Prise en charge des infections graves dans la
Mucoviscidose
Jérôme PILLOTCHU Bordeaux
DESC Réanimation MédicaleBordeaux Juin 2007
CFTR mutant/déficient
Fixation bactérienne
Glandes sous muqueuses/ Epithélium
Film séro-muqueux Altération PNN
↑ Il 8, ↓ RIl 1
Migration ↑
↓APOPTOSE
Σ ELASTASE
.↓ Clairance mucociliaire
.↑ Viscosité
↓DEFENSINES
INFECTION BACTERIENNE LOCALISEE
Immunitéhumorale locoR
Problématique…
Sujets immunocompétents
Infections graves endobronchiques
Agents pathogènes spécifiques
ENJEU= ANTIBIOTHERAPIE ADAPTEE
Pseudomonas Aeruginosa
Adhésion épithéliale via asialoganglioside 1↑Heparane sulfate (mucoïde)↓ internalisation par ↓interaction LPS- CFTR
Gibson RL. AJRCCM 2003; 168: 918-951.
Altération VEMS
CVF
Phénotype rugueux
Génotype hypermutable
. S.aureus
. Infection compartimentalisée
. « Immunodépression »locale
. Pression antibiotique
Phénotype « mucoïde »Modification LPS , Perte flagelle,
Auxotrophie
Production d’alginate BIOFILM
Croissance lente
Résistance antibiotique/ immunitaire
HYPOXIE
1 ans
16 ans
Zhanhai Li et al. JAMA 2005; 293: 582-588
Sténotrophomonas MaltophiliaAchromobacter Xylosoxidans
Pas de virulence particulièreAssociation « dangereuse »avec Pseudomonas aeruginosa
Burkholderia Cepacia complex« Cepacia syndrome»
Incidence 20%, délai parfois tardif Ledson MJ Thorax 1998;53: 432-436• Septicémie, hyperthermie• Pneumonie nécrosante, MOF• MORTALITE ELEVEE (70 à 90% génomovar III)
2 problèmes majeurs:
. exclusion du programme de greffe Chaparro C. AJRCCM 2001; 163: 43-48.
. transmission interhumaine (gén III)
Ceux des colonisations précédentes
Nouveau prélèvement indispensable
ECBC
Écouvillon oropharyngé
LBA
Expectoration induite
Faible VPN
Formes régionales
Gibson RL. AJRCCM 2003Henig NR Thorax 2001
2° intention
P. aeruginosa
Alcaligenes,Sténotrophomonas,Burkholderia
S. aureusH. influenzaeAutres
ECBC Ecouv°>102
>102
>105
rares
rares
quelques
nombreux>105
Conditions de rConditions de rééalisation dalisation d’’un antibiogrammeun antibiogramme……
àà BordeauxBordeaux
La bactériologie a ses limites!!!
Isoler (plurimicrobien, inhibition, milieux spécifiques, Variants à petites colonies)
Identifier!!! (pigmentation…)
Susceptibilité aux antibiotiquesQui tester?In vivo ≠ in vitro: BIOFILM!Synergie? (morphotypes différents) Additif?
↑Volume de distribution↑ Vol plasm, ↑ sécrétions
↑ClairancesHépatiques (DSH, phase II)Rénale (↑sécrétion, ↓réabsorption tub)
Bactéries difficiles à atteindreObstacle pénétration antibio ↓ Activité intrinsèque antibio
Objectifsβlactamines: T > CMI 50%, Cres/CMI > 4• Injections rapprochées, IVSE
Aminosides:[C]/[CMI] > 10• ↑ posologies +20 à +30%
Dosages antibiotiques
Sermet-Gaudelus I. Arch Pédiatr 2000; 7: 519-528.
Colonisation chronique connue
OUI NON
TRAITEMENT SELON:
. Germe
. Antibiogramme antérieur
. Réponse au ttt
ANTIBIOTHERAPIE PROBABILISTE
ADAPTATION SECONDAIRE
P. Aeruginosa
Conférence Consensus SFP 2002
TM
AN
GN
CS
. PIPERACILLINE/TAZO 300mg/kg/j (200mg/kg/j)
. CEFTAZIDIME 250mg/kg/j (50-100mg/kg/j)
+ TOBRAMYCINE 15mg/kg (3mg/kg/j)
(pic 42µg/ml, vallée < 2µg/ml)
S. Aureus
PT
RA
VA
. VANCOMYCINE 60mg/kg/j (40mg/kg/j)
(pic 30-40µg/mL, vallée < 10µg/mL)
R naturelleCarbapénèmesCéphalosporines
TCC
Quin
Gibson RL. AJRCCM 2003
S. Maltophilia
TICARCILLINE/CLAVULANATE (100mg/kg/6h; 3g/6h) 100mg/kg/8h
A. XylosoxidansR naturelle
C3G, aminosides+- quinolones
IMIPENEME (20mg/kg/6h; 1g/6h) 100mg/kg/j
TZP
IMP
CIP
R naturelle AminosidesTicarcillineCS
Gibson RL. AJRCCM 2003
IPM
CAZ
CIP
Burkholderia cepacia
CEFTAZIDIME 250mg/kg/j
IMIPENEME (20mg/kg/6h; 1g/6h) 100mg/kg/j
PIPERACILLINE/TAZO (>12ans) 100mg/kg/8h
S. Aureus variant petites colonies
14 à 21j de traitement IVCLINIQUE+++
↓SymptômesAmélioration fonction pulmonaire↓Densité bactérienne (Pas d’éradicationpossible à la phase chronique)↑Qualité de vie
Efficacité thérapeutique
Inflammatory and microbiologic markers in induced sputum after intravenous antibiotics in CF.Ordonez CL et al. AJRCCM 2003; 168: 1471-1475.
Indice pour comprendre physiopathologieIntérêt pratique?
Inefficacité thérapeutique
Doses insuffisantes Autre site infectieux impliquéSensibilité antibiotique in vitro ≠ in vivoMauvais germe, variant à petites colonies…
. RECHERCHE DE DEUXIEME INTENTION (LBA)
mycobactéries, fongiques
infection sur KT
Nontuberculosis MycobacteriumOlivier KL. AJRCCM 2003; 167: 828-834
FACTEURSAge↓Pyo↑S.Aureus↑VEMS
Prévalence 13%
.72% MIAC
.16% M.Abscessum
Signification clinique ≠ Immunodéprimé
Clarithromycine 15mg/kg/12h PO (max 1g)
Rifabutine 5-10mg/kg PO (max 300mg)
Ethambutol 25mg/kg PO
Traitement 1 anAntibiogramme si MIAC ou inefficacité (6 mois de ttt)
Gibson RL. AJRCCM 2003
PrPréévalence 45% valence 45% àà 50% 50% (Mycoses 2003; 46: 19-23)
6 cas d6 cas d’’exacerbations aiguexacerbations aiguëës s Culture positive pour Aspergillus fumigatus Culture positive pour Aspergillus fumigatus Echec de traitement antibiotique Echec de traitement antibiotique ABSENCE de critABSENCE de critèères pour ABPAres pour ABPASuccSuccèès itraconazoles itraconazole
Aspergillus Bronchitis in CFShoseyov D. CHEST 2006
Incidence 3% à 8%Lymphadénite, kératites, choriorétinites, spondylite…TTT idem aspergillus
Scedosporium…
Candida albicans…Prévalence 70% (Mycoses 2003; 46: 19-23)
Attention particulière aux fungémies sur cathéterDémarche diagnostique?
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