Παλιοί και νέοι anti TNF-a

Βιολογικοί παράγοντες

Κώστας Σουφλέρης Γαστρεντερολόγος

Επιμελητής Α΄ Γαστρεντερολογική Κλινική

Α.Ν.Θ. «Θεαγένειο»

Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων

• Abbvie

• MSD

• Takeda

TNF-a κομβικός ρόλος σε φυσιολογικές φλεγμονώδεις διαδικασίες

και πολλαπλά νοσήματα και καταστάσεις

• Πλειοτροπική προφλεγμονώδης κυταροκίνη που ρυθμίζει πολλαπλές βιολογικές λειτουργίες:

-κυτταρική επιβίωση , πολλαπλασιασμό, διαφοροποίηση, απόπτωση

-μεσολαβώντας στην τοπική φλεγμονώδη ανοσιακή απόκριση

-επάγοντας την έκφραση άλλων κυταροκινών και χημειοκινών

Θεραπευτικός στόχος σε πολλαπλές παθήσεις

• Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα

• Ψωρίαση

• Ψωριασική αρθρίτιδα

• Ρευματοειδής αρθρίτιδα

• Νόσος Crohn

• Ελκώδης κολίτιδα

Βιολογικοί στόχοι μετά τον TNF-a

• Integrins (vedolizumab, etrolizumab)

• IL-12/23 (ustekinumab)

• Janus Kinase (tofacitinib, filgotinib)

• S1-phosphate receptor (ozanimod)

• TGFβ/SMAD (morgensen)

• MADCAM

• IL-6

ΙΦΝΕ 2016: θεραπευτικοί στόχοι

• Ταχεία και ασφαλής επαγωγή της ύφεσης

– Απουσία φλεγμονώδους συμπτωματολογίας

– Ομαλοποίηση εργαστηριακών τιμών

– Επούλωση του εντέρου

– Ευεξία ασθενούς

• Διατήρηση της ύφεσης χωρίς στεροειδή

• Αναστροφή καθυστέρησης ανάπτυξης και κακής θρέψης

• Αποφυγή επιπλοκών που σχετίζονται με τη νόσο αλλά και τα

φάρμακα

«Anti TNFa» θεραπευτικοί στόχοι! Το μέτρο σύγκρισης για τις νέες θεραπείες!

Anti TNF-a παράγοντες

• Πολύ παλιοί (infliximab)

• Παλιοί (adalimumab, certolizumab)

• Νέοι (golimumab)

• «Νέοι» (CTP-13 infliximab-biosimilar)

• Νεότεροι (AVX)

Κλινικές

Μελέτες μεγάλης κλίμακας

Κατευθυντήριες Οδηγίες

-ECCO (Ευρώπη)

-ACG (Η.Π.Α.)

FDA

EMEA

Βιολογικές Θεραπείες και ΦΝΕ: Τι θα καθοδηγήσει τον κλινικό ιατρό;

Expert opinion?

Infliximab

• Ενδοφλέβια έγχυση

• Μεγάλη εμπειρία χρήσης (18 έτη, 900,000 ασθενείς με ΙΦΝΕ)

• Ενδείξεις:

-Νόσος Crohn και Ελκώδης Κολίτιδα, Ενήλικες και Παιδιά

-οξεία σοβαρή ελκώδης κολίτιδα (ο μόνος)

-περιπρωκτική νόσος Crohn (υψηλότερη αποδεικτική ισχύς)

• Ταχύτητα έναρξης δράσης

• Προσαρμοστικότητα δοσολογικού σχήματος

(5-10 mg/kg βάρους σώματος, 4-8 εβδομάδες)

• Θεραπεία βασισμένη σε επίπεδα φαρμάκου και αντισώματα

• Συγχορήγηση ανοσοκατασταλτικών για αύξηση αποτελεσματικότητας

Κλινική ανταπόκριση και επαγωγή κλινικής ύφεσης κατά

τον 1ο μήνα θεραπείας με Infliximab

Targan SR, et al. N Engl J Med. 1997;337:1029-1035.

