστραλοί ιθαγενείς

• Αδέλφια ασθενών με ΣΔΤ1 και ΔΝΝ 83% risk για ΔΝΝ

• 1ου βαθμού με ΣΔ χωρίς ΔΝΝ 17% riskγια ΔΝΝ

GWAS (Genome-Wide Association Studies)

Παθογένεια της Διαβητικής Νεφροπάθειας

PKC

NF-kB, API, STAT, EGR1

ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΟΣΚΛΗΡΥΝΣΗ

ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΟΣΚΛΗΡΥΝΣΗ

Βιολογικοί δείκτες Διαβητικής Νεφροπάθειας σε τύπου 1 ΣΔ

Μικρολευκωματινουρία (ΜΛ)• Παραμένει πρώιμος δείκτης (risk factor) ΔΝ• Μικρή συσχέτιση με ιστολογικές βλάβες• Αυτόματη ύφεση σε νορμολευκωματινουρία (40%)• Μη εξέλιξη σε μακρολευκωματινουρία (30-40%) μετά 5-10

έτη παρακολούθησης• Η εξέλιξη της μικρο- σε μακρο- λευκωματινουρία

σχετίζεται με εμφάνιση Υπέρτασης και μείωση GFR• Η σταθερή ΜΛ σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για

καρδιαγγειακό σύμβαμα και τελικό στάδιο ΧΝΑ• Η μείωση της GFR δεν σχετίζεται ισχυρά με την ΜΛ

Μικρολευκωματινουρία (ΜΛ)

• 33% Λευκών ασθενών

• 43% Ασιατών και Ισπανόφωνων

• 41% Κινέζων

• Συχνότερα στους Υπερτασικούς

• Εξελίσσεται σε Μακρο- , υποστρέφεται σε Νόρμο-, ή παραμένει σταθερή

Βιολογικοί δείκτες Διαβητικής Νεφροπάθειας σε τύπου 2 ΣΔ

ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗ ΑΞΙΑ MAU ΣΕ Τ2 ΣΔ

Eastman RC, Keen H. Lancet 1997;350(Suppl 1):29–32.

Microalbuminuria Smoking Diastolic BP

Mortality

from CHD

(odds ratio)

Cholesterol

1010.02

8

6

4

2

0

3.20

6.52

2.32

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑΣ

• ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ

– Πρωτογενής Πρόληψη (πρόληψη εμφάνισης ΔΝ)

– Δευτερογενής Πρόληψη (αναστολή εξέλιξης ΔΝ)

– Μείωση του αυξημένου καρδιαγγειακού κινδύνου

• ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΙΣ

– Στον τρόπο ζωής

– Φάρμακα

ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΙΣ ΣΤΟΝ ΤΡΟΠΟ ΖΩΗΣ

ΔΙΑΚΟΠΗ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣ

Απώλεια Βάρους

Τροποποίηση ΔίαιταςΜείωση Λευκώματος τροφής

– Αβέβαιο εάν ο περιορισμός του λευκώματος στη δίαιτα επιβραδύνει μακροχρόνια την εξέλιξη της Διαβητικής Νεφροπάθειας

– Μικρές σε αριθμό ασθενών κλινικές μελέτες στο παρελθόν έδειξαν κάποιο όφελος

– Πρόσφατες μελέτες με μεγαλύτερο αριθμό ασθενών δεν έδειξαν όφελος

– Προβλήματα συμμόρφωσης

– Κίνδυνος υποθρεψίας στους Διαβητικούς

– Συνιστάται πρόσληψη με τροφή 0.8 gr/Kg ΒΣ/Η λεύκωμα

Hansen Kidney Int 2002; 62:220; Brodsky JCEM 1992; 75:351

Περιορισμός του άλατος στη δίαιτα

• A meta-analysis from the Cochrane Database shows a large fall in blood pressure with salt restriction, similar to that of single-drug therapy.[16] All diabetics should consider reducing salt intake at least to less than 5-6 g/d, in keeping with current recommendations for the general population, and may benefit from lowering salt intake to even lower levels. Reducing dietary salt intake may help slow progression of diabetic kidney disease.

