EPU dcembre 2010Dr Bertrand Joly

CHSF site de Corbeil

EPP

Electrophorse des protines plasmatiques (EPP) Gel dagarose Mthode capillaireMigration en fonction du PM et de la charge

Etude quantitative et qualitative

Albumine Albumine 1-globulines : orosomucode, antitrypsine,

antichymotrypsine, protine SAA (serum amylod A)

2-globulines : haptoglobine, cruloplasmine -globulines : fibrinogne, transferrine,

immunoglobulines -globulines : immunoglobulines, CRP

EPP

Ig monoclonale Pic troit tmoignant de la prsence dune protine homogne

Electrophorse : migration selon poids molculaire

Immunofixation : tude qualitative

Piges de llectrophorse

1 Pr albumine, bis albuminmie

2 hyper 2 globulinmie (Sd inflammatoire)

3 hyperlipidmie3 hyperlipidmie

4 hypertransferrinmie ou complexe Hb haptoglobine

5 Fibrinogne(erreur technique: prlvement sur anticoagulant au lieu du tube sec)

Quand demander lEPP Circonstances cliniques:

- suspicion pathologie rhumatologique : - lombalgies inexpliques (horaire inflammatoire)- lsions ostolytiques, fracture pathologique- ostoporose

- suspicion noplasie : - suspicion noplasie : - AEG- syndrome tumoral (masse, adnopathie, splnomgalie)

- suspicion pathologie dysimmunitaire : - infections rcidivantes- pathologie auto-immune, vascularite

- syndrome dhyperviscosit (asthnie, cphales, vertiges, epistaxis, troubles de la conscience,)

Quand demander lEPP (II)

Anomalies biologiques :

- lvation de la VS, hyperprotidmie

- anmie (sujet g)

- hypercalcmie

- insuffisance rnale

- protinurie de Bence-Jones

Quand demander lEPP (III)

Symptmes vocateurs damylose AL

Neuropathie priphrique

Syndrome du canal carpien Syndrome du canal carpien

Insuffisance cardiaque rfractaire

Syndrome nphrotique

Hypotension orthostatique

Syndrome de malabsorption

Gammapathies

hypergammaglobulinmie polyclonale

Parasitaire (origine ethnique)

Maladie de systme (BBS, LED, PR, Sjogren)

Virose (HIV, HCV) Virose (HIV, HCV)

Infection chronique (BK, Osler)

Hpatopathie (CBP, Alcool)

Pathologie hmatologique (LMMC, LNH T, LGL)

Hypogammaglobulinmie Congnitale : DICV,

li lX

Hmopathie : LLC,

Gammapathies

Hmopathie : LLC, Mylome chaines lgres, Autre LNH

syndrome nphrotique, entropathie exsudative

TTT (Corticothrapie, immunosuppresseur)

Gammapathies

Restriction dhtrognit = profil oligoclonal

Pic monoclonal

Cas clinique n1Mr D. Patient de 54 ans adresse pour un pic monoclonal IgA

lambda (35 g/l) rvl suite une pneumopathie (PFLA) et une embolie pulmonaire objective par langioscanner.

La NFS retrouve une hmoglobine 9.8 g/dL, VGM 893, rticulocytes 39000/mm3, plaquette 180 000/mm3, leucocytes 5100/mm3. VS 86 mm la 1re heure.

Cratinmie 136M. Calcmie 2.75mM. CRP 80g/l. Cratinmie 136M. Calcmie 2.75mM. CRP 80g/l. protinurie 3g/24h.

Le mylogramme retrouve une infiltration par 32% de plasmocytes dystrophiques

1) Quel diagnostic voquez vous ? justifiez votre rponse2) Quels facteurs aggravant linsuffisance rnale ?3) Quel bilan organiser vous ?4) Quel traitement en urgence ?5) Quel traitement de fond envisagez vous ?6) Quel suivi ?

