AldehydesAldehydesAldehydes and

Aldehydes andand

Ketonesand

Ketones

β‐damascenone

McMurry: McMurry: ChChMcMurry: McMurry:

ChCh

β damascenone

Chapter Chapter 1919Chapter Chapter 19191

Introduction to Aldehydes and Ketones

Among the various types of carbonyls, aldehydes and ketones are the most widely occurring in nature:

TTypes:aliphatic                      aromatic                α,β‐unsaturated        cyclic ketones

2

Tasty Aldehydes and Ketones

α‐

3

Nomenclature: Aldehydes• Find longest carbon chain containing the aldehyde (C1) and g g y ( )replace the ‐e of the parent chain with –al 

• Aldehydes take priority over other substituents (ketones: oxo)Substituents are named in alphabetical order• Substituents are named in alphabetical order

• For aldehydes attached to rings, ‐carbaldehyde suffix is used

49e pp 605–607

Nomenclature: Ketones

Find longest carbon chain containing the ketone and replace the• Find longest carbon chain containing the ketone and replace the ‐e of the parent chain with –one 

• The locant indicates the position of the ketone • The substituents are named in alphabetical order

Ketones as substituents:Ketones as substituents:

59e pp 605–607

Nomenclature: Common Ketones and Aldehydes

Some ketones and aldehydes have common names:

69e pp 605–607

Take Home Activity: Nomenclature

Draw the structure for each of the following compounds:

Draw the structure for each of the following compounds:

Draw the structure for each of the following compounds:

7

IR Spectroscopy of Aldehydes and Ketones

Aldehydes: C=O Stretch: ~1730 cm‐1 (strong)Aldehydes:  C=O Stretch: ~1730 cm 1 (strong)C‐H stretch: 2695–2850 cm‐1 (medium)

Ketones:  C=O Stretch: ~1715 cm‐1 (strong)*Conjugation (aryl or α,β‐unsat’d) lowers C=O stretch by 25–30 cm‐1

89e pp 640–643

Ketone 13C and 1H NMR:

NMR Spectroscopy of Ketones

Ketone  C and  H NMR: 

99e pp 640–643

Ald h d 13C d 1H NMR

NMR Spectroscopy of Aldehydes

Aldehyde 13C and 1H NMR: 

109e pp 640–643

Preparing Aldehydes and Ketones: A Review

Hydration reactions:

O id tiOxidations:

119e pp 607–609

E b i ll d d ld h d

Preparing Aldehydes: Reduction of Esters

Esters can be partially reduced to access aldehydes: 

ester aldehyde

d d h h l h l b i fDIBAL‐H does not reduce the ester to the alcohol because it forms an stable aluminum complex at low temperature until quenched:

stable at low temperature 129e pp 607–608

Preparing Aldehydes: Reduction of Nitriles

Nitriles are also reduced by DIBAL‐H to form aldehydes:

o

2

nitrile aldehyde

Partial Mechanism:

13[not in the textbook]

O (Gil ) C b d l hil

Preparing Ketones: Gilman Addition to Acid Chlorides

Organocuprates (Gilman reagents) are C‐based nucleophiles that can add to acid halides once to give ketones:

*Alkyl lithium (RLi) and Grignard reagents (RMgX) are more reactive then Gilman reagents so they typically add twice to give tertiary alcohols.

149e pp 700–701

Preparing Ketones: Grignard Addition to Nitriles

Grignard reagents readily add to nitriles to form ketones:

159e p 671

In‐Class Activity

Predict the product(s) or reagents for the following reactions:

16

Relative Reactivity of Aldehydes and Ketones

Ald h d i h k dAldehydes are more reactive than ketones towards nucleophilic attack due to steric and electronic effects.

1 Steric Effects:1. Steric Effects:

Aldehydes have only one substituent Ketones have two substituents(less hindered, more reactive) (more hindered, less reactive)

179e pp 610–613

Relative Reactivity of Aldehydes and Ketones

2 El i Eff2. Electronic Effects:

Recall that alkyl/aryl substituents are electron donating groups which stabilize the δ+ on the carbonyl:groups, which stabilize the δ+ on the carbonyl: 

δ+ δ+

Aldehydes have only Ketones have twoAldehydes have only          one donating group

(less stable, more reactive)

Ketones have two donating groups 

(more stable, less reactive)

189e pp 610–613

Carbonyl Reactivity: Nucleophilic Addition

Nucleophilic addition reactions to aldehydes and ketones are an important class of reactions:

The electrophilicity is  δ‐

derived from resonance and inductive effects: δ+

The angle of attack is 105°to the plane of the sp2orbitals, forming an alkoxide ion:

199e pp 610–613

Types of Nucleophilic Additions

1 Addi i l i i l h l d1. Additions resulting in alcohol products:

a) Acidic conditions: 

b) B i ditib) Basic conditions:

209e pp 610–613

Types of Nucleophilic Additions

2. Additions resulting in C=Nuc products:

Some nucleophiles (ex. 1° amines) have similar reactivity with aldehydes/ketones, except the initial product undergoes elimination of H2O to form C=Nuc bonds:

219e pp 610–613

PT = proton transfer

Types of Nucleophiles

A id i f l hil i i i ddi iA wide variety of nucleophiles can participate in addition reactions with aldehydes and ketones. 

