ANTIBIOTICOS I

RESEÑA HISTÓRICA:

En el año 1877 Louis Pasteur y Jules François Joubert están haciendo productos microbiológicos, y se dan cuenta que había algunas sustancias que inhibían los microorganismos que estaban estudiando, es decir reconocen que algunos productos bacterianos pueden ser deletéreos (dañinos) para otras bacterias. Se dan cuenta que habían algunos microorganismos con capacidad de inhibir el crecimiento del bacilo ántrax.

1928: Alexander Fleming descubre la Penicilina en cultivos de hongos. 1936: era moderna del descubrimiento y uso de las sulfonamidas.1941: Primer uso clínico de la Penicilina, en Londres, Inglaterra, durante la segunda guerra mundial. 1945-48: Al finalizar la 2da guerra mundial la cifra de antibióticos aumenta, y se descubre: la estreptomicina, cloranfenicol (se descubre en tierra venezolana) y Clortetraciclina.

ANTIMICROBIANOS: Son sustancias producidas por diversas especies de microorganismos (bacterias, hongos, virus), que suprimen el crecimiento y/o destruyen a otros microorganismos. Producido por especies naturales.

ANTIBIÓTICO: es cuando interviene la mano del hombre en la síntesis química de los antimicrobianos (específicamente los antibacterianos). Incluyen antimicrobianos sintéticos. Los diferentes antibióticos se van a diferenciar por: Propiedades químicas, físicas y farmacológicas; su espectro antimicrobiano y su Mecanismo de acción.

FARMACOCINÉTICA: Es la rama de la Farmacología que se ocupa especialmente de aquellos procesos a los cuales un fármaco será sometido en su paso por el organismo, lo que sucede desde que el fármaco es administrado hasta su total eliminación del cuerpo; comprende L.A.D.M.E.: - Liberación.- Absorción: Velocidad con que pasa un fármaco

desde su punto de administración hasta el punto de actuación.

- Distribución.- Metabolismo (que es lo mismo a decir inactivación,

cuando es reconocido por el propio organismo como una sustancia extraña).

- Eliminación.

FARMACODINÁMIA: Es el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos  de los fármacos y de sus mecanismos de acción, es decir es el estudio de todo lo que los fármacos producen al cuerpo.

EFECTO POSTANTIBIÓTICO:Significa que persiste la inhibición del crecimiento bacteriano aunque la concentración del antibiótico este por debajo de la concentración inhibitoria mínima. Este efecto es muy marcado en antibióticos contra bacterias gram negativas susceptibles llegando a superar las 8 horas. La duración del efecto pos-antibiótico es mayor cuanto mayor es el pico de concentración alcanzado por el antibiótico.Se presenta en: amoxicilina, aminoglucósidos, Fluoroquinolonas, tetraciclinas, clindamicina y Rifampicina.

Concentración inhibitoria mínima (CIM): Es la concentración mínima de un antibiótico requerida para impedir el crecimiento bacteriano.

RESISTENCIA BACTERIANA: es la capacidad que tienen las bacterias de soportar los efectos de los antibióticos, es decir hacerse resistente a esos efectos. Existen tres mecanismos básicos a través de los cuales puede producirse la resistencia bacteriana; las bacterias pueden presentar bien sea un solo mecanismo o varios: 1º El fármaco no llega al objetivo: es decir no es

capaz de llegar al microorganismo por alguna circunstancia.

2º El fármaco no es activo: el fármaco logra llegar al microorganismo pero no es activo.

3º El objetivo se encuentra alterado, en este caso sería el microorganismo.

1.- El fármaco no llega al blanco (objetivo): Las bacterias tanto Grampositivas como

Gramnegativas van a estar recubiertas por una pared celular, pero la membrana externa de las bacterias gram negativas impide la penetración de moléculas polares, es una barrera que esta impidiendo que aquellos antibióticos polares no penetren fácilmente.

Cuando hay Ausencia, mutación o pérdida de estos canales (porinas) que es por donde entran las moléculas polares pequeñas que son los antibióticos si hay alteración de estas porinas disminuye velocidad de penetración, disminuye la entrada del antibiótico. Disminuye concentración del fármaco en su objetivo.

2.- Inactivación farmacológica: La segunda forma de cómo se crea la resistencia es la inactivación enzimática del fármaco, por la presencia de algunas enzimas que modifican la bacteria (enzimas inactivadoras), las cuales son producidas por las bacterias, ejemplo la betalactamasa que inactiva las penicilinas. 3.- Objetivo alterado: la resistencia natural o mutación, y es cuando el microorganismo tiene la capacidad de mutar y por supuesto el fármaco no lo reconoce como un agente extraño y no ejerce su acción.

CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIBIÓTICOS : Existen muchas maneras de clasificarlo, pero para simplificar su estudio se hace en base a su mecanismo de acción.