ELP G A M K L

Mylome

Dfinition: Prolifration mdullaire clonale de plasmocytes tumoraux

Epidmiologie : 4/100 000 habitants /an 3000 nouveaux cas en France 4/100 000 habitants /an 3000 nouveaux cas en France

1% des maladies malignes. 10-15% des hmopathies. Sex ratio H/F: 3/2 Moyenne ge au diagnostic = 61 ans (rare avant 40 ans) Mdiane de survie 4 ans

Circonstances de dcouverte

1- dcouverte fortuite- Ig monoclonale- augmentation VS, protinurie

2- symptomatologie (hmatopotique, nphro, rhumato,)a) lie la prolifration tumorale:

S. gnraux: AEGS. gnraux: AEGSd hmatologique: anmie, thrombopnie(rare) (Insuf. Mdullaire)Infections (bactries encapsules: S. pneumoniae, h influenzae)Risque thrombotique

b) Sd osseux:douleurs osseuses, fractures spontanes, tassements, compression mdullaire,hypercalcmie

c) Immunoglobuline monoclonale:IRASd dhyperviscositThrombopathie

Diagnostic Mylogramme

Plasmocyte normal

Prolifration plasmocytaire mdullaire >10%, dystrophiques

Si Normal, nlimine pas le diagnostic (rpartition htrogne)

rpter le geste dans un territoire diffrent. parfois utilit de la BOM ou biopsie osseuse dirige

Caryotype (cytogntique conventionnelle + FISH)

Examens complmentaires

Ig monoclonale: EPP, IEP, chaines lgres libres sriques (FLC, Freelite)

Dosage pondral des Ig (IgG, IgA, IgM)

Protinurie/24h, Bence Jones Protinurie/24h, Bence Jones

Consquences biologiques: Fonction rnale

NFS, calcmie

Albumine et beta2globulinmie (score ISS)

Complications osseuses

Anomalies dans 90% des cas Imagerie:

Radiographies du squelette Bassin Rachis Crane Fmur, humrus Grill costal

IRM du rachis dorso-lombaire Lsion hypoT1, hyperT2, STIR+

A valuer : Pet ScanIRM corps entier

A ne pas raliser :Scintigraphie osseuse

IRM du rachis dorso-lombaire

Bilan initial

Intrt pronostic Si Nb de lsions > 7

Walker et al, J Clin Oncol; 2007

Complication rnale

Tubulaire :- nphropathie tubulo interstitielle par prcipitation des chanes lgres (cylindres mylomateux)

Glomrulaire- Dpts de chanes lgres (surtout )- Amylose (surtout avec chane )- Amylose (surtout avec chane )

- Hypercalcmie: nphrocalcinose; hyperuricmie- Infections urinaires rptition NTIC- Insuffisance rnale aigu sur dhydratation , PDC IV- Insuffisance rnale fonctionnelle (dshydratation, hypercalcmie)

AINS et PDC iods contre-indiqus!

Complications mtaboliques

Hypercalcmie Hyperhydratation saline Corticothrapie Furosmide Zoledronate Zoledronate Chimiothrapie

Hyperviscosit Hyperhydratation saline Corticothrapie +/- Plasmaphrse

Facteurs pronostiques

Salmon et Durie (Cancer 1975) Taux dIg monoclonale Taux de chanes lgres urinaires Anmie Hypercalcmie Nombre de lsions osseuses

International staging system (ISS) International staging system (ISS)Albumine et B2globulinmie

Stage I : albumine > 35g/l 62 moisbeta2globuline < 3.5 mg/l

Stage II : ni I, ni III 44 mois Stage III : beta2globuline > 5.5 mg/l 29 mois

CytogntiqueCaryotype indispensable avant 70 ans +++

- Hypodiplodie- t(4; 14), del 17p- del 13 (intermediaire) Greipp JCO 2005

Salmon et Durie Salmon et Durie Salmon et Durie Salmon et Durie

Stade IMylome de faible masse tumorale (< 0,6 x 1012 cellules/m)Tous les critres sont prsents :1. Hb > 10 g/dL2. Calcmie < 120 mg/L (3 mmol/L)3. Absence de lsion osseuse ou lsion unique sur les radiographies standard4. Taux dimmunoglobuline monoclonale faible :

