ΠΥΡΗΝΩΣΗ ΑΚΤΙΝΗΣ – ΤΡΟΠΟΜΟΝΤΟΥΛΙΝΗ – Arps – ΠΗΚΤΩΛΥΜΑΤΙΝΗ – ΣΥΜΠΛΟΚΟ ΚΑΔΕΡΙΝΗΣ/ΚΑΤΕΝΙΝΗΣ

(ΕΚΚΒ: Κυτταροσκελετός: Μέρος Ι)

Δημήτριος Ι. Στραβοπόδης, M.Sc., Ph.D.

Επίκουρος Καθηγητής,

Τμήματος Βιολογίας, ΕΚΠΑ

Αθήνα, 2008

ΣΥΜΠΛΟΚΟ ΚΑΔΕΡΙΝΗΣ – ΚΑΤΕΝΙΝΗΣ

ΚΑΔΕΡΙΝΕΣ (κυτταρο-προσκολλησίνες):

Διαμεμβρανικές πρωτεΐνες

Γλυκοπρωτεΐνες προσκόλλησης

Ca2+-εξαρτώμενες

~ 700 αα

Διακυτταρική σύνδεση

Εξωκυτάριο τμήμα: ~ 100 αα

Θέσεις δέσμευσης Ca2+

ομοφιλικό μοτίβο αλληλεπίδρασης καδερινών

Κυτταροπλασματικό τμήμα

Σύνδεση με κατενίνες (α-, β- και γ-) (cytoplasmic domain)

Συμμετοχή στην κυτταρική προσκόλληση

Ρύθμιση κυτταροσκελετού ακτίνης

ΚΑΤΕΝΙΝΕΣ:

Σύνδεση με Ε-Καδερίνη (ανοσοκατακρήμνιση) (πρώτη φορά)

Ε-καδερίνη (επιθήλια)/Μ-καδερίνη (μεσέγχυμα)/Ν-καδερίνη/Ρ-καδερίνη/L-CAM

Μοριακοί σύνδεσμοι

Καδερινών & κυτταροσκελετού

Ρύθμιση προσκόλλησης κυττάρων

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ

α-κατενίνες (102 kDa)

Σύνδεση με ινίδια ακτίνης

Στρατολόγηση από & σύνδεση με β- & γ-κατενίνη

Ενεργοποίηση p120 Cas Tyrosine Kinase (κινάση τυροσίνης)

2 ισομορφές: αΕ & αΝ

Δομική ομοιότητα με βινκουλίνη

β-κατενίνες (88 kDa) (Προσαρμογέας α-κατενίνης)

Σύνδεση στο κυτταροπλασματικό τμήμα των καδερινών

γ-κατενίνες (80 kDa) (Προσαρμογέας α-κατενίνης)

Σύνδεση στο κυτταροπλασματικό τμήμα των καδερινών

p120 Cas

Στρατολόγηση πολλών πρωτεϊνών

Συγκρότηση/αποσυγκρότηση ΕΣΤΙΩΝ ΠΡΟΣΚΟΛΛΗΣΗΣ

β-κατενίνη

Κλωνοποίηση σε θηλαστικά / Xenopus / ασπόνδυλα

Ομοίοτητα με ΠΛΑΚΟΓΛΟΒΙΝΗ (ενδεχομένως, η γ-κατενίνη)

Ανιχνεύεται σε δεσμοσώματα / πλάκες προσκόλλησης

ΕΙΔΙΚΕΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ ΚΑΤΕΝΙΝΩΝ

Συνδεδεμένες με ογκοκατασταλτικές πρωτεΐνες

Υποστρώματα κινασών τυροσίνης

Δράση μεταγραφικών παραγόντων (β-κατενίνη)

β-ΚΑΤΕΝΙΝΗ

Μεταγραφικός παράγοντας

Αποικοδόμηση στο κυτταρόπλασμα (συνθήκες ηρεμίας)