• A 2012 post-hoc analysis of the data merged from the Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) trial and the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) in 1177 patients demonstrated that a low-sodium diet (24-h urinary sodium/creatinine ratio (mmol/g) < 121) enhanced the renoprotective and cardioprotective effect of angiotensin receptor blockers (losartan or irbesartan) in type 2 diabetic patients with nephropathy. Compared with higher sodium intake groups, the patients in the low-sodium group had better renal (by 43%) and cardiovascular (by 37%) outcomes. These improved outcomes in the low-sodium group underscore the importance of recent calls for population-wide intervention to reduce dietary salt intake, particularly in patients with diabetes and nephropathy treated with angiotensin receptor blockers.[17]

ΕΙΔΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΙΣ

–Υπεργλυκαιμία

–Υπέρταση

–Δυσλιπιδαιμία

50% μικρότερος κίνδυνος να μειωθεί η GFR στην εντατικοποιημένη θεραπεία

HbA1C<7% επιβράδυνση ‘η/και αναστολή εμφάνισης λευκωματουρίας

Γλυκαιμικοί στόχοι• HbA1c<7% (μέση ΓΠ: 150-160 mg/dl)

– Προγευματική ΓΠ<130 mg/dl

– Μεταγευματική ΓΠ<180 mg/dl

• Εξατομίκευση– Αυστηρότεροι στόχοι (6-6.5%)-νέοι, υγιείς

– Χαλαρότεροι στόχοι (7.5-8%)- ηλικιωμένοι, συνοσηρότητα, ευαισθησία στην υπογλυκαιμία

• Αποφυγή υπογλυκαιμίας

Οφέλη από την εντατικοποιημένη θεραπεία στο νεφρό

Intensive therapy can

• Αναστρέφει μερικώς τη σπειραματική υπερτροφία και υπερδιήθηση

• Καθυστερεί την εμφάνιση της αλβουμινουρίας

• Σταθεροποιεί ή και αναστρέφει την μικρολευκωματινουρία

• Μπορεί να επιβραδύνει την μείωση του GFR

ΣΗΜΑΝΤΙΚΗ ΜΕΙΩΣΗ ΜΕΣΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΟΥΣΙΑΣ 10 ΧΡΟΝΙΑ ΜΕΤΑ ΤΗ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ ΣΕ ΣΔ ΤΥΠΟΥ 1

Main tissue and organ targets of glucose-lowering drugs.

Arnouts P et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2013;ndt.gft462

© The Author 2013. Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA. All rights reserved.

Suggested use and dose adaptation of glucose-lowering drugs according to the CKD stages (see also Table 1 for details). *1.5 g with eGFR > 45 mL/min and 850

mg with eGFR 30–45 mL/min; **to be temporarily with held in periods of unstable eGFR.

Arnouts P et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2013;ndt.gft462

© The Author 2013. Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA. All rights reserved.

ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ ΣΤΗ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟΠροσεκτική εξατομίκευση σχήματος και δόσηςΜείωση δόσης ινσουλίνης GFR<50 (~75%)Μεγάλη μείωση δόσης ινσουλίνης GFR<10 (~50%)

ΕΙΔΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΙΣ

–Υπεργλυκαιμία

–Υπέρταση

–Δυσλιπιδαιμία

ΥΠΕΡΤΑΣΗ

Adler BMJ 2000;321:412

Πίεση στόχος– ΣΑΠ<140 mm/Hg– ΔΑΠ<90 mm/Hg

• ΣΑΠ<130 mm/Hg και ΔΠ<80 mm/Hg– Νέους Διαβητικούς– Ρύθμιση λίγα φάρμακα, όχι παρενέργειες

• ΑΠ>120/80 mm/Hg– Απώλεια βάρους– Άναλος δίαιτα– Διακοπή αλκοόλ– Διακοπή καπνίσματος

ΑΠ>140/90 mm/HgΆμεση έναρξη φαρμακευτικής αγωγής

ΑΠ>160/100 mm/HgΆμεση έναρξη διπλής φαρμακευτικής αγωγής

ΑντιυπερτασικόΦάρμακο?