IgG < 50 g/LIgA < 30 g/L

5. Protinurie de Bence-Jones < 4 g/ 24 h

Stade IIMylome de masse tumorale intermdiaire (entre 0,6 et 1,2 x 1012 cellules/m)Mylome de masse tumorale intermdiaire (entre 0,6 et 1,2 x 1012 cellules/m)Absence de lun des critres du stade I, mais aucun critre du stade III

Stade IIIMylome de forte masse tumorale (> 1,2 x 1012 cellules/m)Prsence dau moins un des critres suivants :1. Hb < 8,5 g/dL2. Calcmie < 120 mg/L (3 mmol/L)3. Lsions osseuses multiples sur les radiographies standard4. Taux lev dimmunoglobuline monoclonale faible :

IgG > 70 g/LIgA > 50 g/L

5. Protinurie de Bence-Jones < 12 g/ 24 h

Sous-classificationStade A : fonction rnale normale (cratininmie < 20 mg/L, soit 160 ml/L)Stade B : insuffisance rnale (cratininmie > 20 mg/L, soit > 160 mol/L)

Physiopathologie

MGUS

Mylome indolent

IgG (60%) IgA (15%)

1%/an

5% vs 58% 20 ans

FdR progression :- Taux > 15g/l- Isotype non G- Ratio FLC(Kappa/Lambda)- Pturie BJ+- Baisse des Ig rsiduelles

Rarrangements 14q32Instabilit gnomique

Leucmie plasmocytes

Amylose AL

Mylome symptomatique

IgA (15%) Chanes lgres (15%) IgD (trs rare) Non scrtant

Critres CRAB:-Calcmie-Rein-Anmie-Bones

10%/anDel 13, P53, RAS

Bases de traitement

Chimiothrapies classiques : Alkran, corticothrapie : traitement prolong Anthracyclines

Nouvelles thrapies : Imids : Thalidomide, Revlimid Velcade : inhibiteur du protasome

1re ligne > 65 ans : MPT (OS 56 mois vs 31) (IFM99-06) VMP (OS-3y 72% vs 59%) (VISTA)

1re ligne > 75 ans : MPT (OS 45 mois vs 27) (IFM 01-01) 1re ligne < 65 ans : Induction Vel Dex > VAD (IFM 05-01)

Autogreffe MLP200Entretient Thalidomide ou Revlimid 10mg/j

Perspectives RVD +/- autogreffe (DFCI-IFM)nouvelles molcules :

Bendamustine, Caelyx, Carlizomib, Pomalidomide

Toxicit des traitements Corticothrapie

Infectieuse Glycmie Digestive

Thalidomide Neurotoxicit priphrique sensitive irrversible Thrombose

Asthnie, constipation Asthnie, constipation

Velcade Neurotoxicit priphrique sensitive Thombopnie Zona Asthnie

Revlimid Mylotoxicit Thrombose Asthnie

Traitements adjuvants

Traitement des complications osseuses Mesures de "Bon sens" Radiothrapie vise antalgique, traitement des localisations

neurologiques Chirurgie orthopdique, ventuellement prventive Radiologie interventionnelle (vertbroplastie, kyphoplastie)

Biphosphonates Biphosphonates AC zoledronique mensuel Risque dostoncrose de la mchoire (ONM) 2-12%

FdR : diabte, corticothrapie, soins dentaires +++ Soins dentaires / panoramique avant dbut du ttt ducation du patient Arrt des DP 2 mois avant soins dentaires ? Reprise aprs cicatrisation Dure du ttt dans le MM: 2 ans

