Sindrome de Bartter - · PDF [email protected] Principal cell intercalated cell...
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05/05/2012 1 Sindrome de Bartter Dra. Sandra Iragorri MSc, DCH, MRCP, FRCPCH Que es el syndrome de Bartter Es un conjunto de signos y sintomas con bases geneticas claras. En esencia es un grupo de tubulopatias con un patron clinico y electrolitico caracterisitico. Se han descrito 4 a 5 genes que codifican proteinas transportadoras y canales de iones activas en la porcion de la nefrona conocida como el segmento dilucional o porcion gruesa acendente del asa de Henle: ThAL. A saber NKCC y ROMK en la membrana apical y el complejo CLC en la membrana basolateral. Cuadro clinico Polihidramnios Parto prematuro 27-37 semanas Poliuria >8mls/kg/h Polidipsia Falla en el crecimiento Nefrocalcinosis Patron electrolitico Hipokalemia Alkalosis Hiponatremia Hipocloremia Hipercalciuria NKCC, ROMK 100% en las otras posible Hiperkalemia transitoria (ROMK) www.CUEN.fr Media decada de descubrimientos: liderada en Yale En 1996 se identifica al NKCC como la base fisiologica del Syndrome de Bartter con hipercalciuria En 1996 tambien se deterrmina que las alteraciones del funcionamiento de ROMK producen el mismo fenotipo En 1997 el tipo III se define como defecto en el canal del cloro En el 2000 los Europeos identifican mutaciones en CLCNKB como la base genetica del tipo III o clasico En el 2001 un grupo similar identifica al gen BSND como responsable de un sindrome de Bartter con sordera y progreso a la IRC En el 2002 se describe un fenotipo Bartter en asociacion con mutaciones que aumentan la funcion del CaSR
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05/05/2012
1
Sindrome de Bartter
Dra. Sandra Iragorri MSc, DCH, MRCP, FRCPCH
Que es el syndrome de Bartter
Es un conjunto de signos y sintomas con bases geneticas claras. En esencia es un grupo de tubulopatias con un patron clinico y electrolitico caracterisitico.
Se han descrito 4 a 5 genes que codifican proteinas transportadoras y canales de iones activas en la porcion de la nefrona conocida como el segmento dilucional o porcion gruesa acendente del asa de Henle: ThAL. A saber NKCC y ROMK en la membrana apical y el complejo CLC en la membrana basolateral.
Cuadro clinico
Polihidramnios
Parto prematuro 27-37 semanas
Poliuria >8mls/kg/h
Polidipsia
Falla en el crecimiento
Nefrocalcinosis
Patron electrolitico
Hipokalemia
Alkalosis
Hiponatremia
Hipocloremia
Hipercalciuria NKCC, ROMK 100% en las otras posible
Hiperkalemia transitoria (ROMK)
www.CUEN.fr
Media decada de descubrimientos: liderada en Yale
En 1996 se identifica al NKCC como la base fisiologica del Syndrome de Bartter con hipercalciuria
En 1996 tambien se deterrmina que las alteraciones del funcionamiento de ROMK producen el mismo fenotipo
En 1997 el tipo III se define como defecto en el canal del cloro
En el 2000 los Europeos identifican mutaciones en CLCNKB como la base genetica del tipo III o clasico
En el 2001 un grupo similar identifica al gen BSND como responsable de un sindrome de Bartter con sordera y progreso a la IRC
En el 2002 se describe un fenotipo Bartter en asociacion con mutaciones que aumentan la funcion del CaSR
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La clasificacion
Sindrome de Bartter I - Defectos en el co-transportador Na-K-2Cl, causados por mutaciones en el gen SLC12A1
Sindrome de Bartter II - Defectos en el canal apical de
potasio ROMK1, causados por mutaciones en el gen KCNJ1
Sindrome de Bartter III y IV – Estos dos tipos son causados por dos defectos distintos en el complejo canal basolateral del cloro. Este esta constituido por dos porciones: a y b unidas por una proteina conocida como Barttin
La clasificacion 2
Sindrome de Bartter tipo III – Se manifiesta cuando hay mutaciones del gen CLCNKB que codifica la
porcion b del canal
Sindrome de Bartter tipo IV se presenta cuando hay
mutaciones en dos genes diferentes
BSND que codifica a la proteina Barttin la sub unidad
accesoria del canal basolareal del cloro
CLCNKA-NKB que estabiliza las porciones A y B del canal
Patofisiologia 1
El Cl se transporta activamente en ThAL y el tubulo contorneado distal. La no reabsorpcion de cloro, resulta en la no reabsorpcion de sodio y un aumento del sodio presentado a las porciones mas distales. Esto a nivel de ENaC enla membrana apical de las celulas principales del tubulo colector causa la absorpcion de Na a cambio de K y/o H asi como tambien la inevitable perdida de sal y agua. Hipokalemia, alkalosis, poliruria
Otro resultado de la perdida de sal y agua es la activacion del systema RAA estimulado por la hipovollemia. La estimulacion cronica de este sistema causa la hiperplasia del aparato juxtaglomerular.