IDNT

RENAAL study

• ΣΔ, ΑΠ<140/90 mm/Hg, ACR<30mg/gr

– OXI ACEi or ARBs

• ΣΔ, ΑΠ>140/90 mm/Hg, ACR: 30-299 mg/gr

– ΝΑΙ ACEi or ARBs (Β)

• ΣΔ, ΑΠ>140/90 mm/Hg, ACR>= 300mg/grκαι/ή eGFR<60 ml/min

– ΝΑΙ ACEi or ARBs (Α)

– Συχνός έλεγχος κρεατινίνης , Κ+, eGFR

• Οι αΜΕΑ έδειξαν μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων (ΟΕΜ, ΑΕΕ) σε ασθενείς με ΣΔ , όχι όμως και στους ARBs

MICRO-HOPE substudy, Lancet 2000;355:253-259

• ARBs σχετίζονται με μικρότερη συχνότητα υπερκαλιαιμίας σε ασθενείς με ΣΔ και ΧΝΝ σε σχέση με αΜΕΑ

The Verapamil-Trandaropril Study JAMA 2003;290:2805-2816

Combination of ACEi & ARB better?

The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes study (VA NEPHRON-D)

Ο συνδυασμός αΜΕΑ και ARB δεν προσφέρει επιπλέον προστασία στην καρδιαγγειακή νόσο ή στη Διαβητική Νεφρική Νόσο και συνδυάζεται με μεγαλύτερη συχνότητα

επιπλοκών ( AKI και Υπερκαλιαιμία) οπότε ΔΕΝ προτείνεται

ΝΑ αποφεύγεται

Άλλα Αντιυπερτασικά

• Άμεση αναστολή ρενίνης (aliskiren) – δεν προστατεύει τη νεφρική λειτουργία και αυξάνει τις παρενέργειες (ALTITUDE)

• Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αλδοστερόνης έχουν επιπλέον αντιπρωτεινουρική δράση αλλά αυξάνουν το κάλιο. (Finerenone-ARTS-DN)

• Verapamil/Diltiazem (μη διυδροπυριδίνες) μειώνουν την ΑΠ και την Λευκωματουρία στη Διαβητική Νεφροπάθεια

• Nifedipini (διυδοπυριδίνη) μειώνει την ΑΠ και αυξάνει τη λευκωματουρία στη ΔΝ

NEJM 2012; 367:2204J Am Soc Neph 2009; 20:2641; Br J Clin Pharm 2013;76:573

Verapamil SR

Trantaropril

Combination

Specific management

• Intensive combined therapy

• Target the many factors underlying disease

• Hyperglycaemia

• Hypertension

• Dyslipidaemia

ΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΣ SGLT-2

50% μείωση πτώσης GFR

Post hoc/EMPA-REG

Evaluation of the Effects of Canagliflozin on Renal and Cardiovascular Outcomes in Participants With Diabetic

Nephropathy (CREDENCE)

• This study is currently recruiting participants. (see Contacts and Locations)

• Verified March 2017 by Janssen Research & Development, LLC

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΑΣ

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

0 3 6 12 18 22 24

0

5

10

15

20

Follow-up (months)

Subjects

(%)

Control

Irbesartan 150 mg

Irbesartan 300 mg

70%

RRR

p < 0.001

IRMA 2 Primary endpoint: Time to overt proteinuria

Parving H-H et al. N Engl J Med 2001;345:870–8.

Standard of care in Diabetes-2015 (ADA position statement)

Endothelin antagonists showed antifibrotic, anti-inflammatory, and antiproteinuric effects in experimental studies

Avosentan administered in addition to standard treatment with an ACE inhibitor or an ARB, reduced proteinuria after 3-6months (ASCEND

Primary prevention

• Treat associated risk factors such as hyperlipidemia, smoking, and hypertension (BP < 130/80 Hg)

• Early detection and optimal management of diabetes(HbA1c < 6.5%), especially in the setting of family history of diabetes

• Avoidance of potentially nephrotoxic substances such as NSAIDs and aminoglycosides

• No evidence that ACEi or ARBs are effective for the primary prevention of microalbuminuria in normoalbuminuric and normotensive T1D. These patients should be screened yearly for microalbuminuria and ACEi initiated if persistent moderately increased albuminuria is documented