1.- Inhiben síntesis de la pared celular: la pared celular constituye un estructura de protección de las bacterias que el inhibirse su síntesis colocara al microorganismo en riesgo de ser destruido por el antibiótico. Ejemplo: Β-lactámicos: Penicilinas, Cefalosporinas (4 generaciones), carbapenem, entre otros.

2.- Actúan de modo directo en la membrana celular de la bacteria, mediante la fijación a sus fosfolípidos, produciendo un aumento de la permeabilidad y esto provoca la salida de compuestos intracelulares de la bacteria. Ejemplo: Polimixina (antibiótico polipeptídico producido por una cepa de Bacillus polymyxa)

3.- Alteran la función de la subunidad ribosómica 30S ó 50S (es decir alteran la síntesis de proteínas de la bacteria).

Inhibición reversible de la síntesis de proteínas

Suelen ser

bacteriostático Ejemplo: Cloranfenicol, tetraciclina,

Eritromicina, Clindamicina, entre otros.

4.- Se adhieren a la subunidad ribosómica 30S, alterando la síntesis proteica.

Inhibición irreversibles Suelen ser bactericidas. Ejemplo: Aminoglucósidos

5.- Modifican el metabolismo del ácido nucleico bacteriano

Rifamicinas: Rifampicina, rifabutina y otros que inhiben la polimerasa (enzima capaz de transcribir o replicar ácidos nucleicos) de RNA produciendo la muerte de la bacteria.

Quinolonas: Inhiben la topoisomerasas (enzimas que regulan la tensión de la molécula de DNA en los seres vivos).

6.- Antimetabolitos Actúan bloqueando las enzimas esenciales

que van a producir el metabolismo del folato, lo mismo que es ácido fólico que es esencial para que la bacteria pueda sobrevivir.

Ejemplo: Trimetropin, sulfonamida.

PENICILINAS NATURALES

Los antibióticos lactámicos son de gran utilidad yaβ que se prescriben a menudo, comparten una estructura común y un mecanismo de acción, inhiben la síntesis de la pared celular bacteriana formada por peptidoglucanos. Esta clase comprende las penicilinas G y V que son altamente activas contra cocos grampositivos sensibles.

Las penicilinas naturales son el grupo de mayor importancia, se siguen utilizando con mucha frecuencia, son muy nobles, son económicas. La natural se divide en:

PNC cristalina: potásica y sódica. PNC procaínica. PNC benzatínica. PNC oral.

ESTRUCTURA QUÍMICA: la estructura básica de la penicilina incluye una Anillo de tiazolidina (A) unido a otro Anillo lactámico β (B) que está conectado a una cadena lateral (R). El propio núcleo de penicilina es el elemento estructural fundamental de actividad biológica; la transformación metabólica o la alteración química de esta parte de la molécula hacen que se pierda toda acción bacteriana importante. La cadena lateral R es la que rige muchas de las características antibacterianas y farmacológicas de un tipo particular de penicilina. Si existe algún cambio en la estructura de la penicilina se va a

modificar la actividad biológica. La única que se puede modificar para alterar la farmacocinética es la cadena lateral.

MECANISMO DE ACCIÓN:

La pared bacteriana es esencial para la proliferación y desarrollo de la bacteria. Su componente principal es el Peptidoglucano tanto para los grampositivos como para los gramnegativos; este le da estabilidad mecánica rígida a la bacteria gracias a su estructura en forma de entramado, con innumerables entrecruzamientos. En los Grampositivos la pared tiene 50 a 100 moléculas de espesor; pero en los Gramnegativos es de 1 a 2 moléculas. La biosíntesis del peptidoglucano incluye unas 30 enzimas bacterianas y puede considerarse en 3 etapas:

1º Formación de un precursor; ocurre en el citoplasma; el producto que es un difosfato de uridina à UDP- acetilmuramil-pentapéptido. Se acumula en la célula cuando se inhiben las etapas ulteriores. La ultima reacción en la vía sintética del compuesto es la adición de un dipéptido; la D-alanil-D-alanina.

2º En las reacciones de la segunda fase se unen UDP-acetilmuramil-pentapéptido y UDP-acetilglucosamina (con la liberación de nucleótido de uridina) para formar un polímero largo.

3º En la etapa final incluye la terminación de los enlaces entramados por una reacción de transpeptidación fuera de la membrana celular, la propia transpeptidasa se liga y se une a la membrana. El residuo de glicina terminal del puente de pentaglicina se une al cuarto residuo del pentapéptido (D-alanina) y libera al quinto (también D-alanina). Es precisamente esta última etapa de la síntesis del peptidoglucano la que inhibe a los antibióticos betalactámicos.

