Tip 1 Diabetes Mellitusda Tanı Belirteçleri

ve Önleme Çalışmaları

Prof. Dr. Rıfat EMRAL

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

Tip 1 Diabetes Mellitus

Pankreatik β-hücrelerin selektif destrüksiyonu ile seyreden T-hücre aracılı otoimmun hastalık

Az sayıda genin önemli etkiye sahip olduğu polijenik bir kalıtım söz konusudur

Gelişiminde çevresel faktörler de rol oynamaktadır

Otoantijene karşı immunolojik cevabın başlaması

Co-stimulan moleküller

Antikorlar

Transkriptom

Proteom ve Metabolom

Diyet ve çevre

CD4 T

B CD8 T Virüs

Beta hücreleri

Pankreas

Mikrobiom

Tip 1 Diabetes Mellitus’ta Zamansal Seyir

Bir veya birden çok tetikleyici çevresel olay

Subklinik β-hücre disfonksiyonu

Klinik tip 1 diabetes mellitus gelişimi

Kritik β-hücre kitlesi

Zaman (aylar-yıllar)

İn

su

lin

sekresyo

nu

, yü

zd

esel

Tip 1 DM Gelişiminin Belirteçleri

Genetik belirteçler

Otoimmun belirteçler

Metabolik belirteçler

Tip 1 DM’de genetik geçiş

Tip 1A DM’li bireylerin kardeş, ebebeyn ve çocuklarında görülme sıklığı %1-15 arası

Yeni tanı tip 1 DM’li çocukların %22’sinde 1. ve 2. derece akrabalarında etkilenme var

Tip 1 DM’li vakaların %85’inde ise aile hikayesi negatif

Tip 1 DM’li hastaların 1. derece akrabalarında ömür boyu diyabet gelişme riski artmıştır:

Çocuklarında: %6 Kardeşlerinde: %5 İkiz kardeşlerinde: %23-50.

Tip 1 DM için duyarlılık yaratan genetik belirteçlerin önemi

Genetik Belirteç T1DM’li akrabası olmayan

Birinci derece akrabası T1DM’li olan

DQB*0302/*0201 1/25 1/4

DQB*0302/*0302 1/60 1/10

DQB*0302/*0602 1/1500 Bilinmiyor

DQB*0302/Diğer 1/60 1/10

DQB*0201/0201 1/350 1/10

DQ*0201/Diğer 1/400 1/20

Diğer 1/5000 1/40

Tip 1 DM riskiyle ilişkili non-HLA gen polimorfizmleri

İnsulin geni (INS)

Protein tirozin fosfataz non-reseptör tip 22 (PTPN22)

Sitotoksik T-lenfosit ilişkili protein 4 (CTLA-4)

İnterlökin-2 reseptör (CD25)

Lektin benzeri gen (KIA0035)

Tip 1 DM’ye progresyonun immunolojik belirteçleri

İnsulin otoantikorları (İAA)

Glutamik asid dekarboksilaz otoantikorları (GAD)

Adacık hücre otoantikorları (İCA)

Tirozin fosfataz benzeri protein otoantikorları

◦ İnsulinoma associated protein (İA-2, İCA512)

Zinc transporter 8 otoantikoru (ZnT8)

Tüm bu otoantikorlar aynı kişide tek veya kombine olarak bulunabilirler

GADA-, İA2A-, İAA-, İCA- Yeni Tanı Tip 1 DM’de

Zinc Transporter 8 (ZnT8) Antikoru

İm

mu

no

presip

itat

Rad

yo

akti

vit

e (

cp

m)

%0 n=85

%26.3 n=133

%8.6 n=35

%13.3 n=15

%30.8 n=39

Kontrol Ab (-) Tip 1 DM

Transglutaminaz Antikoru (+)

21-OH (+) Addison ve 21-OH (+)

Tip 1 diyabetiklerin 1. derece yakınlarında İCA pozitifliği artmış diyabet gelişme riskiyle ilişkili bulunmuş. Özellikle: ◦ İCA titresi yüksek olanlarda

◦ İCA ısrarla pozitif kalanlarda

◦ İCA ile beraber IAA veya GAD antikoru varsa

Tip 1 diyabetiklerin 1. derece yakınlarından İA-2 antikor titresi en yüksek kuantildekilerde en düşük kuantildekilere göre diyabet gelişme riski daha yüksek bulunmuş.

Tip 1 DM riski yalnız İAA pozitifse kısmen daha düşük iken birden fazla otoantikor varlığında artmaktadır.

Anti-GAD pozitifliği İCA veya İAA yokken bile hiperglisemi gelişimi için önemli bir belirteçtir.

