Use of ribaxamase (SYN-004), a β-lactamase, to prevent Clostridium difficile infection in β-lactam-treated patients: a double-blind, phase 2b, randomised placebo-controlled trial

Kokai-Kun J et al., Lancet Infect Dis 2019;

Published Online March 15, 2019 http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(18)30731-X

Journal Club 01.04.2019

Hintergrund

• C. difficile Infektionen ursächlich für hohe Kosten und Todesfälle

• Bisher keine Medikamente zur Primärprevention zugelassen.

• Biliäre Sekretion von β-Lactam-Antibiotika verändert intestinales Mikrobiom und ermöglicht pathogene Kolonisation.

• Ceftriaxon wird biliär sezerniert – bis 48h nach letzter Gabe

• Ribaxamase = oral verabreichte β-Lactamase

• Phase 1 Studien zeigten gute Verträglichkeit, wenig Nebenwirkungen.

• Ribaxamase degradiert Ceftriaxon im GIT, verändert aber Pharmakokinetik nicht

Studien-Design (1)

• Parallel-group, double-blind, multicenter, randomised placebo-controlled

• Patienten >50j mit moderater bis schwerer Pneumonie in 84 Spitälern

• Therapie mit Ceftriaxon ≥ 5d, evt. Kombiniert mit Makroliden

• Ausschluss: • Diarrhoe ≤72h vor Hospitalisation

• C. difficile Infektion im letzten Monat

• Mehrere C. difficile Infektionen in den letzten 4-12W

• Aktuell unter Therapie für C.difficile

• Antibiotische Therapie für anderen Infekt im letzten Monat

• Entzündliche Darmerkrankung

• Aktive gastrointestinale Infektion

Studien-Design (2)

• 1:1 Randomisierung in Ribaxamase oder Placebo-Gruppe

• Behandlungsdauer während und für 72h nach Ceftriaxon-Therapie

• 3 Behandlungsperioden: • Periode 1: Ceftriaxon und Studienmedikament alle 6h (Dauer 5-14d)

• Periode 2: Studienmedikament alle 6h bis 72h nach Stopp Ceftriaxon

• Periode 3: Überwachung für Diarrhoe/C.difficile Infektion und Sicherheit während weitere 6 Wochen

• Mikrobiologische Untersuchungen: • Bei Diarrhoe Stuhlprobe für C. difficile (Lokales Labor und Zentrallabor)

• Rektalabstriche für C. difficile, VRE und ESBL

Studien-Design (3)

• Primärer Endpunkt: • C. difficile Infektion zw. 1. Studienmedikamentgabe und 4-Wochen-Follow-up

• Sicherheitsanalysen bei allen Patienten erfolgt, die 1. Dosis des Studienmedikaments erhielten

• Wirksamkeit von Ceftriaxon-Therapie zu 3 Zeitpunkten überprüft

• Post-hoc Analyse bezüglich der Todesfälle

Resultate

Therapie

• Mediane/Durchschnittliche Behandlungsdauer 11d

• 64% (264 Patienten) erhielten 2g Ceftriaxon 1x täglich

• Ca. 50% der Patienten erhielten zusätzliches Antibiotikum • Makrolide in ca. 36% in beiden Gruppen

• 24 Patienten erhielten prophylaktisch Probiotika, zudem 4 Probiotika-Therapie bei Diarrhoe

C. Difficile Infektionen

Kolonisation

Adverse events

Diskussion

• Therapie mit Ribaxamase führte zu weniger C. difficile Infektionen

• Wirksamkeit wahrscheinlich auch bei anderen β-Lactam-Antibiotika

• Reduktion von VRE-Kolonisation in Ribaxamase-Gruppe als Surrogat für Schutz des Mikrobioms durch orale β-Lactamase

• Wirksamkeit von Ceftriaxon wird nicht beeinflusst

• Mehr Todesfälle in Verum-Gruppe durch Randomisierung bedingt