Other complications

• Patients with nehropathy and T1D almost always have other signs microvascular disease – retinopathy and neuropathy

• Retinopathy can be detected clinically and typically precedes onset of overt nephropathy

• Less clear in T2D, T2D with marked proteinuria and retinopathy most likely have diabetic nephropathy, those without retinopathy have high frequency of nondiabeticglomerular disease

Clin Nephrol 2007; 67:293

Data source: National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), 1999–2002, 2003-2006, 2007-2010 & 2011–2014 participants age 20 & older. Single-sample estimates of eGFR & ACR; eGFR calculated using the CKD-EPI equation. Diabetes definedas HbA1c >7 percent, self-reported (SR), or currently taking glucose-lowering medications. Hypertension defined as BP ≥130/≥80 forthose with diabetes or CKD, otherwise BP ≥140/≥90, or taking medication for hypertension. Abbreviations: ACR, urinealbumin/creatinine ratio; BMI, body mass index; CKD, chronic kidney disease; CVD, cardiovascular disease; DM, diabetes mellitus;

eGFR, estimated glomerular filtration rate; HTN, hypertension; SR, self-report.

Figure 1.7 NHANES participants with urine albumin/creatinine ratio ≥30 mg/g, by age & risk factor,

1999-2014

2016 Annual Data Report, Vol 1, CKD, Ch 1

Data Source: National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), 1999–2002, 2003-2006, 2007-2010, & 2011–2014 participants age 20 & older. Single-sample estimates of eGFR & ACR; eGFR calculated using the CKD-EPI equation. Diabetes definedas HbA1c >7 percent, self-reported (SR), or currently taking glucose-lowering medications. Hypertension defined as BP ≥130/≥80 forthose with diabetes or CKD, otherwise BP ≥140/≥90, or taking medication for hypertension. Abbreviations: ACR, urinealbumin/creatinine ratio; BMI, body mass index; CVD, cardiovascular disease; DM, diabetes mellitus; eGFR, estimated glomerular

filtration rate; HTN, hypertension; SR, self-reported.

Figure 1.6 NHANES participants with eGFR <60 ml/min/1.73 m2, by age & risk factor,

1999-2014

2016 Annual Data Report, Vol 1, CKD, Ch 1

Data Source: National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), 1999–2014 participants age 20 & older. Single-sampleestimates of eGFR & ACR; eGFR calculated using the CKD-EPI equation. Diabetes defined as HbA1c >7 percent, self-reported, orcurrently taking glucose-lowering medications. Hypertension defined as BP ≥130/≥80 for those with diabetes or CKD, otherwise BP ≥140/≥90, or taking medication for hypertension. Abbreviations: ACR, urine albumin/creatinine ratio; BMI, body mass index; CKD, chronic kidney disease; CVD, cardiovascular disease; DM, diabetes mellitus; eGFR, estimated glomerular filtration rate; HTN,

hypertension; SR, self-reported.

Figure 1.5 Prevalence of CKD by age & risk factor among NHANES participants, 1999-2014

2016 Annual Data Report, Vol 1, CKD, Ch 1

Data Source: National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), 2011–2014 participants age 20 & older. Single-sampleestimates of eGFR & ACR; eGFR calculated using the CKD-EPI equation. Abbreviations: ACR, urine albumin/creatinine ratio; BMI, body mass index; CKD, chronic kidney disease; SR CVD, self-reported cardiovascular disease; eGFR, estimated glomerular filtration

rate; HTN, hypertension.

Figure 1.8 Distribution of markers of CKD in NHANES participants with diabetes, hypertension, self-