Mecanismo de acción de los betalactámicos: inhibe la acción de la transpeptidasa. Este sería el mecanismo de acción principal.

Existen otros, aunque no son importantes no dejan de tener su significado: proteínas fijadoras de penicilinas (PBP: penicillin-

binding proteins) tanto de los gramnegativos como de los grampositivos, todas las bacterias poseen varias unidades de este tipo. Tienen una afinidad por la penicilina a través de enlaces covalentes.

La letalidad de la penicilina en la bacteria es por mecanismos líticos y no líticos.

MECANISMO DE RESITENCIA DE LA BACTERIA

Para ser activos los β-lactámicos deben tener acceso a los sitios de acción, deben llegar al interior de la bacteria: En los Grampositivos: la permeabilidad a

moléculas polares es amplia. En los Gramnegativos: no ocurre lo mismo, aquí

tienen que existir unos canales para que el antibiótico pueda penetrar hacia el interior de la bacteria; y esos canales se denomina porinas. La pared bacteriana tiene una barrera de permeabilidad que son los Lipopolisacáridos (LPS).

El antibiótico debe llegar al sitio específico y si llega a penetrar a la bacteria le produce la muerte al microorganismo.Existen varios mecanismos por medio de los cuales las bacterias adquieren la resistencia:

a- Inactivación por β-lactamasas: es el más común; las betalactamasas son capaces de inactivar a algunos antibióticos de esta categoría y pueden aparecer en grandes cantidades.

b- Modificación del sitio de unión de las proteínas fijadoras de penicilina: van a existir las PBP pero van a estar alteradas, la bacteria tiene la capacidad de modificar el sitio de unión con la penicilina. c- Acceso difícil del antimicrobiano al sitio de unión PBP: a nivel de los Gramnegativos; debido a la impermeabilidad de la membrana externa; recuerden que para que pueda pasar el antibiótico debe atravesar las porinas; que son canales proteínicos; estos pueden estar ausentes o tener una baja producción; impidiendo o disminuyendo la entrada del antibiótico al espacio intracelular. Por si sola no crea resistencia; debe existir la ausencia o baja producción de porinas en conjunto con la presencia de β-lactamasa. d- Bomba de egreso: el antibiótico puede penetrar a través de las porinas pero existen algunos

transportadores que se encargan de sacar el antibiótico. Ejemplo: Salmonella typhimurium (nafcilina).

CLASIFICACION DE LA PENICILINAS: SEGÚN SU EFECTO DE ACCIÓN1) Penicilinas naturales Penicilina G.(DERIVADO

BENZILPENICILINA)2) Penicilinas semisintéticas . El congénere de la G

que es la PNC V. (DERIVADO FENOXIMETILICO) Penicilinas resistentes a penicilinasas:

(ISOXAZOLILPENICILINAS) Meticilina (suspendida en EEUU), Nafcilina, Oxacilina, Cloxacilina y Dicloxacilina (estas 3 son las más utilizadas en Venezuela).

Aminopenicilinas: ampicilina y amoxicilina. Antipseudomonas:

-Carboxipenicilinas: Carbenicilina y Ticarcilina. -Ureidopenicilinas: Mezlocilina, Azlocilina, piperacilina.

GENERALIDADES DE LAS PENICILINAS

Después de ingeridas se absorben y se distribuyen por todo el cuerpo.

Se alcanzan pronto concentraciones terapéuticas en tejidos y en secreciones como líquido sinovial, pleural, pericárdico y bilis.

No penetra en los fagocitos vivos. En el líquido cefalorraquídeo son variables pero

<1 % de la del plasma cuando las meninges son normales; si hay inflamación de meninges puede llegar a 5% de su valor en suero.

Eliminación es rápida por filtración glomerular y secreción tubular renal. Vida media es breve.

PENICILINAS NATURALES: G y V

Se les denomina Benzilpenicilina (penicilina G) y derivados fenoximetílico (penicilina V). Tienen un espectro antimicrobiano semejante para aerobios grampositivos. La penicilina G es 5 a 10 veces más activa contra especies de Neisseria sensibles a penicilinas y contra anaerobios. Tiene actividad sobre grampositivos y gramnegativos.

FARMACOCINÉTICA

Penicilina G

Absorción: cuando se administra por vía oral sólo se va a absorber un 33% si las condiciones del sistema gastrointestinal son favorables. El jugo gástrico a pH de 2 destruye pronto al antibiótico. Tiene una mejor absorción en pacientes ancianos

por la disminución de la producción del jugo gástrico ácido. La absorción es rápida en 30-60 minutos. La ingestión de comida puede interferir con la absorción intestinal de todas las penicilinas; tal vez por la absorción del antibiótico en partículas de alimentos. Por tal motivo conviene ingerir la penicilina G 30 minutos antes o 2 horas después de los alimentos.

