Gluconeogenesis

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La Gluconeognesis Sntesis de glucosa a partir de compuestos no glucidicos. Utiliza varias de las mismas enzimas de la Gliclisis. 3 reacciones de la gliclisis tienen un G< 0 esencialmente irreversibles Hexoquinasa Fosfofructoquinasa Piruvato quinasa. Estos pasos deben ser bypaseados en la Gluconeognesis.

ocurre principalmente en el citosol de la clula

.

La Gluconeognesis Fuente alterna de glucosa adicional a la glucosa dietaria y a la degradacin del glucogeno. Una via similar a la reversin de la Gliclisis pero difiere en sitios crticos. As, no son simples reversiones una de la otra. El control de estas vias opuestas es recproco.

Las condiciones fisiolgicas que favorecen una, desfavorecen la otra y viceversa.

Pasos Irreversibles (claves) de la Va GlicolticaGlucosa Fructosa 6-PHEXOQUINASA

Glucosa 6- PFructosa 1,6-bi P

FOSFOFRUCTOQUINASA

Fosfoenolpiruvato

PIRUVATOQUINASA

Piruvato

Enzimas regulatorias

Gluconeognesis Ocurre bajo condiciones de ayuno o ayuno prolongado Fuente de glucosa sanguinea luego que las reservas de Glucgeno son agotadas. El lugar de la gluconeognesis y la fuente de precursores depende de la duracin del ayuno:> > >

La produccin de glucosa es costosa energticamenteEntran: 2 piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH Salen: glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 2 NAD+ + 6 Pi

El hgado es el lugar luego de un ayuno corto El rin es el lugar luego de un ayuno prolongado (24h>) I.Delgado > 48h ayuno y estados diabticos

Por que producimos glucosa?a) Necesitamos mantener los niveles de glucosa en sangre en un rango estrecho. b) Algunos tejidos-- cerebro, eritrocitos y msculo en ejercicio usan glucosa a una tasa rpida y algunas veces requieren glucosa adicional a la glucosa diettica. Tambien otros tejidos como la mdula renal y testiculos [El cerebro y los eritrocitos solo usan glucosa como fuente de energia]

glucosaGlucgeno En ayuno prolongado

(reserva de glucosa de fcil acceso junto a la existente en fluidos corporales)

piruvatoAminocidos Glicerol, piruvato lactato en rumiantes: Propionato La gluconeognesis est activa permanentemente

En ayuno temprano

Hgado: el sitio principal para la GluconeogenesisPrincipales fuentes de Carbono:glicerol producto de la degradacin de los triacilgliceroles en el tejido adiposo; relativamente poca contribucin a la gluconeognesis lactato la glucosa puede venir del lactato o piruvato aminocidos de la dieta y principal fuente de Carbono durante la protelisis muscular (ayuno prolongado) Propionatos- hidrlisis de protenas, ac. Grasos. En rumiantes por fermentacion m/o rumen

en rumiantes:La gluconeognesis est activa permanentemente

Propionato

Bypass de la PiruvatoquinasaPiruvatoquinasa (Glicolisis) cataliza: fosfoenolpiruvato + ADP piruvato + ATP Por el bypass de la reaccin de la Piruvatoquinasa, se requiere la ruptura de 2 ~P El G para la ruptura de un solo enlace ~P del ATP es insuficiente para llevar a cabo la sintesis de fosfoenolpiruvato (FEP).

FEP tiene un G negativo mucho mas alto que el ATP.

Bypass de la Piruvatoquinasa (2 reacciones):Piruvato Carboxilasa (Gluconeogenesis, mitoc.) cataliza: piruvato + HCO3- + ATP oxaloacetato + ADP+Pi(reaccion anaplertica, en la matriz mitocondrial, el oxalacetato debe pasar al citosol)

FEP Carboxiquinasa (Gluconeogenesis, citosol) cataliza: oxalacetato + GTP PEP Carboxykinase 2 FEP + GDP + CO Pyruvate CarboxylaseO O O Piruvato Carboxilasa C ATP ADP + Pi C C O HCO3 biotina O

O

C O

FEPiruvato Carboxiquinasa O

O C C OPO32

GTP GDP CO 2

CH 2 C O

CH 3

CH 2

pyruvate piruvato

oxaloacetate oxalacetato

PEP FEPiruvato

GluconeognesisPiruvato Carboxilasa (mitocondrialcontiene biotina).