reported cardiovascular disease, & obesity, 2011–2014

2016 Annual Data Report, Vol 1, CKD, Ch 1

ορισμοι

Diet – protein restriction

• Uncertain if dietary protein restriction slows long-term decline in GFR

• Small studies show some benefit

• Recent prospective study – benefit uncertain

• Practical difficulties with low-protein diet

- compliance due to concurrent fat and simple CHO

restriction

- including risk protein malnutrition in diabetes

• Limit to a level not difficult for compliance: 0.6 -1g/kg/day

Hansen Kidney Int 2002; 62:220; Brodsky JCEM 1992; 75:351

Diet modification

• Uncertain if dietary protein restriction improves long-term decline in GFR

• Small studies show some benefit

General management

• Smoking cessation

• Drug history – stop nephrotoxins

- IV contrast, NSAIDs

- assess metformin

• Cardio-renal patients – severe CCF

• Weight, consider bariatric intervention

Risk Factors

• Non-modifiable- Genetic predisposition- Ethnicity- Age

• Modifiable- HbA1c- BP- lipids- Weight, diet, smoking, other factors

Diet – salt restriction

• Fall in blood pressure with salt restriction

• High salt intake can blunt antiproteinuric effect of ACEi/ARBs

• Salt restriction to <70meq/day beneficial

• Difficult to maintain <100meq/day (5-6g/day) recommended

• If not possible, co administration of diuretic partially corrects the

loss of antiproteinuric effect due to high sodium intake

Bakris Ann Intern Med 1996; 125:201; Houlihan Diabetes Care 2002; 25:663; Esnault J Am Soc Nephrol 2005; 16:474Cochrane review/Database

Specific management

• Intensive combined therapy

• Target the many factors underlying disease

• Hyperglycaemia

• Hypertension

• Dyslipidaemia

Οφέλη από τον αυστηρό γλυκαιμικόέλεγχο στον νεφρό

Hyperglycaemia

• In T1 or T2D hyperglycaemia major determinant of progression of diabetic nephropathy

• Evidence best established in T1D

• Efficacy partly depends on stage at which begun and degree of normalisation of glucose metabolism

Specific management

• Intensive combined therapy

• Target the many factors underlying disease

• Hyperglycaemia

• Hypertension

• Dyslipidaemia

A and B Glomerulus showing only mild

ischemic changes

C, D Class II glomeruli with mild and

moderate mesangial expansion,

respectively.

E and F Kimmelstiel–Wilson lesion.

G is an example of glomerulosclerosis that

does not reveal its cause

Ian Gallen

USRDS Annual Date Report 2012

152/million

Work-up to confirm DN• Urinalysis

– Persistent albuminuria (>300 mg/d or >200 μg/min) that is confirmed on at least 2 occasions 3-6 months apart

• Blood Tests – Serum and Urinary Electrophoresis

• Serum and urinary electrophoresis is performed mainly to help exclude multiple myeloma (in the appropriate setting) and to classify the proteinuria (which is predominantly glomerular in diabetic nephropathy).

• Renal Ultrasonography– Observe for kidney size, which is usually normal to increased in the initial stages and,

later, decreased or shrunken with chronic renal disease. Rule out obstruction.

• Renal Biopsy– Renal biopsy is not routinely indicated in all cases of diabetic nephropathy, especially

in persons with a typical history and a progression typical of the disease. It is indicated if the diagnosis is in doubt, if other kidney disease is suggested, or if atypical features are present.

• Histologic Findings– Mesangial expansion is directly induced by hyperglycemia, perhaps via increased

matrix production or glycosylation of matrix proteins. – Thickening of the glomerular basement membrane (GBM) occurs.– Glomerular sclerosis.

Ian Gallen

ΥΠΕΡΤΑΣΗ

• Strict blood pressure control is important for preventing progression of diabetic nephropathy and other complications in patients with type 2 diabetes

• In the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), each 10 mmHg reduction in systolic pressure was associated with a 12 percent risk reduction in diabetic complications (P<0.001); the lowest risk occurred at a systolic pressure below 120 mmHg

The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes study (VA NEPHRON-D)

• Randomized placebo-controlled double-blind trial

• 1448 with diabetic nephropathy

• All patients received 100 mg/day of losartan

• Randomly assigned to placebo or lisinopril (10 to 40 mg/day as tolerated);

• Primary endpoint was a composite of a 50 percent estimated GFR decline (or more than 30 mL/min/1.73 m2), end-stage renal disease, or death.

• The trial was discontinued early after a median of 2.2 years because of safety concerns.