Penicilina V: Absorción: tiene una mayor estabilidad en el

medio ácido estomacal en comparación con la G; tiene una mejor absorción por vía gastrointestinal. Genera concentraciones plasmáticas 2 a 5 veces mayores a las que produce la penicilina G.

PENICILINAS MÁS UTILIZADAS

Penicilina G: vía parenteral: después de administrar una inyección intramuscular, en 15 a 30 minutos se alcanzan concentraciones máximas en plasma; tal cantidad disminuye pronto porque la vida media de este medicamento es de 30 minutos. El Probenecid prolonga la vida media del antibiótico; bloque la secreción tubular de penicilina que ocurre en los riñones, disminuye el trombo. A nivel de los túbulos renales se encuentra una enzima que se encarga de ofertar la excreción de este tipo de antibióticos. Se prefiere usar los preparados de liberación prolongada; tales como:

Penicilina G procaínica: es un preparado acuoso de sal cristalina que tiene sólo 0.4% de solubilidad en agua. La procaína se combina con la penicilina en proporciones equimolares; El efecto anestésico de la procaína explica en parte por qué las inyecciones de la penicilina G con ella prácticamente son indoloras. Duración en promedio 12 hrs.

Penicilina G benzatínica: es la forma acuosa de la sal obtenida por la combinación de 1 mol de una base de amonio y 2 mol de penicilina G para generar dipenicilina G N, N- dibenziletilenediamina. Su absorción es lenta desde los sitios de depósito intramuscular y alcanza la máxima duración de antibiótico detectable en todas las formas de liberación lenta de penicilinas. La duración promedio de actividad antimicrobiana es de 26 días.

La única que puede administrarse por vía endovenosa es la penicilina cristalina (sódica y potásica).

Distribución: la penicilina G se distribuye extensamente en todo el cuerpo, Su volumen

aparente de distribución es de unos 0.35 L/kg de peso. En promedio 60% de la penicilina G en plasma se liga de manera reversible a la albúmina y aparecen cantidades importantes en hígado, riñones, semen, líquido sinovial, linfa e intestinos. En el LCR cuando las meninges son normales la penicilina no penetra fácilmente; pero si hay inflamación en dichas membranas penetra con mayor facilidad; las concentraciones alcanzadas son variables e impredecibles pero oscilan alrededor de 5% de las cifras plasmáticas, por lo que muestran eficacia terapéutica contra microorganismos sensibles. La penicilina se excreta con rapidez desde el LCR a la sangre por un proceso de transporte activo. En la uremia se acumulan otros ácidos orgánicos en el LCR y establecen competencia con la penicilina en cuanto a su secreción; el fármaco a veces alcanza concentraciones tóxicas en el encéfalo y puede ocasionar convulsiones.

Excreción: en condiciones normales se elimina pronto del organismo por los riñones, pero una pequeña fracción lo hace por bilis y otras vías. Se ha observado que 60 a 90% de una dosis intramuscular de penicilina G en solución acuosa se excreta por la orina en los primeros 60 minutos después de inyectada; el resto se metaboliza a través del hígado a ácido peniciloico; este tiene actividad antimicrobiana pero mucho menor que el compuesto original. La vida media de eliminación de la penicilina G es de 30 minutos en adultos normales. Cerca del 10% se elimina por filtración glomerular y 90% por secreción tubular. La excreción renal se acerca al flujo plasmático renal total. En los neonatos y lactantes la depuración es más lenta; por el desarrollo incompleto de la función renal; es por esto que debemos equilibrar la dosis por kg de peso; en consecuencia, la persistencia de penicilina en sangre es más duradera en prematuros que en lactantes y niños. La vida media en neonatos < de 1 semana es de 3 horas; a los 14 días de edad es de 1.4 horas. Después de que la función renal es plena la rapidez de excreción es mucho mayor que en los adultos. La anuria incrementa la vida media de la penicilina G de una valor normal de 0,5 a unas 10 horas. En los pacientes con Insuficiencia Renal se debe ajustar la dosis y si coexisten insuficiencia renal y hepática la vida media del antibiótico se prolonga todavía más.

PENICILINAS RESISTENTES A PENICILINASASEstas penicilinas son resistentes a la hidrólisis por la penicilinasas de estafilococos; el uso apropiado debe limitarse al tratamiento de infecciones en que se sabe o se sospecha la intervención de estafilococos que

elaboran la enzima. Son menos activos que la penicilina G contra otros microorganismos sensibles a estos medicamentos; como los estafilococos no productores de penicilinasa. El S. aureus resistente a meticilina contiene aún otras proteínas fijadoras de penicilina de peso molecular alto, con poca afinidad por los antibióticos betalactámicos. Se sabe que el 40 a 60% de S. epidermidis también han generado resistencia.