Piruvato

Oxalacetato

FEP Carboxiquinasa (Citoslica).

Oxalacetato

Fosfoenolpiruvato

Neto: Piruvato+ATP+GTP

FEP+GDP+ADP+Pi

Piruvato Carboxilasa (piruvato oxalacetato) es alostericamente

Glucosa 6-fosfatasa Glucose-6-phosphatase glucosa glucose-6-P glucose

Gluconeogenesis

Glicolisis Glycolysis

pyruvate acetyl CoA Acetil-CoA

Activada por acetil CoA. [Oxalacetato] oxalacetato oxaloacetate tiende a ser limitante para el CK

Ac.grasos fatty acids Cuerpos ketone bodies cetonicos

citrateCiclo de Krebs Krebs Cycle

Cuando la gluconeogenesis es activa en el higado, el oxalacetato es desviado para sintetizar glucosa. La falta de Oxalacetato impide al acetil CoA su entrada al CK. El incremento en la [acetil CoA] activa la Piruvato Carboxilasa para que sintetize mas oxalacetato.

Bypass de la Piruvatoquinasa (2 reacciones): Pyruvate Carboxylase PEP CarboxykinaseO O C C O O Piruvato Carboxilasa ATP ADP + Pi HCO3 O C C O OFEPiruvato Carboxiquinasa

O C C

O OPO32

GTP GDPMg+2

CH 2 C O

CH 3

CO 2

CH 2

pyruvate piruvato

oxaloacetate oxalacetato

PEP FEPiruvato

Contribuyendo a la espontaneidad de estos 2-pasos: La energia libre de un enlace ~P del ATP es conservado en la reaccion de carboxilacion. La descarboxilacion espontanea contribuye a la espontaneidad de la 2da reaccion. La ruptura de un segundo enlace ~P del GTP tambien contribuye a dirigir la sintesis de FEP.

Fosfofructoquinasa (Glicolisis) cataliza: fructosa-6-P + ATP fructosa-1,6-bisP + ADP Fructosa-1,6-bifosfatasa (Gluconeogenesis) cataliza: fructosa-1,6-bisP + H2O fructosa-6-P + Pi

Fructosa-1,6-bifosfatasa6 CH OPO 2 2 3

O

1 CH2OPO32

5

H4

HO H

2

H2OMg+2

CH2OPO32 O H H OH H HO

CH2OH

+ PiOH

H

3 OH

OH

fructosa-1,6-bifosfato

fructosa-6-fosfato

Dos reacciones de la Glicolisis son bypassed por simples reacciones de hidrlisis: Hexoquinasa (Glicolisis) cataliza: glucosa + ATP glucosa-6-phosphate + ADP

Glucosa-6-fosfatasa (Gluconeogenesis-higado) cataliza: glucosa-6-fosfato + H2O glucosa + Pi(Cerebro y msculo esqueltico carecen de esta enzima)

Glucosa-6-fosfatasaH4 6 CH OPO 2 2 3 5 O

CH2OH H1

H H2OMg+2

O H OH H

H

H OH3

H2

+ PiOH

OH

OH

OH H OH

H

OH

glucosa-6-fosfato

glucosa

Potenciales vas del PiruvatoEl Piruvato puede ser liberado como Lactato por algunos tejidos (Ej. Msculo) y reconvertido a Glucosa va gluconeognesis (Ciclo de Cori) Alternativamente, el Piruvato puede puede ser convertido a Acetil CoA y entrar al C de K para su completa oxidacin