Combination ACEi and ARB therapy not recommended

• Combined therapy with ACEi and ARB decreases proteinuriain T1 and T2D compared with either therapy alone

• Several combination trials now shown higher rates acute kidney injury (requiring dialysis) and hyperkalaemia(NEPHRON-D; ONTARGET)

• Thus combination ACEi and ARB not recommended

NEJM 2013; 31:414; NEJM 2013; 369:1892

ΥΠΕΡΤΑΣΗ: ACEi και ΣΔ 1

ACEi delays development of diabetic nephropathy

NEJM 1993; 329:1456; Kidney Int 2001; 60

ΥΠΕΡΤΑΣΗ: ACEi και ΣΔ 1

• ACEi καθυστερούν την εμφάνιση της Διαβητικής Νεφροπάθειας

• Επιβραδύνουν την εξέλιξη της μικροαλβουμινουρίας σε μακροαλβουμινουρία στο χρόνο και συντηρούν τη GFR

• Οφέλη παρατηρούνται στους νορμοτασικούς και στους υπερτασικούς

• Επιβράδυνση ή/και ύφεση της ΔΝ στα αρχικά στάδια μπορεί να γίνει με αυστηρό έλεγχο της υπέρτασης κυρίως μεACEi

NEJM 1993; 329:1456; Kidney Int 2001; 60

Renin Angiotensin system in T2D

• Much less data on effect of ACEi on nephropathy in T2D but similar benefit appears to be present

• More data on efficacy of angiotensin II receptor blockers (ARBs)

• IDNT and RENAAL trials showed ARBs superior to conventional therapy and amlodipine in slowing the progression of overt nephropathy

Am J Kid Dis 2005;45:281; Kidney Int 2004;65:2309

Management HTN

• ACEi are superior to beta-blockers, diuretics, and calcium channel blockers inreducing urinary albumin excretion in normotensive and hypertensive T1 andT2D

• Treatment with an ACE inhibitor for 12 months has significantly reducedmean arterial blood pressure and the urinary albumin excretion rate in type 2DM patients who have microalbuminuria

• In addition to beneficial cardiovascular effects, ACE inhibition shown benefiton progression of diabetic retinopathy and development of proliferativeretinopathy

• Recommendation is to aim for BP 130/80 or lower. Almost all patients will need more than one agent. Combination ACEi and ARB not recommended

RENAAL

• 1513 patients with type 2 diabetes with nephropathy

• randomly assigned to losartan (50 titrating up to 100 mg once daily) or placebo

• Every 10 mmHg increase in the baseline systolic blood pressure was associated with an enhanced risk of end-stage renal disease or death of 6.7 percent

• Lowering albuminuria within the first six months correlated with a decreased subsequent cardiovascular risk

ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑ

– Αποτελεί τον καθοριστικό παράγοντα για την εξέλιξη της Διαβητικής Νεφροπάθειας στον τύπου 1 και τύπου 2 ΣΔ

– Στον τύπου 1 ΣΔ οι ενδείξεις είναι ισχυρότερες

– Η αποτελεσματικότητα της υπογλυκαιμικής παρέμβασης εξαρτάται από το στάδιο εφαρμογής και τον βαθμό επίτευξής της

Hyperglycaemia

• In pancreas transplant patients restoring euglycaemia prevented recurrent nephropathy in renal allografts

• Euglycaemic pancreatic transplant slow progressive renal disease even after dipstick-positive proteinuria

Diabetes Care 2000; 23:B21; Bilous NEJM 1989; 321:80; DCCT NEJM 2011; 365:2366; Fioretto Kidney Int 2006: 69:907

Benefit of strict glycaemic control on kidney

Insulin prescribing in diabetic nephropathy

• In advanced CKD - reduced degradation insulin and marked reduction in insulin requirement

• Can partially reverse with dialysis

• Προσεκτική εξατομίκευση σχήματος και δόσης

• Μείωση δόσης ινσουλίνης GFR<50 (~75%)

• Μεγάλη μείωση δόσης ινσουλίνης GFR<10 (~50%)

– Μειώνει την Αρτηριακή Πίεση

– Αυξημένη πρόσληψη άλατος μειώνει την αντιπρωτεϊνουρική δράση των ACEi/ARBs(σύσταση για συνχορήγηση με διουρητικά)