4%

17%

33%

65%

0

20

40

60

80

100

4-week Clinical

Response

4-week Clinical

Remission

Placebo (n=25)

Infliximab

P<0.001

P<0.001

% P

atie

nts

24.1

34.9

46.2

0

20

40

60

80

100

Perc

en

t o

f P

ati

en

ts (

%)

AZA + placebo IFX + placebo IFX+ AZA

p<0.001

p=0.028 p=0.035

41/170 59/169 78/169

Μελέτη SONIC: Κλινική ύφεση ελεύθερη στεροειδών την εβδομάδα 50

Σύνολο τυχαιοποιημένων ασθενών (N=508)*

Πο

σο

στό

ασ

θεν

ών

(%)

Η παρουσία φλεγμονής απαραίτητη προϋπόθεση (έλκη , CRP)

Ύφεση χωρίς στεροειδή την εβδομάδα 26 και αρχική τιμή CRP

0

20

40

60

80

100

Pro

po

rtio

n o

f p

ati

en

ts (

%)

AZA

IFX

IFX + AZA

24/71 27/67 35/69 27/98 48/101 61/96

CRP <0.8 mg/dL CRP 0.8 mg/dL

33.8 40.3

50.7

27.6

47.5

63.5

p=0.09

p=0.41 p=0.31

p<0.001

p=0.03

p=0.004

Colombel JF, N Engl J Med 2010

29 26

65

47

6960

0

20

40

60

80

100

Εβδομάδα 8 Εβδομάδα 30

Pro

po

rtio

n o

f p

ati

en

ts (

%)

Placebo

5 mg/kg infliximab

10 mg/kg infliximab

Κλινική ανταπόκριση τις εβδομάδες 8, 30 και 54

3730

20

69

5246

62

5144

0

20

40

60

80

100

Εβδομάδα 8 Εβδομάδα 30 Εβδομάδα 54

Πο

σο

στό

ασ

θεν

ών

(%)

ACT 1

ACT 2

*p<0.001 **p=0.002 *

* * *

* *

*

*

*p < 0.001

**

ACT 1 & ACT 2

Rutgeerts P, et al. N Eng J Med. 2005: 353: 2462-2476.

Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: Ύφεση χωρίς στεροειδή εβδομάδα 16

Perc

ent

of

Pati

ents

(%

)

n=18 n=17 n=31

P=0.017

P=0.813

P=0.032

Panaccione, Gastro 2014

UC SUCCESS: θεραπείες συνδυασμού σε ελκώδη κολίτιδα

Therapeutic Drug Monitoring (TDM) Αντισώματα και επίπεδα φαρμάκου

Afif, 2010

Adalimumab

• Υποδόρια χορήγηση

• Μεγάλη εμπειρία χρήσης σε γαστρεντερολογία και ρευματολογία

• Μεγάλο εύρος ενδείξεων

-Νόσος Crohn και Ελκώδης Κολίτιδα, Ενήλικες και παιδιά

-Πυώδης ιδραδενίτιδα

• Δυνατότητα για εντατικοποίηση (ανά εβδομάδα)

• Κλινικά αποτελεσματικό ως μονοθεραπεία (;)

• Αποτελεσματικό σε αποτυχία anti TNF-a (infliximab)

Adalimumab και νόσος Crohn CLASSIC I: Αποτελέσματα Εβδομάδας 4

* p < 0.05 vs placebo; †p = 0.001 vs placebo; ‡p = 0.007 vs placebo. Hanauer S, et al. Gastroenterology. 2006;130:323–33.

Placebo Adalimumab 40/20

Adalimumab 80/40 Adalimumab 160/80

18

24

36

12

54 59

37 34

40

50

% o

f Pa

tien

ts

*

*

25

0

10

20

30

40

50

60

70

59

Κλινική Ύφεση

Κλινική Ανταπόκριση

70

Κλινική Ανταπόκριση

100

* ‡ †

Αλλαγή σε άλλο anti TNF

Sandborn WJ, et al. Ann Intern Med. 2007;146(12):829-38.