Ciclo de Cori, se activa bajo ejercicio extenuante

Cori CycleEl Ciclo de Cori opera durante el ejercicio, cuando el metabolismo aerbico en el msculo no puede satisfacer las necesidades energticas.Hgado Liver Sangre Blood

Muscle Msculo Glucose 2 NAD+ 2 NADH 2 ~P(Gluclisis)

(Gluconeogenesis)

Glucose 2 NAD+ 2 NADH 6 ~P 2 Pyruvate 2 NADH 2 NAD+ 2 Lactate Lactato

2 Pyruvate 2 NADH 2 NAD+ 2 Lactate Lactato

Para un breve requerimiento de ATP, las clulas musculares utilizan ~P almacenado como fosfocreatina. Para un trabajo muscular por ms tiempo, el ATP es principalmente provisto por la Gliclisis.

Cori CycleLiver Hgado Glucose 2 NAD+ 2 NADH 6 ~P 2 Pyruvate 2 NADH 2 NAD+ 2 Lactate Blood Sangre Muscle Msculo Glucose 2 NAD+ 2 NADH 2 ~P 2 Pyruvate 2 NADH 2 NAD+ 2 Lactate

El costo del Ciclo de Cori en el higado son 6 ~P por cada 2 ~P disponibles en el musculo. El costo neto es 4 ~P. Aunque costoso en uniones ~P, el ciclo de Cori permite al organismo acomodar las grandes fluctuaciones en energia requeridas por el musculo esquelitico entre el descanso y el ejercicio.

Costo energtico de la GluconeognesisDe Piruvato a glucosa usados

De lactato a glucosa ganados usados

Gluconeogenesis CostoGluclisis: Glucose + 2 ADP + 2 Pi => 2 Piruvato + 2 ATP Gluconeogenesis: 2 Piruvato + 6 ATP => Glucosa + 6 ADP + 6 Pi Neto: 4 ATP => 4 ADP + Pi

GlucoNEOgnesis;Regulacin conjuntaGliclisis & GluconeognesisEl ritmo de la gluconeogenesis esta afectado principalmente por: - La disponibilidad de sustratos - Los efectores alostricos - Las hormonas

Regulacin de la Gluclisis y Gluconeogenesis:Efectores alostricos

Gluclisis

Gluconeognesis

Regulacin alostrica de la PFQ-1Fructosa 6 - P

o

Sincroniza tasa de Glicolisis y CK

a Fructosa 1,6 bi P

Regulacion HormonalReceptor de glucagon Adenilato glucagon ciclasa

insulina

(-)Glucosa abundante (Gliclisis activa) Fructosa 2,6-bi P (estimula PFK-1) Glucosa escasa (Gliclisis inactiva) Fructosa 6-P (No estimulacion de la PFK-1)

Fosfoproteina fosfatasa

Fructosa 2,6 biP

Gliclisis y gluconeogenesis son inversamente Reguladas por la insulina y el glucagonGLUCOSA Glucosa-6-fosfatasa Glu-6-P Fru-6-P Fructosa-1,6-fosfatasa Glucoquinasa

PFK-2

Fru 2,6-P2asa

Fosfofructoquinasa

Fru-1,6P2 PEP FEPCquinasa

+Piruvato quinasa Dieta Alta carbohidrat

Ayuno/DiabetesBaja Insulina/Glucagon (Alto cAMP)

OAA

Pir

Lac

Alt Insulina/Glucagon Oded Meyuhas (Bajo cAMP)

Regulacin de la sntesis de Fru-2,6-bifosfato (un regulador metablico)activa

PFK-2

Fru 2,6-P2asa

Baja insulina/glucagon (ayuno, diabetes) Pi ATP

Fru-6-P

Proteina fosfatasaH2O

PKAADP

Fru-2,6P2Es un regulador NO es un intermediario de la gluclisis o gluconeogenesis

Alta insulina/glucagon (bien alimentado) Pinactiva

PFK-2

Fru 2,6-P2aseOded Meyuhas

Bajos niveles de Asi la