There are 5 main nucleophile classes:There are 5 main nucleophile classes: 

229e pp 610–613

Addition of H2O (Hydration)

Water can react with aldehydes and ketones to form        gem‐diols (or hydrates) in a reversible reaction:

2

gem-diols (hydrates)

2

The equilibrium depends on the type of carbonyl but the h d i ll d i l i h i l ld h d dhydrate typically dominates only with simple aldehydes and other strongly electrophilic carbonyls.

239e pp 614–616

Addition of H2O (Hydration)

Hydration rates increase under an acidic or basic catalysis:

a) Acid‐catalyzed (carbonyl is a better electrophile): y y p

b) Base‐catalyzed (hydroxyl anion is a better nucleophile): 

249e pp 614–616

Acetal and Ketal Formation

Aldehydes and ketones will be converted to acetals or ketals with 2 equivalents of alcohol under acidic catalysis (reversible rxn):

ketal ketone

acetal

A id H SO d T l lf i id (T OH)

aldehyde

Acids:  H2SO4  and p‐Toluenesulfonic acid (TsOH)

259e pp 626–629

Acetal and Ketal Formation

The mechanism for acetal/ketal formation is similar to hydration:

hemi-acetal or hemi-ketal

acetal or ketal

* Notice how the acid is not consumed! 269e pp 626–629

Acetal and Ketal Formation: Equilibrium 

The equilibrium depends on the type of carbonyl and its specific steric and electronic considerations.

For simple aldehydes, the equilibrium favors the acetal:

2

Ketones are favored over ketals, so water is removed during the reaction to push the equilibrium to the product:

2

279e pp 626–629

Acetals and Ketals as Carbonyl Protecting Groups

Since acetal /ketal formation is reversible, they can be used as carbonyl protecting groups with careful selection of conditions:

289e pp 626–629

In‐Class Activity

Predict the product of the following reactions:

29

Take‐Home Activity

Draw a detailed mechanism for the following reactions:

30

Take‐Home Activity

31

Primary Amine Additions (Imines)

Nucleophilic addition of primary amines to aldehydes and ketones results in the formation of imines (Schiff bases):

329e pp 619–624

Primary Amine Additions (Imines)

The reaction is reversible and proceeds by an acid‐catalyzed mechanism:

imineimine

339e pp 619–624

Secondary Amine Additions (Enamines)

If secondary amines are used, enamines (unsaturated amines) are formed instead:are formed instead:

349e pp 619–624

Secondary Amine Additions (Enamines)

The mechanism is the same as for imine formation, except for the last step. There is no N‐hydrogen whose loss would lead to a neutral imine, so deprotonation occurs instead at the α‐carbon:imine, so deprotonation occurs instead at the α carbon:

enamine 359e pp 619–624

pH Dependence of Imine and Enamine Formation

Id l i di i H 4 5Ideal reaction conditions: pH 4.5Considering the mechanism, what would happen if the pH was too high or too low?

Too basic (pH >4.5): Hydroxyl will not be protonated (4th step of mechanism)

Too acidic (pH <4.5): Amine will be protonated and will not attack (2nd step of mechanism)

369e pp 619–624

In‐Class Activity

Provide the reactants required to obtain the following products:

37

In‐Class Activity

Predict the product of the following reactions:

38

Imines in Sight

Chemistry Connections

Imines in Sight• The chemistry of vision involves imine formation between cis‐retinal and 

an opsin protein, forming a new protein complex called rhodopsin.

• When rhodopsin absorbs light, the cis‐alkene isomerizes causing a large protein distortion which send nerveprotein distortion, which send nerve impulses to the brain where it can be interpreted as a visual stimulus.  

39

Oxime and Hydrazone Synthesis

The substituent on the nitrogen can also be a heteroatom.

