ANTIHISTAMINICOSDr. Wilson E. Becerra Llempen

Farmacología – FMH/USMP

2013

HISTORIA

� La histamina o β-aminoetilimidazol fue aislada por vez primera en 1907 por Windaus y Vogt.

� En l910, Daley y Laidlaw estudiaron su efecto biológico y descubrieron que estimulaban a diversos músculos lisos, además de tener intenso efecto vasodepresor.

� En 1927, Best y col. La aislaron de muestras de hígado y pulmón. Histamina --- Histos

� Descubrimiento de Receptores (1966)

HISTAMINA: ESTRUCUTRA QUÍMICA

� Molécula hidrófila compuesta por:

Anillo

imidazólico

Cadena de

etilamino

DISTRIBUCION Y BIOSINTESIS

� Se encuentra almacenada principalmente en los mastocitosdel tejido conjuntivo y en la células basófilas de la sangre.

� Es una molécula producida por decarboxilación del aminoácido L-histidina por la enzima L-histidina decarboxilasa.

CH2CH2

CC

NN

HHH3NH3N++

COOCOO --

NHNH

CH2CH2NN

H3NH3N

NHNH

CH2CH2++

HH++ CO2CO2

L-Histidína-descarboxilasaL-Histidína-

descarboxilasa

L-HistidinaL-Histidina HistaminaHistamina

La Histamina se sintetiza en elaparato de Golgi en las célulasmastocitos y basófilos pordescarboxilación enzimática.

Almacenaje y liberación de lahistaminaMastocitos → gránulos secretoresBasófilos → Sulfato de chondroitin

Alergeno - Antígeno → IgE (intervieneen el proceso de hipersensibilidad) →FcεRI receptor ( superficie de la célulaMastocito) → dimerización IgE-Fc(alergeno) → exocitosis de granulositos(histamina y citoquinas).

DISTRIBUCION Y BIOSINTESIS

DISTRIBUCION Y BIOSINTESIS

� Liberación Independiente de Energía y Ca++:Se denomina liberación por desplazamiento y se produceinducido por drogas como morfina, y amino antibioticos.También por injuria del mastocito causado por venenos otraumas mecánicos.

� Liberación Dependiente de Energía y Ca++:Se denomina liberación por degranulación y se produce porsensibilización del mastocito por una IgE específica contra unantígeno y la exposición subsecuente a dicho antígeno. Laactivación de complemento mediada por IgGo IgM puedentambién producir degranulación.

IP3

HISTAMINA: EFECTOS

� SNC

� Inmuno-Alérgico

� Cardiovasculares

� Respiratorios

� Gastrointestinales

HISTAMINA: EFECTOS SNC

� Sueño� Función Locomotora� Apetito� Memoria� Conocimiento� Homeostasis endócrina

HISTAMINA – EFECTOSINMUNOALÉRGICOS

� Vasos: Aumenta … � Permeabilidad Capilar� Vasodilatación� Adhesión leucocitaria

HISTAMINA – EFECTOSINMUNOALÉRGICOS

� Aumento de citokinas

� Aumento de función Th1 y dismiución de Th2

� Estimulación de células B

� Autorregulación por H2 y H3

HISTAMINA – EFECTOSINMUNOALÉRGICOS

� Triple Respuesta:� 1ª Fase: Enrojecimiento Central� 2ª Fase: Enrojecimiento Periférico y Calor� 3ª Fase: Pápula Central

HISTAMINA: EFECTOS CV

� Centrales: Aumenta� TQC, (H2)� conducción NAV (H1)� Inotropismo (H2)

� Periféricos:� H1:

� Vasodilatación arteriolar� Vasoconstricción postcapilar� Permeabilidad capilar

� H2: � Vasodilatación Precapilar

HISTAMINA: EFECTOS – RESPIRATORIOS YGI

� Respiratorios� VAS: Aumenta Secreción, edema y estornudo.� VAI: Broncoconstricción y edema.