7

24

34

21

38

52

0

10

20

30

40

50

60

Response (CR70) Response

(CR100)

Remission CDAI

<150

Patients, %

n= 166 159 166 159 166 159

_

***

**

***

***p<0.001, **p<0.01, both vs placebo Full analysis population

Placebo Adalimubad 160/80 mg EOW, SC

GAIN: ασθενείς με μέτρια-σοβαρή νόσο Crohn και δευτεροπαθή αποτυχία σε infliximab

Αποτελεσματικό στην επαγωγή και συντήρηση της κλινικής ύφεσης σε μέτρια-σοβαρή Ελκώδη κολίτιδα

Sandborn, Gastro 2012

Golimumab

• Υποδόρια χορήγηση

• Ελκώδης Κολίτιδα

• Δοσολογικό σχήμα προσαρμοσμένο στο βάρος

<80 kg, 50 ανά μήνα

>80 kg, 100 ανά μήνα

• Μονοθεραπεία

Αυστηρά κριτήρια διάτρησης της ανταπόκρισης και της ύφεσης

Μόνο οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία εφόδου την εβδομάδα 6 με GLM τυχαιοποιήθηκαν στη μελέτη συντήρησης.

9

5

7

4

2

0

2

4

6

8

10

12

0 6 10 14 18 22 26 30 34 38 42 46 50 54 60

Πλήρες MAYO σκορΑυτός ο ασθενής προσμετρήθηκε στους μη-ανταποκριθέντες.

Επαγωγή ανταπόκρισης

Ελάχιστη ανταπόκριση*

*Ελάχιστη ανταπόκριση: Μείωση του Mayo σκορ ≥30% και ≥3 μονάδες και μείωση του επιμέρους σκορ των αιματηρών κενώσεων ≥1 ή

απόλυτη τιμή του επιμέρους σκορ ≥ 1.

Σχηματική αναπαράσταση: το γράφημα δεν αντιπροσωπεύει δεδομένα αληθινού ασθενή

PURSUIT: αποτελεσματικότητα στην επαγωγή της ύφεσης

30,3

51.0*54.9*

0

20

40

60

80

100

Πο

σο

στό

ασ

θεν

ών

(%)

Πρωταρχικό τελικό σημείοΚλινική ανταπόκριση

*p<0.0001

Placebo GLM200/100mg GLM400/200mg

Sandborn WJ et al. Gastroenterology 2014;146:85–95

n=253 n=251 n=257

28,7

42.3* 45.1**

0

20

40

60

80

100

Πο

σο

στό

ασ

θενώ

ν (

%) Επούλωση του βλεννογόνου

**P<0.0001

Placebo GLM200/100mg GLM400/200mg

n=253 n=251 n=257

*P=0.0014

Κλινική ανταπόκριση: Μείωση από την αρχική εκτίμηση του Mayo σκορ ≥ 30% και ≥3 μονάδες, και είτε μείωση του επιμέρους σκορ των αιματηρών κενώσεων ≥1 ή βαθμολογία επιμέρους σκορ αιματηρών κενώσεων ≤1. Επούλωση του βλεννογόνου: επιμέρους ενδοσκοπικό σκορ Mayo 0 ή 1.

Εβδομάδα 6

Συνεχώς ελεγχόμενη διατήρηση της ανταπόκρισης*

P=0.01 P<0.001

Placebo# Maintenance

GLM 50 mg GLM 100 mg

*Ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στο GLM στην μελέτη επαγωγής την εβδ 6. #Οι ασθενείς που αρχικά ανταποκρίθηκαν στο GLM και μετά τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο

n=154 n=151 n=151

P=0.011 P=0.002

Placebo# Maintenance

GLM 50 mg GLM 100 mg

n=153 n=151 n=151

Διαρκής/ εμμένουσα επούλωση βλεννογόνου*

Στο 1 έτος

Sandborn WJ et al. Gastroenterology 2014;146:96–109

PURSUIT: στη συντήρηση της ύφεσης

CT-P13 infliximab biosimilar

• EMEA, FDA

• Μεγάλο εύρος ενδείξεων (infliximab)

-επέκταση ενδείξεων (indication extrapolation)

-ανταλλαξιμότητα (interchangeability)

• Μικρότερο κόστος

Biosimilars και προβληματισμοί

Papamichael, APT 2015

Η εισαγωγή των biosimilars θα μπορούσε να οδηγήσει σε σημαντικα οικονομικά οφέλη

Θεραπεία για περισσότερους;

Ashok, Adv Ther 2015

AVX-470 Avaxia

• Χωρίς ένδειξη και έγκριση

• Από του στόματος

• Μελέτη σε Ελκώδη Κολίτιδα

Μελέτη AVX-470

• Πολυκλωνικό , βόειας προέλευσης, από το στόμα

• Τοπική δράση στον πεπτικό σωλήνα

• Σε δόση από 0.2 ως 3.5 g

• Διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με placebo μελέτη 4 εβδομάδων