Isoxazolilpenicilinas: Oxacilina, Cloxacilina y Dicloxacilina.

Son penicilinas del mismo género que muestran semejanza farmacológica; todas son relativamente estables en un medio ácido y se absorben bien por vía oral. Son resistentes a la degradación por penicilinasa. Estos no sustituyen a la penicilina G en el tratamiento de las enfermedades que son sensibles y tampoco son activos contra Enterococos o Listeria; y dada la variabilidad de su absorción intestinal; la administración oral no sustituye a la vía parenteral en el tratamiento de infecciones graves por estafilococos que necesiten una penicilina que no sea atacada por la penicilinasa.

Propiedades farmacológicas : son inhibidores potentes de la proliferación de casi todos los Estafilococos productores de penicilinasas. DICLOXACILINA: es la más activa y casi todas las cepas de S. aureus son inhibidas por concentraciones de 0.05 a 0.8 µg/mlCLOXACILINA: 0.1 a 3 µg/mlOXACILINA: 0.4 a 6 µg/mlEstos son menos eficaces contra los microorganismos sensibles a la penicilina G y no son útiles contra bacterias Gramnegativas; vamos a usarla solamente en procesos infecciosos donde estén implicados grampositivos.

Absorción: es en un 80% por vía gastrointestinal, si el estómago no tiene ningún tipo de alimento por supuesto la absorción va a ser mucho mayor, y a la hora vamos a conseguir concentraciones máximas, (1 gr. à 15µg/ml) necesarias como para producir la muerte al germen. Se unen a proteínas plasmáticas en un 90- 95%, si el paciente tiene insuficiencia renal y debe realizársele hemodiálisis, ésta no extrae a la circulación ninguna fracción de los antibióticos, a la hora de aplicarle el tratamiento debemos tomar en cuenta

si es antes de la hemodiálisis o después de la hemodiálisis, o sea en este caso es dependiente, porque la hemodiálisis no extrae al fármaco.

Excreción: es renal, ya a las 6 horas de haberlo administrado, la mitad se excreta pero también tiene una pequeña porción de excreción biliar. Vida media de 30 a 60 minutos, en las personas que tienen insuficiencia renal no es necesario modificar la dosis.

Nafcilina: También perteneciente al grupo Isoxazolilpenicilinas, pero con algunas características diferentes. Es resistente a la penicilinasa, es eficaz con aquellos productores de penicilinasa como el estafilococo.

Propiedades farmacológicas

- Más activa que la Oxacilina porque las concentraciones (0.1 a 6 g/ml) son las necesariasμ para matar al germen; sin embargo la Oxacilina necesita alcanzar un poco más las concentraciones.

- CIMà 0.02 a 2 g/mlμ- Menos potente que la penicilina G- Inactivada en medios ácidos- Absorción irregular, por vía oral- Hay preparados para administrarse por vía oral

como por vía parenteral; 1gr en 60 min alcanza 8ug/ml

- 90% se liga a proteínas- Alcanza concentraciones adecuadas a nivel del

Líquido cefalorraquídeo.

GRUPO DE LAS AMINOPENICILINAS: Ampicilinas, Amoxicilina y Congéneres.

- Actividad bacteriana similar.- De amplio espectro (abarca grampositivos y

gramnegativos)- Destruidos fácilmente por B-LACTAMASA- Sensibilidad sobre los meningococos y L.

monocytogenes- Resistencia contra, neumococos, H influenza, E

viridans- Doble sensibilidad à Enterococos- Hoy en día estas cepas son resistentes, presentan

leve sensibilidad, en aquellos problemas

infecciosos podemos utilizar este grupo de antibióticos, infecciones producidas por: N gonorrhoeae, E coli, P mirabilis, S salmonella y Shigella

- Se ha reportado que la E coli antes presenta resistencia en un 30-50%

- Cuando estos fármacos se unen o se combinan con un inhibidor de B-LACTAMASA estamos hablando de un antibiótico de amplio espectro; por lo general lo usamos en combinación.

Diferencia entre ampicilina y amoxicilina

Indicaciones Terapéuticas de las Aminopenicilinas

Infecciones respiratorias superiores: S pyogenes, S pneumoniae y H influenzae. Es eficaz en sinusitis, otitis media, Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica, epiglotitis. Y si sospechamos de “S pneumoniae” usamos la amoxicilina.

Infecciones de la vías urinarias: Enterobacterias como “E coli”. Y ampicilina si sospechamos de un Enterococos.

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

AMPICILINA AMOXICILINA

Estable en medios ácidos, la presencia de alimentos interfiere en su absorción

Estable en medios ácidos. La presencia de alimentos no interfiere en su absorción

Absorción Vía oral Oral; rápida y completa

Concentración máxima en plasma

3 m g/ml VO

7 -10 m g/ml VP

4 m g/ml VO

Vida media 80 minutos 80 minutos

Unión a proteínas 20% 20%

Excreción Vía enterohepática a través de las heces

De forma activa en la orina.