� Gastrointestinales:� Aumenta secreción H+� Aumenta salivación

HISTAMINA: RECEPTORES

� Receptores H1

• Membrana de células musculares lisas de vasos• Bronquios• Tracto gastrointestinal• Tejido de conducción del corazón• Algunas células secretoras terminaciones de nervios

sensitivos.

HISTAMINA: RECEPTORES

� Receptores H2

� Membranas de células parietales de la mucosa gástrica

� Células musculares lisas de vasos� Células miocárdicas � Células basófilas (autorreceptores)

HISTAMINA: RECEPTORES

� Receptores H3

� Vías respiratorias� Tubo digestivo� SNC (presináptica, actuando como autorreceptor)

Son responsables de vasodilatación cerebral y podrían estar

implicados en un sistema de retroalimentación o feedback

negativo, por el cual la histamina inhibe su propia síntesis y

liberación desde las terminaciones nerviosas

HISTAMINA: RECEPTORES

� Receptores H4

� Células hematopoyética (eosinófilos, mastocitos)� Medula ósea� Aparato digestivo

Mediador de mediadores pro-inflamatorios y de modular la

respuesta quimiostática e mastócitos y eosinófilos.

Tipo Localización Función

Receptor de

histamina H1

membrana de células musculares

lisas de vasos, bronquios

tracto gastrointestinal,

tejido de conducción del

corazón

Causa vasodilatación, bronco-constricción, disminuye al conducción del impulso cardiaco a través del nodo AV, activación del músculo liso.

Receptor de

histamina H2

Membranas de células parietales de la mucosa gástrica, Células musculares lisas de vasos, Células miocárdicas

Regula principalmente la secreción de ácidos gástricos, favorece la entrada de calcio al interior de las células del miocardio y aumenta la fuerza de contracción.

Receptor de

histamina H3

Vías respiratoriasTubo digestivoSNC

Inhibe liberación de noradrenalina, acetilcolina, norepinefrina y serotonina.

Receptor de histamina H4

Medula óseaCélulas hematopoyéticasAparato digestivo, Medula ósea

Función fisiológica desconocida por el momento, aunque se sugiere que podría ser el reclutamiento de células generadoras de sangre (hematopoyéticas) como los eosinófilos.

Tipo Localización Función

ANTIHISTAMINICOS: CLASIFICACIÓN

� Primera generación:� Etilendiaminas: Pirilamina� Etanolaminas: Difenhidramina (benadryl),

dimenhidrinato (dramamine)� Alquilaminas: Clorfeniramina (Chlor- Trimeton)� Fenotiazinas: Prometacina (Phenergan)� Piperazinas: Hidroxicina Clorhidrato o Pamoato

ANTIHISTAMINICOS: CLASIFICACIÓN

� Segunda generación:� Alquilaminas: Acrivastina� Piperazinas: Cetirizina� Piperidinas: Astemizol (hismanal), Loratadina (Claritin),

Terfenadina (Seldane)

**** Levo - Des

HISTORIA DE LOS

ANTIHISTAMÍNICOS

levocetirizinaterfenadina fexofenadinaStaub

Bovetfenbenzamina

clorfeniramina astemizol

cetirizinaloratadina

19961937 1942 1979 1988 2001

desloratadina

Ebastinamizolastina

Hidroxicina

Efecto anti-histamínico

Efecto anti-colinérgico

Efecto sedativo

Efecto anti-inflamatorio no H1 dep.

ANTIHISTAMINICOS: MECANISMO DE

ACCIÓN

� 1ª Generación:� Bloqueo H1 ++++� Bloqueo M +++� Bloqueo α1 +++/++� Bloqueo 5-HT2 ++/+� Bloqueo D ++/+� Bloqueo Na+ +

� 2ª Generación:� Bloqueo H1 ++++� Bloqueo α1 ++/+� Bloqueo K+ +++

ANTIHISTAMINICOS: ACCIONES

� Centrales:� Produce sedación e incoordinación.� Antiemética, anticinetósica y antivertiginosa.

� Periféricos:� Reduce el prurito, enrojecimiento, edema, calor y

dolor.� Reduce la secreción mucosa.� Efectos Antimuscarínicos.� Hipotensión.