Tubulo Colector Cortical
NH3
Principal cell
intercalated cell
βintercalated cell
NH4
Patofisiologia 2
La Angiotensina II con sus accion vasoconstrictora directa a nivel sistemico y preferencial a nivel de la arteriola eferente previene la hipotension y mantiene la filtraction glomerular. Igualmente al estimular directamente NHE3, aumenta la reabsorpcion proximal de sodio
La accion vasoconstrictora de la Angiotensina II se
encuentra balanceada por la acion vasodilatadora de la prostaglandina E (PGE). Los niveles elevados de PGE han sido asociados a falla del crecimineto en ninos
Tubulo Contorneado Proximal
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Tipo I Tipo II Tipo III Tipo IV Tipo V
Gen y locus SLC12A1
15q21.1
KCNJ1
11q24
CLCNKB
1p36
BSND 1p31
o tambien
CLCNKA–NKB
1p36
CASR
3q21.1
Proteina defectuosa
NKCC ROMK ClC-Kb canal
de cloro Barttin ClC-Ka and ClC-Kb
canal de cloro
CaSR (gain of function)
Sitio de expresion
Membrana apical THAL
Membrana apical THAL
Membrana basolateral THAL
Membrana basolateral THAL
Membrana basolateral THAL inhibe a Kir1.4
Cuadro clinico
Prematuro,polihi
dramnios,poliuri
a, no crecimiento
Prematuro,polihi
dramnios,poliuri
a, no crecimiento.
Mas comun de todos
Presentacion mas leve y tardia puede haber nefrocalcinosis
Prematuro,polihi
dramnios,poliuri
a no crecimiento
El menos comun
AD ↓S.Ca poliuria, polidipsia y
↓K & ↑HC03
Otras caracteristicas
Nefrocalcinosis
100% <3 meses
Hiperkalaemia transitoria
Nefrocalcinosis
100% <3 meses
↓↓↓ K & Cl
↑↑↑HC03
Sordera a veces nefrocalcinosis e IRC
Referencias
D. B. Simon, F. E. Karet, J. M. Hamdan, A. Di Pietro, S. A. Sanjad & R. P. Lifton, Nature Genetics 13, 183 - 188 (1996) doi:10.1038/ng0696-183 Bartter's syndrome, hypokalaemic alkalosis with hypercalciuria, is caused by mutations in the Na−K−2CI cotransporter NKCC2
D. B. Simon, F. E. Karet, J. Rodriguez-Soriano, J. H. Hamdan, A. Di Pietro, H. Trachtman, S. A. Sanjad & R. P. Lifton, Nature Genetics 14, 152 - 156 (1996) doi:10.1038/ng1096-152 Genetic heterogeneity of Bartter's syndrome revealed by mutations in the K+ channel, ROMK
D. B. Simon, R. S. Bindra, T. A. Mansfield, C. Nelson-Williams, E. Mendonca, R. Stone, S. Schurman, A. Nayir, H. Alpay, A. Bakkaloglu, J. Rodriguez-Soriano, J. M. Morales, S. A. Sanjad, C. M.Taylor, D. Pilz, A. Brem, H. Trachtman, W. Griswold, G. A. Richard, E. John & R.P. Lifton, Nature Genetics 17, 171 - 178 (1997) doi:10.1038/ng1097-171 Mutations in the chloride channel gene, CLCNKB, cause Bartter's syndrome type III
Referencias 2
M. Konrad, M. Vollmer, H. H. Lemmink, L. P. W. J. Van Den Heuvel, N. Jeck, R. Vargas-Poussou, A. Lakings, R. Ruf, G. Deschenes, C. Antignac, L. Guay-Woodford, N. V. A. M. Knoers, H. W. Seyberth, D. Feldmann and F. Hildebrandt, J Am Soc Nephrol 11:1449-1459, 2000, Mutations in the Chloride Channel Gene CLCNKB as a Cause of Classic Bartter Syndrome
R. Birkenhäger, E. Otto, M. J. Schürmann, M. Vollmer, E.M. Ruf, I. Maier-Lutz, F. Beekmann, A. Fekete, H. Omran, D. Feldmann, D. V. Milford, N. Jeck, M. Konrad, D. Landau, N. V.A.M. Knoers, C. Antignac, R. Sudbrak, A. Kispert0 & F. Hildebrandt, Nature Genetics 29, 310 - 314 (2001) Published online: 22 October 2001; doi:10.1038/ng752 Mutation of BSND causes Bartter syndrome with sensorineural deafness and kidney failure
S. Watanabe MD a, Dr S. Fukumoto MD b, H. Chang MD c, Y.Takeuchi MD a, Y.Hasegawa MD d, R.Okazaki MD e, N.Chikatsu MD f, Prof T.Fujita MD The Lancet, vol 360, 9334,p 692 - 694, 31 August 2002 Association between activating mutations of calcium-sensing receptor and Bartter's syndrome
Agradecimientos
A los muchos pacientes y familias que han depositado su confianza en mi
A mis colegas y maestros en varios paises
A los organizadores de este simposio
A mis copresentadores
A ustedes por su atencion