• 37-(36)-(33) ασθενείς με ενεργό Eλκώδη Kολίτιδα

• Κλινική ανταπόκριση 25.9% έναντι 11.1%

• Χωρίς παρενέργειες, ευκαιριακές λοιμώξεις, αντισώματα

Harris, JCC 2016

Sandborn WJ. NEJM 2013 Targan et al. NEJM 1997

Hanauer et al. Gastro 2006 Sandborn WJ. NEJM 2007

Feagan BG. NEJM 2013 Rutgeerts P. NEJM 2005

Sandborn WJ Gastro 2012 Sandborn WJ Gastro 2014

Stidham, APT 2014

Συστηματική ανασκόπηση των anti TNF στην Ελκώδη Κολίτιδα

(Network Metanalysis)

Επαγωγή της ύφεσης Διατήρηση της ύφεσης

•Όλοι οι anti TNF αποτελεσματικότεροι του placebo •Όλοι οι anti TNF κλινικά ισοδύναμοι •Επιλογή με βάση: -προτίμηση ασθενή, οδό χορήγησης, ασφάλεια, κόστος

Πλεονεκτήματα anti TNF-a βιολογικών παραγόντων 2016…

• Εμπειρία στη χρήση, εξοικείωση του γαστρεντερολόγου

• Αποτελεσματικότητα

-μεγάλη και ταχεία

-τεχνικές βελτιστοποίησης

• Ασφάλεια

-σαφώς καθορισμένο προφίλ

-στρατηγικές ελαχιστοποίησης κινδύνου

• Ειδικότερες, σπανιότερες ΙΦΝΕ περιστάσεις

-παιδιατρικοί ασθενείς

-κύηση

-εξωεντερικές εκδηλώσεις

Therapeutic Drug Monitoring

Ordas Gut 2012

Θεραπευτικοί χειρισμοί που βελτιώνουν τη σχέση κινδύνου-οφέλους

Καρδιακή ανεπάρκεια

Αυτοανοσία, αντιγονικότητα

Λοίμωξη

Κακοήθεια/Λέμφωμα Αντιδράσεις στην έγχυση

Ηπατοτοξικότητα Μυελοκαταστολή

• Συνδυασμός με θιοπουρίνες;

• Επίπεδα anti-TNF ; • Αντισώματα;

• Εμβολιασμοί: γρίππη, πνευμονία

• TBc έλεγχος • Screening ηπατίτιδα

• Αλλαγή σε άλλο anti TNF παράγοντα; • Αλλαγή σε παράγοντα με άλλο μηχανισμό δράσης;

Η επιλογή του βιολογικού παράγοντα

ΙΦΝΕ Vedolizumab Infliximab

ADA CTZ GOL

Κίνδυνοι και οφέλη

Η επιλογή του βιολογικού παράγοντα εξαρτάται από τα χαρακτηριστικά ασθενούς, νόσου, παρόχου υγείας

στο συγκεκριμένο χρονικό σημείο

• Προτίμηση ασθενούς

• Φύλο

• Ηλικία

• Σωματικό βάρος

• Συννοσηρότητες

• Ατομικός κίνδυνος για κακοήθεια και λοίμωξη

• ΙΦΝΕ φαινότυπος νόσου

• Ανάγκη και δυνατότητα ταχείας ύφεσης

• Διαθεσιμότητα-πόροι

Η αποτυχία σε Anti TNF-a: θεραπευτικό κενό

1/3 χωρίς πρωτογενή ανταπόκριση

2/3 χωρίς ύφεση

50% χάνουν την ανταπόκριση σε 1 έτος

Απαιτείται εντατικοποίηση στο 50-90%

Ετήσια απώλεια ανταπόκρισης 13-25%

Διακοπή για class effect ανεπιθύμητες ενέργειες

Άλλες νέες θεραπείες είναι απαραίτητες ακόμα και με την καλύτερη δυνατή διαχείριση των υπαρχόντων anti TNF-a βιολογικών παραγόντων

ΣΕ ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΠΟΛΥ Χάρη Τζάθα

Κώστας Σουφλέρης