Meningitis: Alcanza las concentraciones porque atraviesa la barrera hematoencefálica à dosis máximas 12 gr/día.

Infecciones por Salmonella

PENICILINAS CONTRA PSEUDOMONAS: Carboxipenicilinas y Ureidopenicilinas

Carboxipenicilinas: Carbenicilina y Ticarcilina (la más usada de este grupo). Las Carboxipenicilinas son derivados del Acido 6-aminopenicilánico, por eso entran en el grupo de los betalactámicos, son el primer fármaco en contra de P aeruginosa y Proteus. Interfiere en la función plaquetaria, hay que tener cuidado con las hemorragias; afectación del estado inmunitario. Carbenicilina: proviene de Carbenicilina indatil

sódicaSintetizada por la mano del hombre Estable en medio ácidoSu excreción es por vía renal, tan Administrados por vía parenteralEs metabolizado por una hidrólisis, unión EsterSe consiguen pequeñas concentraciones

plasmáticas de este metabolitoLa excreción activa como la del metabolitoSe utilizan en Pseudomonas y cuando el Proteus

sea resistente a otros fármacos

Ticarcilina: semejante al anteriorActividad mayor sobre la Pseudomona

aeruginosa.Pero es inferior a la piperacilina y la Mezlocilina.

Ureidopenicilinas: Mezlocilina y Piperacilina (muy costosa, por eso se deja exclusivamente cuando

hay una infección por Pseudomonas); sensibles a B-LACTAMASA. Mezlocilina:

Más activa para à Klebsiella, Enterococos faecalis2meq de sodio por gramoDosis: 6-18 gr por díaà 4-6 fraccionesExcreción por la bilis

Piperacilina:Mismo espectro que la ampicilinaUsada para P aeruginosa y cuando se combina

con un inhibidor de B-LACTAMASA para Enterobacteriaceae y Bacteroides

Piperacilina + Tazobactam (inhibidor de la B-LACTAMASA) = amplio espectro

Su excreción es por vía biliar en concentraciones elevadas

Indicaciones Terapéuticas- Pacientes gravemente infectados: bacterias

gramnegativas (lo que quiere decir que siempre lo vamos a combinar con un antibacteriano que sea grampositivo); inmunidad comprometida; adquiridas en el hospital.

- Se reserva para la: bacteriemia, neumonía, infecciones post quemaduras e infecciones de las vías urinarias por microorganismos resistentes a penicilina G y ampicilina; tales como: P. aeruginosa, cepas de Proteus indolpositivas y especies de Enterobacter. Las infecciones por Pseudomonas son comunes en pacientes neutropénicos por algún proceso de neoplasia.

CEFALOSPORINAS

HISTORIA: La primera cefalosporina fue aislada de cepas del hongo Cephalosporium acremonium en 1948 por el científico italiano Giuseppe Brotzu. Él notó que estas cepas producían una sustancia eficaz contra la Salmonella typhi, además, el filtrado sin procesar de este hongo curaba infecciones por estafilococo. Del líquido de cultivo del hongo, se obtuvieron 3 antibióticos diferentes, denominados P (contra gram positivos), N (contra gram negativos y positivos) y C (parecido al N pero de menor potencia). La cefalosporina C fue aislada en la Escuela de Patología "Sir William Dunn" de la Universidad de Oxford y una molécula más eficaz de la cual se derivan todas las Cefalosporinas que conocemos

DEFINICION: Son antibióticos semisintéticos, de estructura betalactámica, con actividad primariamente bactericida, de amplio espectro.

Amoxicilina y Ampicilina: Se ha observado Resistencia en algunos casos a contra a Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae. Hay que tener en cuenta que si sospechamos de una infección por Streptococcus pneumoniae, cuál de estos se va a pasar, y estar pendiente porque se han visto resistencia. Ya no se prescribe como antimicrobiano de primera línea, por la resistencia que se ha visto pero aun se sigue usando (en neumonía donde se sospeche Streptococcus pneumoniae). El uso de los inhibidores suicida ha favorecido que la resistencia disminuya, es decir, cuando se usa solo, presenta resistencia, pero cuando lo usas combinados con el inhibidor suicida (Ac. Clavulánico o Sulbactam) entonces logramos que tenga una penetración mayor.

PROPIEDADES QUIMICAS: están compuestas por Cadena lateral derivada del Ac D-aminoadipidico yα un sistema de anillo lactamico de hidrotiazina (acβ 7-aminocefalosporinico),

Las Cefalosporinas son solubles en agua y estables de manera relativa a los cambios en el pH.