Σύμπλεγμα αποικοδόμησης: Πρωτεΐνη APC: Adenomatous Polyposis Coli

Wnt/Frizzled signaling: Παρεμπόδιση αποικοδόμησης β-κατενίνης

Συσσώρευση στο κυτταρόπλασμα & τον πυρήνα

Ενεργοποίηση γονιδίων: κυτταρική αύξηση & ανάπτυξη

ΚΑΡΚΙΝΟΣ: Μεταλλαγές συμπλόκου APC / β-κατενίνης: ανώμαλη γονιδιακή έκφραση

ΣΥΜΜΕΤΟΧΗ ΤΩΝ G-ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ (ΕΤΕΡΟΤΡΙΜΕΡΕΙΣ) ΣΤΟ ΣΥΜΠΛΟΚΟ ΚΑΔΕΡΙΝΗΣ-ΚΑΤΕΝΙΝΗΣ

Υπο-οικογένεια Gα12 (και Gα13)

Έλεγχος σύνδεσης καδερίνης-κατενίνης

Αλληλεπίδραση Gα12/13-Καδερίνης (κυτταροπλασματικό τμήμα)

Πρόκληση αποδέσμευσης β-κατενίνης (από καδερίνη)

Ρόλος ΜΟΡΙΑΚΩΝ ΔΙΑΚΟΠΤΩΝ (G-πρωτεΐνες)

Κυτταρική προσκόλληση

Κυτταρική κίνηση

Δυναμική κυτταρική οργάνωση

smGTPases (small GTPases: μικρές GTPάσες)

Ras πρωτεΐνες (υπεροικογένεια)

GTPases (μονομερείς) (μικρές)

~ 50 γονίδια (διακριτά, εκτός της ογκοπρωτεΐνης Ras)

Rho smGTPases (Ras-συσχετιζόμενες)

Cdc42

Rac1

RhoA

Cdcd42 / Rac1 / RhoA

Έλεγχος δυναμικής κυτταρικού σκελετού ακτίνης

Πολλαπλασιασμός

Διαφοροποίηση

Κινητικότητα

Δημιουργία προεκβολών

Ανάπτυξη νευρώνων

Cdc42 (ινοβλάστες)

ΜΙΚΡΟΒΕΛΟΝΕΣ & ΦΙΛΟΠΟΔΙΑ

Συμμετοχή μέσω WASp & Arp2/3: de novo πυρήνωση ακτίνης / επέκταση φιλοποδίων

Rac

ΑΥΛΑΚΩΣΕΙΣ & ΕΛΑΣΜΑΤΟΠΟΔΙΑ

Επηρεάζει τον αποπολυμερισμό / αποσυγκρότηση ινιδίων ακτίνης

Σύνθεση φωσφοϊνοσιτιδίων / επίδραση σε LIM-κινάση (απενεργ. ADF/κοφιλίνης)

RhoA

ΝΗΜΑΤΙΑ ΠΙΕΣΗΣ

Rho ΠΡΩΤΕΪΝΕΣ

GTPases (μικρές)

Ρύθμιση δομής συσταλτότητας ακτο-μυοσίνης

Δημιουργία εστιών προσκόλλησης

Σύνδεση κυτταροσκελετού ακτίνης με εξωκυττάρια ουσία [Ιντεγκρίνες (διαμεμβρανικές) / βινκουλίνη-ταλίνη-α-ακτινίνη / κολλαγόνο-φιμπρονεκτίνη]

Μοριακοί διακόπτες

Κυκλική διαδρομή αντικατάστασης GDP / GTP

ΑΝΕΝΕΡΓΗ ΜΟΡΦΗ: Δεσμεύει GDP

ΕΝΕΡΓΗ ΜΟΡΦΗ: Δεσμεύει GTP

GEFs: παράγοντες ανταλλαγής νουκλεοτιδίων γουανιδίνης [έλεγχος ενεργότητας Rho]

Trio protein (σύνδεση με διαμεμβρανική φωσφατάση τυροσίνης LAR, 2 GEFs)

Αναδιάταξη κυτταροσκελετού ακτίνης μέσω ΦΙΛΑΜΙΝΗΣ & Tara

Συμμετοχή: μετανάστευση, όψιμη εμβρυϊκή ανάπτυξη (σκελετικοί μύες, νευρικός ιστός)

Δομικά μοτίβα DH & PH (Dbl & Pleckstrin domains): Μοτίβα στόχευσης δια-πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων

GAPs: πρωτεΐνες που ενεργοποιούν GTPases (IQGAP) [έλεγχος ενεργότητας Rho]