Traitements adjuvants

Antalgiques

Morphiniques

Erythropotine

Rapidement efficace Arrt ds que Hb > 12g/dl

Antiagrgants / anticoagulants Antiagrgants / anticoagulants

si IMID : Prvention par antiaggregant systmatique

Anticoagulants (HBPM prventif) si ATCD Thrombose

Anti infectieux

Anti herptique : Zelitrex en cas de ttt par Bortezomib

Anti pneumocystose : Bactrim en cas de rechute de Myelome

Anti bactriens : Pnicilline en prophylaxie

Evolution

Mr Z. Patient g de 67 ans, consultant pour une AEG (-6 Kg en 3 mois) avec

sueurs nocturnes ainsi que des troubles de la marche avec paresthsies. Lexamen retrouve une splnomgalie 4 TD.

La NFS retrouve une hmoglobine 9.2 g/dL, VGM 983, rticulocytes 45000/mm3, plaquette 110 000/mm3, leucocytes 6200/mm3 (14 % de lymphocytes). VS 98mm la 1re heure. Cratinmie 110M. Calcmie normale; LDH leve 2N. CRP 110g/l. Absence de protiunurie /24h.

Cas clinique n2

LEPP retrouve un pic monoclonal (30g/l) migrant dans les gammaglobulines de nature IgM kappa.

Quel diagnostic voquez vous? Justifiez votre rponse

Quels sont les causes possibles de la neuropathie? Quels examens complmentaires ?

Quels traitement envisagez vous ?

WALDENSTROM Clinique

Signes gnraux

Cphales, signes visuels ou auditifs (syndrome dhyperviscosit, lorsque pic > 40 g/l)

Infections rcidivantes

Recherche adnopathies ou splnomgalie

Sd anmique ou hmorragique

(thrombopnie, thrombopathie, fragilit capillaire sur amylose)

Neuropathie priphrique (Activit anti-myline de lIgM (anti-MAG), Atteinte des sensibilits superficielles et

profondes (ataxie+), atteinte amylode)

Pic monoclonal IgM

15% des MGUS

Hmopathie sous jacente:

Maladie de Waldenstrm

Autre lymphome

Pathologie lie une spcificit particulire:

Maladie des agglutinines froides : hmolyse

Cryoglobulinmie mixte de type II (IgM anti IgG)

Activit anti MAG

WALDENSTROM BiologieNFS et frottis sanguin

Anmie (insuffisance mdullaire, hmodilution, AHAI) Hmaties en rouleaux (+++). Thrombopnie modre frequente Leucocytes souvent normaux, parfois hyperlymphocytose modre.

Mylogramme Infiltrat de cellules lympho-plasmocytaires. Prsence de mastocytes (+). +/- immunophnotypage des lymphocytes mdullaires +/- immunophnotypage des lymphocytes mdullaires

Biopsie osto-mdullaire si mylofibrose associe

Recherche de cryoglobuline Cryoglobuline de type I (IgM monoclonale) Cryoglobuline de type II (IgM monoclonale + IgG polyclonales)

Autre : Bilan dhmostase : Un TCA allong : anti-VIII ou une maladie de Willebrand acquise. Haptoglobine, test de Coombs (Si complment seul, rechercher agglutinines froides) Ionogramme sanguin, fonction rnale (amylose, cryoglobulinmie), BHC, LDH Srologies HCV

WALDENSTROM

Evolution:

Lvolution est lente et chronique avec une survie mdiane de 5 10 ans

De nombreux facteurs pronostiques ont t identifis :

Lge et laltration de ltat gnral.

Les signes dinsuffisance mdullaire

Lexistence dune protinurie de Bence Jones

Lexistence dune cryoglobuline

Lhypoalbuminmie.

WALDENSTROM Patients asymptomatiques : suivi / 3-6 mois.