Las modificaciones en la posición 7 del anillo betalactámico alteran la actividad antibacteriana, y las sustituciones en la posición 3 del anillo de dihidrotiazina se asocian con cambios en el metabolismo y propiedades farmacocinéticas de las drogas.

MECANISMO DE ACCION: son antibióticos bactericidas y su mecanismo de acción es interferir con la síntesis del componente peptidoglucano de la pared celular bacteriana, a través de la unión a la proteína fijadora de penicilina (PBP) e inactivación de los inhibidores de la autolisina endógena: esta autolisina rompe las paredes celulares bacterianas y produce la muerte del microorganismo por lisis microbiana. Las Cefalosporinas, incluyendo las de tercera generación, al fijarse a sus proteínas-blanco en la membrana de la célula bacteriana, inactivan las enzimas implicadas en la síntesis de la pared celular. Por lo general, el germen muere después de la fijación e inactivación de las PBP.

FARMACOCINETICA

VO, IM y IV con buena absorción, Está contraindicada su administración por vía intramuscular porque causa mucho dolor y puede ocasionar necrosis. Actualmente se está comercializando las Cefalosporinas de administración Intramuscular; deben colocarse en planos profundos y advertirle al paciente que son muy dolorosas.

Excreción renal (ajustar dosis en IR), pueden ser retiradas en forma eficaz por hemodiálisis

Cefoperazona, Ceftriaxona y cefpiramida tiene excreción biliar

Probenecid retarda la excreción, porque inhibe las dipeptidasa a nivel renal que degradan las Cefalosporinas

Penetran LCR (meningitis) Cruzan la barrera placentaria, por lo tanto

hay que ser cuidadosos con las embarazadas. Liquido sinovial y pericárdico

RESISTENCIA DE LAS CEFALOSPORINAS1. Alteración de PBP que son los objetivos de las

Cefalosporinas.

2. Incapacidad del antibiótico para llegar a sitio de acción

3. Destrucción por la hidrólisis de anillo lactámico . β

Se puede llevar a cabo a través de tres mecanismos: alteración de una PBP blanco que es esencial para la supervivencia de la célula, la producción de betalactamasas que inactivan la cefalosporina o una disminución de la capacidad del antibiótico para alcanzar su PBP blanco que se ve en lagunas bacterias gramnegativas, esto no está disponible para las bacterias grampositivas; ya que las bacterias gramnegativas tienen una membrana externa compleja compuesta de lípidos, polisacáridos y proteínas. Para que las Cefalosporinas pueden penetrar la membrana externa es necesario entrar a través de canales de agua llamados porinas, el movimiento del antibiótico a través de canal es selectivo ya que depende de la carga el tamaño, propiedades hidrófilas y la forma del antibiótico. Para reforzar la resistencia, en algunos gérmenes se producen cambios en la forma de la porinas lo que dificultara a un mas la entrada del antibiótico. La penetración de un antibiótico betalactámico a través de una membrana externa esta ligada a la resistencia que median las betalactamasas.

En el caso de las Cefalosporinas la hidrólisis enzimática es el mecanismo de resistencia bacteriana más importante. Las betalactamasas (penicilinasas y cefalosporinasa) son enzimas producidas por la célula bacteriana, capaces de romper por hidrólisis el anillo betalactámico, impidiendo la acción del antibiótico.

Primera generación: Son eficaces contra los Staphylococcus, por vía oral o vía parenteral pero solo en algunos casos que son resistentes (los que son resistente a meticilina) y debemos colocar otro antibiótico.Efecto sobre Grampositivos y muy poco sobre gramnegativos. Afecta Cocos grampositivos, excepto:

Enterococos.

Staphylococcus aureus resistentes a meticilina. Estos son resistentes también a: penicilina G, Cefalosporinas y penicilinas semisintéticas; es decir no hay que utilizar -lactámicos.β

Staphylococcus epidermidis.Actividad contra aerobios de cavidad bucal, excepto: Bacteroides fragilis.USOS: Infecciones de la piel y tejidos blandos por S. aureus y S. pyogenes, Infecciones ginecológicas

CEFALOTINACEFAZOLINA VIA PARENTERALCEFADRINACEFALORIDINA

CEFADROXILOCEFADRINA VIA ORALCEFALEXINA

Segunda generación: Tienen actividad contra los gramnegativos

solamente. El subgrupo de la Cefoxitina, Cefotetán y

Cefmetazol son efectivos contra Bacteroides fragilis.

USOS: limitados en pediatría, Infecciones respiratorias, fármacos alterativos en otitis media y sinusitis. Actúan bien, abscesos, pie diabético

Más usados

CEFACLOR CEFPROZILCEFOXITINA VIA ORALLORACARBEF

CEFUROXIMACEFOTETÁNCEFOTAXIMA VIA PARENTERALCEFORANIDA

Tercera generación: Efectivos contra gramnegativos y algunas

Pseudomonas. Pocos efectivos contra cocos grampositivos.

