Aspe%diradiobiologia

G.Ba&stoniINFNMilano

Interdisciplinaryaspects:PhysicsandBiology

pontheBraggpeakwhenRres~0.2mmE~4MeVLET~10keV/μm<d>~4nm

12ContheBraggpeakwhenRres~1mmE~17MeV/uLET~140kev/μm<d>~0.3nm

Effetto microscopico dei raggi X

5 µm

e- range = 15 mm X ray = 4 MeV

LET = ΔE/ Δx espresso in

keV/µm = eV/nm

ΔE

Δx

(CortesiadiU.Amaldi)

150 ionizzazioni/cell

(Fcell ≈20-30 mm)

Effetto microscopico dei raggi X

d = 40 eV / LETeV/nm≈ 200 nm

5 µm

e- range = 15 mm X ray = 4 MeV

LET = ΔE/ Δx espresso in

keV/µm = eV/nm

ΔE

Δx

LET elettrone 0.2 keV/µm

200 nm

(CortesiaU.Amaldi)

res R

Kin En. d_av

Microscopic distribution of the hadronic ionizations electron 0.3 keV/μm

d = 40 eV / LETeV/nm= 130 nm

- 260 mm 200 MeV d=90 nm

20 nm 2 nm

Protons are quantitatively different from X-rays

Protons are SPARSELY IONIZING

keV/μm 0.45

- 75mm 100 MeV d=50 nm

- 4 mm 20 MeV d=15 nm

- 0.2 mm 4 MeV d=4 nm

keV/μm 0.45 0.55 2.5 10

CourtesyU.Amaldi

Microscopic distribution of the hadronic ionizations

res R

Kin En. d_av

- 260 mm 200 MeV d=90 nm

- 75mm 100 MeV d=50 nm

- 4 mm 20 MeV d=15 nm

- 0.2 mm 4 MeV d=4 nm

20 nm

keV/μm 0.45 0.55 2.5 10

2 nm

- 260 mm 4800 MeV

d=4 nm

- 100 mm 2800 MeV

d=3 nm

- 42 mm 1800 MeV d= 2 nm

- 1 mm 200 MeV d=0.3 nm

keV/μm 10 14 20 140

SSB Å

DSB Æ

d=130 nm

Protons: 1. more favorable dose      2.  same  ‘indirect effects’

30 cm

Beam of 200 MeV protons

X-rays beam

d=50 nm

d= 15 nm

d=90 nm

Protons are SPARSELY IONIZING as X-rays

CourtesyU.Amaldi

d=130 nm

Carbon ions: 1. more favorable dose      2.  ‘direct effects’

30 cm

Beam of 200 MeV protons

X-rays beam

Carbon ions are DENSELY IONIZING (higher biological effectiveness)

Beam of 4800 MeV carbon ions

d= 4 nm

d= 2 nm

d= 0.3 nm

CourtesyU.Amaldi

EquivalentDose,RBE(Sv)

9

we are mainly concerned with supplying a prescribed physical dose to aprescribed volume. However, dose all by itself is not a very good measure ofbiologicaleffect. Itsadvantagesarethat it’seasytodefineandrela]velyeasytomeasure.(Intheearlydaysaquan]tycalledexposure,ameasureoftheioniza-onproduced,wasusedinstead.)

Thebiologicaleffectofagivendosedependsonthetypeofradia]on,thetarget]ssue, the frac]on of an organ exposed and the ]ming of dose delivery(frac]ona]on). In radiobiology, the ‘rela=ve biological effec=veness’ (RBE)of aradia]on type is defined as the ra]o of the dose of a standard radia]on,frequently60Coγrays,tothedoseoftheradia]oninques]onthatgivesthesamebiologicaleffect.

Equivalent dose has its own units: sieverts (Sv) correponding to Gy and rem(‘roentgenequivalentman’)correspondingtorad.

TheDose-Survivaldependence

La curva di sopravvivenza previstadal modello mul]target nonrappresentabeneipun]spermentali nella regione dellebassedosidove ida]sperimentaliindicano una pendenza ≠ 0. Nondescriveinoltrelacurvaturanellaregionedelledosimedio-alte.→ Entrambe le regioni di dosesono meglio descriie da unafunzionedel]po:

S=exp(-αD-βD2)

EfficaciaBiologicaRela]va(RBE)•  RBE:rapportotraladosediunaradiazionediriferimento(DRX)e

ladosedellaradiazioneinesame(Dr)necessarieperoienerelostessolivellodell’effeiobiologicoconsiderato

0

...SFSFr

RX

DDEBR

=⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛= D0

SFXR

SFp

0DDp

XR

SFSFRBE

=⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛=

Usodidiversequalitàdiradiazione.IlconceiodiRBE

12G. Battistoni 08/06/2015

EfficaciaRadiobiologica(numeropuro)

Il danno biologico è proporzionale al prodotto: RBE * Energia deposta

RaggiXRBE=1ProtoniRBE~1.112-CRBE~3-4

Aienzione:RBE=F(par]cella,Energia,LET,]podicellula,...)

