Prise en charge des infections graves dans la

Mucoviscidose

Jérôme PILLOTCHU Bordeaux

DESC Réanimation MédicaleBordeaux Juin 2007

CFTR mutant/déficient

Fixation bactérienne

Glandes sous muqueuses/ Epithélium

Film séro-muqueux Altération PNN

↑ Il 8, ↓ RIl 1

Migration ↑

↓APOPTOSE

Σ ELASTASE

.↓ Clairance mucociliaire

.↑ Viscosité

↓DEFENSINES

INFECTION BACTERIENNE LOCALISEE

Immunitéhumorale locoR

Problématique…

Sujets immunocompétents

Infections graves endobronchiques

Agents pathogènes spécifiques

ENJEU= ANTIBIOTHERAPIE ADAPTEE

Les agents pathogènes

- 10% SARM

- Variants à petites colonies

. Intracellulaires, croissance lente

Pseudomonas Aeruginosa

Adhésion épithéliale via asialoganglioside 1↑Heparane sulfate (mucoïde)↓ internalisation par ↓interaction LPS- CFTR

Gibson RL. AJRCCM 2003; 168: 918-951.

Altération VEMS

CVF

Phénotype rugueux

Génotype hypermutable

. S.aureus

. Infection compartimentalisée

. « Immunodépression »locale

. Pression antibiotique

Phénotype « mucoïde »Modification LPS , Perte flagelle,

Auxotrophie

Production d’alginate BIOFILM

Croissance lente

Résistance antibiotique/ immunitaire

HYPOXIE

1 ans

16 ans

Zhanhai Li et al. JAMA 2005; 293: 582-588

Sténotrophomonas MaltophiliaAchromobacter Xylosoxidans

Pas de virulence particulièreAssociation « dangereuse »avec Pseudomonas aeruginosa

Burkholderia Cepacia complex« Cepacia syndrome»

Incidence 20%, délai parfois tardif Ledson MJ Thorax 1998;53: 432-436• Septicémie, hyperthermie• Pneumonie nécrosante, MOF• MORTALITE ELEVEE (70 à 90% génomovar III)

2 problèmes majeurs:

. exclusion du programme de greffe Chaparro C. AJRCCM 2001; 163: 43-48.

. transmission interhumaine (gén III)

Quel(s) germe(s) cibler?

Ceux des colonisations précédentes

Nouveau prélèvement indispensable

ECBC

Écouvillon oropharyngé

LBA

Expectoration induite

Faible VPN

Formes régionales

Gibson RL. AJRCCM 2003Henig NR Thorax 2001

2° intention

P. aeruginosa

Alcaligenes,Sténotrophomonas,Burkholderia

S. aureusH. influenzaeAutres

ECBC Ecouv°>102

>102

>105

rares

rares

quelques

nombreux>105

Conditions de rConditions de rééalisation dalisation d’’un antibiogrammeun antibiogramme……

àà BordeauxBordeaux

La bactériologie a ses limites!!!

Isoler (plurimicrobien, inhibition, milieux spécifiques, Variants à petites colonies)

Identifier!!! (pigmentation…)

Susceptibilité aux antibiotiquesQui tester?In vivo ≠ in vitro: BIOFILM!Synergie? (morphotypes différents) Additif?

Impératifs pharmacocinétiques…

↑Volume de distribution↑ Vol plasm, ↑ sécrétions

↑ClairancesHépatiques (DSH, phase II)Rénale (↑sécrétion, ↓réabsorption tub)

Bactéries difficiles à atteindreObstacle pénétration antibio ↓ Activité intrinsèque antibio

Objectifsβlactamines: T > CMI 50%, Cres/CMI > 4• Injections rapprochées, IVSE

Aminosides:[C]/[CMI] > 10• ↑ posologies +20 à +30%

Dosages antibiotiques

Sermet-Gaudelus I. Arch Pédiatr 2000; 7: 519-528.