Efectivos contra las Enterobacterias, mayormente las que producen -lactamasa.β

Hay un subgrupo con actividad contra las Pseudomona aeruginosa (Ceftazidima y Cefoperazona).

CEFOTAXIMA, CEFTRIAXONA, CEFTIZOXIMA, CEFTIBUTEN, CEFIXIMA, PROXETILO DE CEFPODOXIMA, CEFOPERAZONA, CEFTAZIDIMA

Cuarta generación:

Son de amplio espectro. Tienen mayor actividad contra gérmenes

productores de -lactamasa.β

Actúa básicamente sobre Gram -. Algunas gram + básicamente cocos como el Streptococcus pyogenes y pneumoniae.Cefotaxima: actúa sobre Neisseria meningitidis y Streptococcus pneumoniae.Ceftriaxona: tienen una vida media larga es decir se puede administrar 1 vez al día o 2 veces al día, y tiene excreción biliar, por lo que se debe tener mucho cuidado con pacientes que tengan problemas a nivel hepático. Pero tiene un espectro muy similar a la Cefotaxima.

En recién Nacidos y menores de 6 meses es preferible NO utilizarlas en la medida de lo posible, ya que les cuesta más eliminar la droga (mientras

más pequeños es más difícil la eliminación)Cefoperazona NO se usa porque genera problemas de tipo hematológico. Cefoperazona y la Ceftriaxona tienen excreción biliar. Cefixima: actúa sobre Enterobacterias y además Haemophilus, N. gonorrhoeae. Por eso en casos de diarreas bacterianas, donde no mejora no se limitan las evacuaciones del paciente, se puede utilizar este antibiótico que viene vía oral.

Cefoperazona: NO se usa en pediatría ya provoca hemorragia por Hipoprotrombinemia, además tiene

excreción biliar.

Ceftazidima se usa en pediatría cuando se sospecha de Pseudomonas, es de primera elección en Pseudomona aeruginosa, por encima de la piperacilina y otros fármacos Antipseudomonas, de uso por ejemplos en infecciones a nivel óseo, en casos de contaminación en procesos quirúrgico donde se sospeche que el ente causal sea la Pseudomona.

Son muy buenas contra Haemophilus influenzae (este es gram -). El uso de las cefalosporina en pediatría es muy limitado. Estas son las más usadas:Cefuroxima: viene vía oral y vía parenteral, Acetilcefuroxima la oral y Cefuroxima la parenteral.Ceforanida: es el antibiótico clave de la 2da generación que se usa en pediatría con muy buen ataque contra las gram - , actúa muy bien sobre Haemophilus influenzaeCefaclor: son muy limitados para las otitis media, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae.

Tienen actividad sobre bacilos gramnegativos, aerobios y más aún si son resistentes a las Cefalosporinas de 3era generación.

CEFEPIME Es costosa Estable a hidrólisis de las -lactamasas β Acción sobre las Enterobacteriaceae

resistente Mayor actividad que Cefalexina sobre

Gramnegativas, H influenzae, N gonorrhoeae y N meningitidis.

Tiene actividad sobre la Pseudomonas pero menos que la Ceftazidima.

Mayor actividad que Ceftazidima sobre Estreptococos y S aureus productor de betalactamasa, sensibles a meticilina

No es activa sobre S aureus resistente a penicilina, neumococos y Enterococos, B fragilis, L monocytogenes, complejo Mycobacterium.

Excreción es renal por lo que hay que ajustar dosis

Excelente penetración al liquido cefalorraquídeo, si se utiliza con otro antibiótico se puede usar para la meningitis

Vida media es de 2h

CEFPIRONA: No disponible

REACCIONES ADVERSAS

Hipersensibilidad es la más común.Las reacciones son muy parecidas a la de las penicilina, si el paciente es alérgico a la penicilina es un fármaco que podemos tener de 2da elección.Pacientes alérgicos a penicilina pueden tener una reacción cruzada y hacer reacciones inmediatas: anafilaxia, broncoespasmo y urticaria.A grandes dosis podemos producir un Coombs +Puede producir granulocitopenia, depresión de médula roja, estos son efectos reversibles, Puede ser Nefrotóxico, si lo usamos a dosis altas y puede llevar al paciente a insuficiencia renal.Cefoperazona produce diarrea porque barre toda la flora gastrointestinal y secundariamente se puede producir una colitis pseudomembranosa.El efecto Disulfiram se presenta con Cefamandol, Cefotetan, Cefoperazona.Las hemorragias que también produce Hipoprotrombinemia e inactiva la vitamina k.