– Περιορισμός του Na<100 meq/d (5-6gr salt/d)

Περιορισμός του άλατος στη δίαιτα

Bakris Ann Intern Med 1996; 125:201; Houlihan Diabetes Care 2002; 25:663; Esnault J Am Soc Nephrol 2005; 16:474Cochrane review/Database

50% μικρότερος κίνδυνος να μειωθεί η GFR στην εντατικοποιημένη θεραπεία

eGFR και ΛΕΥΚΩΜΑΤΙΝΟΥΡΙΑστην αντιμετώπιση της Διαβητικής Νεφρικής Νόσου

Κυστατίνη-C (Cystatin-C)

Πρωτεΐνη μικρού μοριακού βάρους (13.3 kDa) με θετικό φορτίο

Παράγεται με σταθερό ρυθμό από όλα τα εμπύρηνα κύτταρα

Διηθείται εύκολα από το σπείραμα

Επαναρροφάται εξ ολοκλήρου και καταβολίζεταιστο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο

Αναστολέας της πρωτεάσης της κυστείνης

Πιστεύεται ότι επηρεάζεται από θυρεοειδικήλειτουργία, κορτικοειδή, και φλεγμονώδεις καταστάσεις

Καμπύλη ROC στη διαγνωστική έρευνα

ROC: Καμπύλη Λειτουργικών ΧαρακτηριστικώνAUC: Εμβαδόν κάτω από την καμπύλη ROC

Η συνολική διακριτική ικανότητα των βιολογικών δεικτών είναι τόσο μεγαλύτερη όσο το εμβαδόν κάτω από την καμπύλη πλησιάζει από το 0.5 στο 1

AUC< 0.6: άχρηστος δείκτηςAUC= 0.6-0.69: φτωχός δείκτηςAUC= 0.7-0.79: ικανοποιητικός δείκτηςAUC= 0.8-0.89: καλός δείκτηςAUC= 0.9-1: εξαιρετικός δείκτης

PRIME

IRMA 2 IDNT

Prevention Protection

ESRD

Early Stage Late Stage End Stage

Microalbuminuria Proteinuria

PRIME: PRogram for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluations

IRMA 2: IRbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and

Microalbuminuria

IDNT: Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial

ESRD: End-stage renal disease

Cardiovascular morbidity and mortality

PRIMETime course of type 2 diabetic renal disease

Η εξίσωση CKD-EPI συστήνεται ως η ποιό αξιόπιστη στον υπολογισμό της eGFR με βάση την κρεατινίνη πλάσματος

eGFR (CKD-EPI) ml/min/1.73 m²

Health benefit of modest (10%) weight loss

Mortality 20-25% fall in overall mortality

30-40% fall in diabetes related deaths

40-50% fall in obesity-related cancer deaths

Diabetes Up to 50% fall in fasting blood glucose

Reduces risk of developing diabetes by over 50%

Lipids Fall of 10% total cholesterol, 15% LDL and 30% TG

Increase of 8% HDL

Blood

Pressure

10 mmHg fall in diastolic and systolic pressures

No DM

DM co-morbidity

DM πρωτοπαθής νόσος

Διαφορική ΔιάγνωσηΔιαβητικής Νεφρικής Νόσου

• Light-Chain Deposition Disease

• Multiple Myeloma

• Nephritis, Interstitial

• Nephrosclerosis

• Nephrotic Syndrome

• Renal Artery Stenosis

• Renal Vein Thrombosis

• Renovascular Hypertension

Ian Gallen

Η Κακή ρύθμιση του Σακχάρου είναι ο σημαντικότερος παράγοντας

HbA1c >11% αύξηση πιθανότηταςHbA1c<8.1% μικρότερες πιθανότητες

ΥΠΟΣΤΡΟΦΗ ΤΗΣ ΔΙΑΜΕΣΗΣ ΙΝΩΣΗΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΑΤΡΟΦΙΑΣ ΤΩΝ ΝΕΦΡΙΚΩΝ ΣΩΛΗΝΑΡΙΩΝ 10 ΕΤΗ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΔ

τύπου 1

Ορισμός της Χρόνιας Νεφρικής Νόσου σύμφωνα με KDIGO 2013