èil“dato”piùdelicatoperilradioterapista

Daindagare!!!

Notesull’RBE

àL’RBEdiunaradiazionenonèunagrandezzaunivoca……madipende:-  dalladefinizioneusataperilcalcolo;-  dall’effeiobiologicoconsiderato(p.e.:sopravvivenzaoinduzionedi

mutazioni);-  dallivellod’espressioneconsideratoperundatoeffeiobiologico;-  dallalineacellulareconsiderata.

Dipendenzadallivellod’espressione

RBEvsLET

(Skarsgards, Physica Medica 14, Suppl 1,(1998)1-19)

RBEvsLET

CHAPTER 1. INTRODUCTION 14

Figure 1.4: Correlation between physical and biological dose, cell survival andRBE. Top picture shows the physical and biological dose for a spreadout Braggpeak ranging from 6 to 10 centimeter. The corresponding cell survival is shownin the middle picture and the RBE in the bottom picture. (after [Wey03], imagefrom [Cre06])

a uniform load with dose over the whole tumour) ranging from 6 to 10 centimeters. Thecorresponding cell survival is shown in the middle picture and the RBE in the bottom picture.It is worth to note that the RBE is energy dependent and therefore, the physical dose in theBragg Peak is not constant in order to reach constant biological dose.

The knowledge of the the spatial dependency of ρ, Φ, LET and RBE for all Nz projectilesthat can be created by nuclear fragmentation, leads to a realistic description of the biologicaldose:

Dbiol(r) =1

ρ(r)

Nz!

z=1

E"

0

Φ(z,E, r) LET (z,E) RBE(z,E) dE (1.5)

Range straggling and lateral scattering

When a charged particle is traversing a medium it undergoes not only the already mentionedinelastic collisions with the atomic electrons but also elastic Coulomb scattering with thenuclei of the target. This happens frequently and is therefore, called multiple Coulomb scat-

PerfareunSOBPuniforme...

Tsujii2007

OxygenEnhancementRa]o

ioniadaltoLEThannounOERmoltoinferiorerispeioairaggiX

JRadiatRes.2014Sep;55(5):902–911.LauraAntonovicetal.

La]picaa&vitàdelradiobiologosperimentale

0 2 4 6 8 101E-3

0,01

0,1

1

LN229 cells 6 MeV photons 50 keV/ µm C ions 95 keV/ µm C ions 218 keV/ µm C ions

Sur

vivi

ng fr

actio

n

Dose ( Gy )Coloniedicellulediglioblastomaumanoformatedacellule

irraggiate(asinistra)enon(adestra).

Incubazionedeicampionia37°Cper14giorniIrraggiamentodeicampioni

Campionifissa=ecolora=

Cellulecol=vateinvitropreparateperl’irraggiamento

CurvediSopravvivenzacellularevsDose

Field10x10 cm2, 33x33 spots,

scanning step 3 mm

In collaboration with INFN groups (LNL, Mi, Na, Rm3, ISS)

EsempidimisureeffeiuatealCNAO

Survival curves – Protons: cells HSG

RBE value 1.1

Horizontal beam of carbon ions 3 animals per field

In vivo experiments

In collaboration with NIRS and UniPv

Results ü  Survival curves of cells crypts in 3 SOBP positions

Carbon beam at CNAO is biologically

identical to the ones in NIRS and GSI

(difference in RBE < 7%)

Facility Beamposition

D10(Gy) VarianceD10

RBE10 Variance(%)

Cobalt-60γrays

--- 14.86±0.08(*)

NIRS Proximal 10.38(+) 1.44(*) Middle 9.46(+) 1.57(*) Distal 8.29(+) 1.80(*)

GSI Proximal 10.21(+) 1.47(*) Middle 9.40(+) 1.63(*) Distal 8.37(+) 1.80(*)

CNAO Proximal 9.85 5.1%NIRS3.5%GSI

1.51 4.7%NIRS2.7%GSI

Middle 9.75 3.1%NIRS3.7%GSI

1.52 3.18%NIRS6.7%GSI

Distal 8.5 2.5%NIRS1.5%GSI

1.75 2.78%NIRS2.78%GSI

L’importanzadiavereadisposizioneunmodelloradiobiologico

•  PergliioniloRBE(Rela]veBiologicalEffec]veness)puo’cambiareanchediunfaiore3passandodalplateaualpiccodiBragg

•  LemisuresperimentalichefornisconoilvaloredelloRBEinfunzionedel]podicellulaeperdiversecondizionidiirraggiamento(speciediione,Energia,profondita’nelmezzo)sonopiuiostolimitate.