ANTIBIOTHERAPIE

Colonisation chronique connue

OUI NON

TRAITEMENT SELON:

. Germe

. Antibiogramme antérieur

. Réponse au ttt

ANTIBIOTHERAPIE PROBABILISTE

ADAPTATION SECONDAIRE

P. Aeruginosa

Conférence Consensus SFP 2002

TM

AN

GN

CS

. PIPERACILLINE/TAZO 300mg/kg/j (200mg/kg/j)

. CEFTAZIDIME 250mg/kg/j (50-100mg/kg/j)

+ TOBRAMYCINE 15mg/kg (3mg/kg/j)

(pic 42µg/ml, vallée < 2µg/ml)

S. Aureus

PT

RA

VA

. VANCOMYCINE 60mg/kg/j (40mg/kg/j)

(pic 30-40µg/mL, vallée < 10µg/mL)

ADAPTATION SECONDAIRE

R naturelleCarbapénèmesCéphalosporines

TCC

Quin

Gibson RL. AJRCCM 2003

S. Maltophilia

TICARCILLINE/CLAVULANATE (100mg/kg/6h; 3g/6h) 100mg/kg/8h

A. XylosoxidansR naturelle

C3G, aminosides+- quinolones

IMIPENEME (20mg/kg/6h; 1g/6h) 100mg/kg/j

TZP

IMP

CIP

R naturelle AminosidesTicarcillineCS

Gibson RL. AJRCCM 2003

IPM

CAZ

CIP

Burkholderia cepacia

CEFTAZIDIME 250mg/kg/j

IMIPENEME (20mg/kg/6h; 1g/6h) 100mg/kg/j

PIPERACILLINE/TAZO (>12ans) 100mg/kg/8h

S. Aureus variant petites colonies

REPONSE AU TRAITEMENT

14 à 21j de traitement IVCLINIQUE+++

↓SymptômesAmélioration fonction pulmonaire↓Densité bactérienne (Pas d’éradicationpossible à la phase chronique)↑Qualité de vie

Efficacité thérapeutique

Inflammatory and microbiologic markers in induced sputum after intravenous antibiotics in CF.Ordonez CL et al. AJRCCM 2003; 168: 1471-1475.

Indice pour comprendre physiopathologieIntérêt pratique?

Inefficacité thérapeutique

Doses insuffisantes Autre site infectieux impliquéSensibilité antibiotique in vitro ≠ in vivoMauvais germe, variant à petites colonies…

. RECHERCHE DE DEUXIEME INTENTION (LBA)

mycobactéries, fongiques

infection sur KT

Nontuberculosis MycobacteriumOlivier KL. AJRCCM 2003; 167: 828-834

FACTEURSAge↓Pyo↑S.Aureus↑VEMS

Prévalence 13%

.72% MIAC

.16% M.Abscessum

Signification clinique ≠ Immunodéprimé

Clarithromycine 15mg/kg/12h PO (max 1g)

Rifabutine 5-10mg/kg PO (max 300mg)

Ethambutol 25mg/kg PO

Traitement 1 anAntibiogramme si MIAC ou inefficacité (6 mois de ttt)

Gibson RL. AJRCCM 2003

PrPréévalence 45% valence 45% àà 50% 50% (Mycoses 2003; 46: 19-23)

6 cas d6 cas d’’exacerbations aiguexacerbations aiguëës s Culture positive pour Aspergillus fumigatus Culture positive pour Aspergillus fumigatus Echec de traitement antibiotique Echec de traitement antibiotique ABSENCE de critABSENCE de critèères pour ABPAres pour ABPASuccSuccèès itraconazoles itraconazole

Aspergillus Bronchitis in CFShoseyov D. CHEST 2006

Incidence 3% à 8%Lymphadénite, kératites, choriorétinites, spondylite…TTT idem aspergillus

Scedosporium…

Candida albicans…Prévalence 70% (Mycoses 2003; 46: 19-23)

Attention particulière aux fungémies sur cathéterDémarche diagnostique?

CONCLUSION

. Infection grave LOCALISEE

. Particularités pharmacocinétiques

. Pronostic: P. Aeruginosa

. Virulence particulière: B. Cepacia III

. ECBC

. Co-infections fongiques possibles

. Mesures associées