Indication traitement : Signes gnraux

Adnopathies / SMG importantes

Hb

MGUS IgM

Risque de transformation en macroglobulinmie de Waldenstrm (MW):

10 ans : 13,3 %

20 ans : 27,7 %

Risque relatif de dvelopper une MW lorsque l on a une MGUS IgM par

rapport la population gnrale : multipli par 46

Mme F. Patiente de 58 ans, consultant pour une augmentation de la VS,

dcouverte devant une asthnie passagre. La CRP tait normale et llectrophorse a mis en vidence un pic monoclonal dans les gamma globulines. Lexamen clinique est normal et lasthnie disparue depuis quelle ne garde plus ses deux petits enfants.

Questions :

Cas clinique n3

Questions :1)Que recherchez vous lexamen clinique?2)Quels examens complmentaires allez vous demander ? justifiez ?3)Quel est votre diagnostic? Quelles maladies non hmatologiques peuvent saccompagner de protines monoclonales ?4)Quel sera le suivi ?5)Lvolution vers un mylome est elle inducable ?

MGUSLa plus frquente des gammapathies monoclonales

frquence augmentant avec lge (1% 80 ans)

La probabilit dvolution vers un mylome multiple est de 1% par an

Aucun facteur de certitude ne permet didentifier les patients qui volueront vers un

mylome

La surveillance constante est donc ncessaire.

Diagnostic dexclusion

composant monoclonal IgG

Frquence des gammapathies

monoclonales

1 % population gnrale

< 0,5 % avant 50 ans19,20%

0,50%2,60%

3,70%

6,70%

19,20%

< 60 ans 60-70 ans 70-80 ans 80- 90 ans > 90 ans

Kyle NEJM 2006

Risque volutif MGUS

Kyle, NEJM 2002

1384 patients

Mais relativisons

FdR progression

-Isotype : Ig G plus faible risque

-Taux du pic > 15 g/l

Rajkumar, S. V. et al. Blood 2005

-Taux du pic > 15 g/l

-Rapport FLC kappa/lambda

+

-Plasmocytose mdullaire

Surveillance des MGUS

A 6 mois puis tous les ans, adapter au terrain et au risque individuel de chaque patient

Clinique Altration de ltat gnral Douleur osseuse Douleur osseuse Syndrome tumoral

Biologique NFS Calcmie, cratinmie EPP

Anomalie biologique et non une maladie

Un homme de 44 ans, asthmatique de longue date est de suivi difficile. Ce comptable de profession vous est adress suite la dcouverte dune hypogammaglobulinmie . Le patient prsente des surinfections respiratoires frquentes, favorises par une corticothrapie au long cours depuis 2 ans. Il a deux enfants.

Lhmogramme retrouve une hmoglobine 13,9 g/dL, VGM 83 3, rticulocytes 66000/mm3, plaquette 166 000/mm3, leucocytes 5357/mm3 (45% de lymphocytes).

La VS est 10 mm/h, la CRP est < 3 mg/L, le fibrinogne est 3,1 g/L, le

Cas clinique n4

La VS est 10 mm/h, la CRP est < 3 mg/L, le fibrinogne est 3,1 g/L, le bilan hpatique est normal ainsi que la fonction rnale et le bilan phosphocalcique. Le Coombs direct est positif IgG et complment. Il ny a pas danticorps antinuclaires.

LEPP retrouve une hypogamma 3g/l.

1)Quels diagnostics voquez vous sur lEPP ?2)Dans le cadre dune hmopathie,

quels examens prescrivez vous ?3) Ceux-ci tant ngatifs, comment complter

le bilan ?4) Quel traitement envisagez vous?

Bilan dune hypogammaglobulinmie

Hmatologique LLC : NFS frottis sanguin

Phnotypage lymphocytaireTest de Coombs haptoglobine2globulinmieEchographie abdominale, RxPEchographie abdominale, RxP

Mylome chaine lgreFLCProtinurie /24h + NFS, Calcmie, cratinmieRadiographies du squelette, IRM

Dficit immunitaire (anamnse++) Dosage pondral IgA, IgG et IgM, des sous classes IgG

Quelque soit la cause, faut il supplmenter ? Infections, Bronchectasies (TDM thoracique et EFR)

Arbre dcisionnel gammapathie