ANTIHISTAMINICOS: FARMACOCINETICA

�1ª Generación� Absorción:

� VO, con buena BD.� Inyectables (IV,IM)� Tópicos (Cremas, Gotas nasales, Colirios)� Tmax (VO): 30 min

� Distribución: Vd� Pasa ampliamente BHE� UPP Bajo-Intermedia

� Metabolismo: � Hepático por CYP2D6 (>) y CYP3A4 (<)

� Excreción: � Hepático (>>),Renal (<<)

ANTIHISTAMINICOS: FARMACOCINETICA

�1ª Generación� Absorción:

� VO en forma rápida y completa.� BD variable.� Tmax: 1-3 hs

� Distribución: Vd� Pasa poco BHE � Extraído del SNC por GlicoproteínaP

� Metabolismo: � Hepático por vía de CYP3A4� (Algunos no se metabolizan)

� Excreción: � Renal (>>), Hepático(<<)

ANTIHISTAMINICOS: EFECTOS ADVERSOSPRIMERA GENERACIÓN

� SNC:� SEDACIÓN� Aumento Apetito y peso� Otros: mareo, debilidad, hiporreflexia.� Conducta delirante (ancianos)

� SNA: Efectos Antimuscarínicos� CV: Hipotensión y Arritmias.� GI: Nauseas, vómitos, diarrea o constipación,

epigastralgia.� Cutáneos: Fotosensibilidad

ANTIHISTAMINICOS: EFECTOS ADVERSOSSEGUNDA GENERACIÓN

� SNC: sedación� Cardíacos: TQV Polimorfas� Otros: nauseas, vómitos, diarrea, etc.

ANTIHISTAMINICOS: USOS

� Rinitis Alérgica� Urticaria� Angioedema� Dermatitis Atópica� Dermatitis por Contacto� Otras reacciones alérgicas� Asma + RA� Anafilaxis� Cinetosis� Vómitos� Vértigo� Insomnio esporádico

ANTIHISTAMINICOS: INTERACCIONES

� Farmacodinámicas:� Aumento de Sedación: Depresores SNC� Adrenalina: efecto sinérgico en anafilaxis� Glucocorticoides: sinergia antiinflamatoria� Quinidina, Propafenona, : TQV Polimorfa

� Farmacocinéticas:� DFH, FBT, Rifampicina: Aumento metabolismo� Ketoconazol, Eritromicina, Cimetidina: Disminución

metabolismo� Ketoconazol, Rifampicina, Jugo de Uva: Aumentan

niveles SNC

�Fue uno de los primeros antihistamínicos en conocerse

Acciones Farmacológicas:

� Bloquea el efecto de la histamina en los sitios del receptor H1

� Agente anticolinérgico potente.

Difenhidramina Benadryl , Dimedrol

� Vía Oral, parenteral (intramuscular)� Vida media de 2-8 horas � Metabolismo en varias enzimas hepáticas citocromo P450� Excreción 94% a través de la orina, 6% a través de las heces

Aplicaciones terapéuticas:� Rinitis� Alergia� Urticaria

Toxicidad:� Alucinaciones� Ataxia� Convulsiones � Taquicardia

DimenhidrinatoDramamine, Gravol y Vertirosan

Fármaco antihistamínico, anticolinérgico y antivertiginoso

Acciones Farmacológicas:� Efectos depresores sobre el sistema nervioso central � Inhiben la estimulación vestibular y del laberinto que se

produce en los viajes y en el vértigo (efectos anticolinérgicos )

� Vía Oral, parenteral� Metabolismo Hígado � Vida media 1-4 horas� Excreción Renal

Aplicaciones terapéuticas:

� Prevenir las náuseas, vómitos y mareos causados por viajes (Cinetosis )

Toxicidad:

� Convulsiones� Coma � Depresión respiratoria

ANTIHISTAMÍNICOS H12DA GENERACIÓN

Acciones Farmacológicas:

� Bloqueante selectivo de los receptores H1 � Carece de efectos depresores sobre el sistema nervioso

central (somnolencia)

� Vía oral � Metabolismo hepático intenso a través de las

isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6 � Vida media de 1 a 2 horas� Excreción tiene lugar por vía renal y fecal

LoratadinaClarityne, Loramine, Lorex

Aplicaciones terapéuticas:� Rinitis alérgica

� Urticaria

Toxicidad:

� Mareos � Cefaleas � Taquicardia sinusal

Metabolito activo de la hidroxizina que no penetra en forma importante el SNC.