•  Ilpassaggiodacampidisegmen]monoenerge]ciasovrapposizionedicampimul]plinone’facilmenteriproducibilesperimentalmente

•  Necessita’diunmodellopers]mareloRBEinfunzionedi:ione,energia,profondita’,lineacellulareefinalmentedicampimul]pli

Introduc]ontotheLocalEffectModel(GSI)

TreipotesibasilaridelLocalEffectModel(LEM):1.  L’effeiobiologicoe’interamentedeterminatodalladistribuzione

localedelladosedentroilnucleocellulare

2.  Il danno biologico dipende solo dal valore di aspeiazione deladeposizione di energia. Non c’e’ differenza per quanto riguardal’effeiodovutaadosedepositatalocalmentedaraggiXedaioni/protoni: In ul]ma analisi l’energia e’ deposta in ogni caso daglieleironisecondariemessi

3.  Il nucleo cellulare e’ omogeneo, con densita’ e radiosensibilita’costante

M. Scholz et al (GSI)

Ilmodellononsiproponedidefinireimeccanismidiina%vazionecellularemadidareunas=madeglieffe%medidocu=adunadoselocale

0/

)(2

===

rDDrDo

o r<rminconrmin=10nm(]picamente)

r>rmax

rmaxe’calcolatoinfunzionedellamassimaenergiatrasferibileall’eleirone=gEd cong=0.05,d=1.7oveEe’l’energiapernucleonedelloioneincidente

Doe’calcolatoimponendochel’integralesiaparialladosedepositata

rmin<r<rmax

DistribuzioneRadialedellaDose

Andamentodell’energiamediadepositatainfunzionedelladistanzardallatraieioriadiunapar]cellaionizzante(assedellatraccia)

Ledifferenzetrapar=cellecaricheefotonidevonoessereaTribuitealledifferen=dipendenzespazialidelladeposizionedienergia

SuccessivaparametrizzazionepubblicatadaigruppiGSI

EsempioperioneCa3MeV/u

Schema]zzazionedelnucleocellulare

Soloilnucleocellularee’assuntocomebersagliobiologicamenterilevanteModellizzatocomecilindrodiareaAnuclealtezzahnuclconasseparallleoallatraieioriadegliioniTipicamente:Rnucl~5.5μm(celluleCHO)

Schema della deposizione di dose La dose locale, per un dato numero di ioni incidenti, in ogni punto del nucleo cellulare si ottiene sommando i contributi delle singole tracce

Il modello individuera’ l’effetto biologico locale corrispondente ad una data dose (locale) avvalendosi di una curva dose-effetto relativa ai raggi X

La sopravvivenza di una coltura cellulare irraggiata con raggi X è SX=n/ntot n: numero medio cellule che non subiscono danni ntot : numero totale cellule componenti la coltura

Inattivazione cellulare induzione eventi letali

Sopravvivenza cellulare assenza di eventi letali Nlet

Calcolodellaprob.disopravvivenza

•  La probabilità di avere k eventi letali è

•  La probabilità di non avere eventi letali, ovvero di sopravvivenza è

Calcolodellaprob.disopravvivenza

Nell’ipotesifondamentedelmodelloperlaqualel’effeiobiologicoderivante dalla deposizione locale e’ indipendente dal ]po diradiazione possiamo estendere il ragionamento ancheall’irraggiamentoconioni.

4008/06/2015G.Ba&stoni

Assumendoquindicheallastessadoselocalecorrispondalostessodannolocalepossiamoscrivere:

Implementazione•  curvadisopravvivenzaperX,SX,infunzionedelladose,D,

perraggiXsecondoilmodelloL-Q(Linear-Quadra]c):doveαXβXDcutesmaxdipendonodallalineacellulare

− ln(SX) =α XD + βXD2

α XDcut + βXDcut2 + smax(D −Dcut )

D<Dcut

D>Dcut

EsempiodeiparametriperraggiX(dapubblicazioneGSI)

4208/06/2015G.Ba&stoni

Tissue aX (Gy-1)

bX

(Gy-2) Dcut

(Gy) smax

(Gy-1) Rnucl

(mm) Human brain

0.1 0.05 30 3.1 5

CHO 0.228 0.02 30 1.34 5.5 Pig lung 0.068 0.017 15 0.57 2 Pig skin 0.017 0.003 15 0.1 3 Rat CNS 0.1 0.05 30 3.1 5 Adenoid 0.016 0.022 22 0.98 3 Chordoma 0.1 0.05 30 3.1 5

Inalto:distribuzionedidosediunfasciodiioniC+6

Inbasso:confrontomisuresopravvivenza(pun])ecalcolo(linea)percelluleCHO

Qualcheconfronto:

Confronto con dati sperimentali a 270 MeV

LEMEvolu]on

4508/06/2015G.Ba&stoni