If h d l i (NH OH) d i f dIf hydroxylamines (NH2OH) are used, oximes are formed:

oxime

If hydrazines (H2NNH2) are used, hydrazones are made:

hydrazone

409e pp 619–624

Hydrazones in Synthesis: the Wolff‐Kishner Reaction

The Wolff‐Kishner is a very useful reaction used to reduce aldehydes and ketones to alkanes. 

The 2‐step reaction involves a hydrazone intermediate:

aldehyde                                  hydrazone                                             alkaneor ketone

419e pp 624–626

Wolff‐Kishner Reaction: Mechanism

The Wolff‐Kishner mechanism:

If generating the carbanion is thermodynamically unfavorable, whatIf generating the carbanion is thermodynamically unfavorable, what is the driving force of this reaction?

429e pp 619–624

Synthesis Activity

Complete the following reactivity scheme Name the newComplete the following reactivity scheme. Name the new functional group in each product:

O2

NH

2 4

2 22 2

2 2

43

In‐Class Activity

Provide reagents for the following reactions:

44

Hydrolysis Reactions

Hydrates, acetals, ketals, imines, enamines, oximes, and hydrazones are formed through reversible reactions, so the ketone or aldehyde can be regenerated with water and acidketone or aldehyde can be regenerated with water and acid (hydrolysis):

Th h i i h b i h di i !The mechanism is the same, but in the reverse direction!

459e pp 619–624

P h d f h f ll i h d l i i

Take‐Home Activity

Propose the products of the following hydrolysis reactions:

46

Reactivity of Aldehydes and Ketones (Review)

Ald h d d k b d i fAldehydes and ketones can be converted to a variety of alcohols through reduction and Grignard addition:

479e pp 617–619

The Wittig Reaction

Th Wi i i i f l h d f iThe Wittig reaction is a useful method for converting aldehydes and ketones into alkenes:

Georg WittigNobel Prize 1979

Ylid t l d ith dj t iti dYlides are neutral compounds with adjacent positive and negatively charged atoms. Wittig reactions use a phosphorane (Wittig reagent):

489e pp 630–632

The Wittig Reaction

The mechanism can be described in two ways, depending on the specific reaction conditions and reagents: 

oxaphosphetaneoxaphosphetane

betaine49

9e pp 630–632

Making Wittig Reagents

Th d i 2These reagents are made in a 2‐step process: 

Step 1: SN2 reaction with alkyl halides and triphenylphosphine

Step 2: Deprotonation to make the ylide

509e pp 630–632

Wittig ReactionsIdentify the reagents required for the 2 possible Wittig reactions y g q p gand evaluate which method is better:

51

Conjugate Addition to α,β‐Unsaturated Carbonyls

The addition reactions we have explored have all attacked the carbonyl directly:

1,2‐Addition reaction:–

How would an addition reaction proceed with an α β unsaturated βproceed with an α,β‐unsaturated 

aldehyde or ketone?α

β

529e pp 635–636

Addition to α,β‐Unsaturated Carbonyls

An α,β‐unsaturated carbonyl is electrophilic at 2 sites:

δ‐

th b l th β b

δ+

δ+the carbonyl                                   the β‐carbon (1,2‐addition)                                  (1,4‐addition) 

539e pp 635–636

F l i l f l hil di ddi i (1 2)

Direct Addition (1,2‐Addition)

For several important classes of nucleophiles, direct addition (1,2) occurs at a higher rate and produces the kinetic product: 

–

549e pp 635–636

I i f h h j ddi i (1 4) d h

Conjugate Addition (1,4‐Addition)

It is often the case that conjugate addition (1,4) produces the more thermodynamically stable product: 

559e pp 635–637

1,2‐Addition (Direct Addition)

Strongly basic nucleophiles undergo irreversible 1,2‐addition (kinetic control)

ex. Grignard reagents, organolithium reagents, hydride sources 

569e pp 637–638

1,4‐Addition (Conjugate Addition)

Weakly basic nucleophiles undergo 1,4‐addition (often under thermodynamic control)y )

ex. Gilman reagents (organocuprates), cyanide andammonia/amines (NH3, H2NR, HNR2)

579e pp 636–638

Conjugate Addition Reactions in Cancer Drugs

Chemistry Connections

Conjugate Addition Reactions in Cancer Drugs• Cancer cells grow and divide significantly faster than normal cells, 

leading to errors during replication. Many cancer drugs target these ll b di i h i DNA f icells by disrupting their DNA function.

• Eriolangin is an example of a cancer fighting drug that inactivates DNA polymerase soinactivates DNA polymerase so that it can no longer replicate DNA, and does so via a conjugate addition reactionconjugate addition reaction.

58

In‐Class ActivityPropose a synthesis for the following substrates, beginning with an α,β‐unsaturated carbonyl:

59