Acciones farmacológicas:

� Produce una inhibición selectiva de los receptores periféricos H1

� Inhibe la migración tisular de células inflamatorias y eosinófilas en ciertas urticarias

Cetrizina Reactine, Zyrtec

� Vía oral� Metabolismo hepático � Vida media: 3 horas� Excreción renal, heces

Aplicaciones terapéuticas:� Rinitis alérgica � Urticaria aguda � Conjuntivitis alérgica

Toxicidad:� Somnolencia

Fármaco antihistamínico no sedante, de acción prolongada; metabolito activo principal de

loratadina

Acciones Farmacológicas:� Antagonista selectivo de los receptores periféricos

H1� No ingresa al SNC� Inhibe la liberación de citoquinas

proinflamatorias de los mastocitos / basófilos

Desloratadina

Delorat, Clarinex

� Vía oral� Vida media:27horas� Metabolismo hepático� Excreción renal, heces

Aplicaciones terapéuticas:

� Urticaria � Rinitis alérgica

Toxicidad:

� Mareos � Cefaleas � Taquicardia sinusal

ANTIHISTAMÍNICOS H2

Acciones Farmacológicas:

� Inhibidor de los Receptores H2 de Histamina � Reduce la secreción gástrica de ácido basal � Aumenta el pH gástrico favoreciendo la

cicatrización de las úlceras

� Vía oral y parenteral

� Vida media de 2 a 4 horas

Famotidina

Tipodex, Ulcerax, Nulcerin

�Metabolismo en un 30 a 35% en el hígado �Eliminación renal

Aplicaciones Terapéuticas:

� Úlcera gástrica y duodenal� Reflujo gastroesofágico� Otras condiciones hipersecretoras patológicas

Toxicidad:

� Latidos cardiacos anormales

Acciones Farmacológicas

� Inhibidor reversible y competitivo de los receptores histamínicos H2.

� Disminuye la secreción ácida gástrica.

� Vía oral o parenteral� Vida media de 2 a 3 horas

Ranitidina

Zantac, Ranidin

� Metabolismo parcial en el hígado

� Excreción renal

Aplicaciones terapéuticas:

� Desórdenes gastrointestinales (secreción gástrica incrementada)

� Reflujo gastroesofágico

� Gastritis

� úlcera péptica

Toxicidad:

�Anormalidades de la marcha �Hipotensión

Acciones Farmacológicas:

� Bloqueador de los receptores H2 de la histamina.� Inhibe la secreción de ácido gástrico

� Vía oral � Metabolismo en el hígado� Vida media de 1 a 3 horas� Excreción renal

CimetidinaFremet, Tagamet

Aplicaciones terapéuticas:

� Ulcera gástrica y duodenal� Reflujo gastroesofágico� Patologías hipersecretoras

Toxicidad:

� Impotencia

� Ginecomastia

� Galactorrea

USOS CLÍNICOS DE FÁRMACOS

ANTIHISTAMÍNICOS H2

Úlcera gástrica y duodenal

Reflujo

gastroesofágico

GastritisPatologías

hipersecretoras

ANTIHISTAMÍNICOS H3 Y H4

Antihistamínico H3:

�Tioperamida

� Benpropita

�Ciproxifano

�Proxifano

Derivado Imidazólico

Antihistamínicos H3 Agonistas inversos

Acción broncoconstrictora de H1 es antagonizada por

una reacción broncodilatadora H3

Antihistamínico H4:

�Homología estructural con el receptor H3

� El antagonismo del receptor H4 podría ser de interés en el tratamiento de algunos procesos inflamatorios y alérgicos.