İAA titresi, özellikle 5 yaşından küçük çocuklarda tip 1 DM gelişim zamanını öngermede önemli bir belirteçtir. ◦ Tip 1 diyabetik annenin bebeklerinde doğumdan sonra ilk 6 ayda tespit edilen antikorlar

daha çok anneden transplasental geçişi yansıtır

◦ Bebekte otoantikorların ilk görülmeye başlanması 9. ay ve sonrasındadır

◦ İAA hemen daima ilk saptanan otoantkordur, diğerleri de bunu izler

Tip 1 DM’lilerin İA-2 antikoru taşıyan ve taşımayan yakınlarında tip 1 DM gelişme oranları

İCA negatif, GAD65 pozitif En az bir İCA pozitif

İzlem süresi (yıl) İzlem süresi (yıl)

Tip

1 D

M’s

iz k

üm

üla

tif ora

n

Tip

1 D

M’s

iz k

üm

üla

tif ora

n

Ebebeyni diyabetik 1610 yenidoğanın takip edildiği çalışmanın sonuçlarına göre:

5 yaşına dek otoantikor ve tip 1 DM sıklıkları ◦ Adacık otoantikoru= %5.9 ◦ Multipl otoantikor= %3.5 ◦ Tip 1 DM= %1.5

Multipl otoantikoru olanlarda diyabet riski en yüksek. 5 yıl için:

◦ Tek otoantikor= %3 ◦ Multipl otoantikor= %40

Multipl otoantikor geliştirme olasılığı en yüksek olanlar, ilk 2

yaşta otoantikoru pozitifleşenler

Diyabet gelişme riski multipl adacık otoantikoru gelişme yaşıyla ters ilişkili. 2 yıl içinde diyabet gelişme oranı: ◦ 9 aylık olmadan multipl otoantikoru olanlarda= %50 ◦ 5 yaşına dek multipl otoantikoru olanlarda= %40

ABRS (Autoantibody Risk Score) 3

yıllık r

isk t

ah

min

i 3

yıllık r

isk t

ah

min

i

ABRS Kategorisi

ABRS Kategorisi

Adacık Hücre Antikoru (+)

Adacık Hücre Antikoru (+)

ABRS ve DPTRS Skorlama Sistemleri Arasındaki Yakın İlişki

Diabetes Prevention Trial-Type 1 Risk Score

Auto

antibody R

isk S

core

Düşük Risk Grubu Taranmalı Mı?

Ailesinde diyabet olmayan çocuklarda da tip 1 DM gelişimi otoantikorlara bakılarak öngörülebilir:

◦ 4505 sağlıklı okul çağı çocuklarında GAD, İAA ve İA2 antikor ölçümü 8 yıl içinde diyabet geliştirecek tüm çocukları prospektif olarak tespit edebilmiş

◦ Tarama testi pozitif olan, hatta birden fazla adacık otoantikoru taşıyanlarda dahi hastalık gelişmeyebilir

◦ Fransa’da sağlıklı okul çocuklarında yapılan bir çalışmada İCA pozitif olan çocukların sayısı, tip 1 DM gelişmesi beklenen vakaların sayısından 40 kat fazla bulunmuş.

Tip 1 DM Gelişiminin Metabolik Belirteçleri

Tip 1 DM’de hiperglisemi gelişmesinden hemen öncesine dek glukoz toleransı normaldir

Preklinik safhada birçok sekretagoglara (glukoz, arginin, glukagon ve isoproterenol) insulin cevabında progresif düşme olur

En yararlı ve yaygın kullanılan test İVGTT sırasında glukoza cevaben artan akut (ilk faz) insulin düzeylerinin ölçümüdür

2 saatlik OGTT’nin de benzer duyarlılığı vardır

Basit ve yararlı bir test de proinsulin/insulin oranının ölçümüdür

İ.V. Glukoza Rölatif Akut İnsulin Cevabı

Açlık Glukozu

Dakika

Tip 1 DM Gelişme Olasılığına Yönelik Tarama Önerileri

Tip 1 diyabete ilerleme riski olan bireyler GAD65 ve İA-2 otoantikorları açısından test edilmelidir.

Eğer bunlar pozitifse ve tekrarlanan test de benzerse, İAA, ZnT8 ve İCA otoantikorlarına bakılmalı ve glukoza akut insulin cevabı da değerlendirilmelidir.

Meyil yaratan veya koruyucu olan HLA-allelleri açısından genetik tipleme de değerlendirilebilir.

Tip 1 DM Önleme Çalışmaları

İmmunomodülatörler:

Anti-inflamatuarlar

Suplementler

Diğer

Kliniği yerleşmiş diyabet

%100

%20

Beta

Hü

cre F

on

ksiy

on

u

Genetik risk

Antikor pozitifliği

İnsulin sekresyon kaybı

Glukoz toleransının bozulması

Zaman

Primer Sekonder Tersiyer

Primer Önleme (Bebekler ve kadınlar)

NIP Dokosaheksanoik asid kapsülleri X Placebo

Açık DiabetesTrialNet.org 1-800-HALT-DM1 Trigr.epi.usf.edu

TRIGR Sığır proteini (inek sütü) veya hidrolize kazein formülü

Kapalı

BabyDiet Glutenin diyete erken (6 aylık) veya geç (12 aylık) girmesi

Kapalı

Pre-POINT Oral ve nazal insulin Henüz açılmış değil

JDRF.org

Sekonder koruma çalışmaları

(Tip 1 DM’li bireylerin yakınları)

Dahil olma durumu

Kontak

Oral İnsulin Oral insulin kapsülleri veya plasebo

Açık DiabetesTrialNet.org 1-800-HALT-DM1

INIT-II (Avustralya)

Nasal insulin Açık DVDC Dvcd.org.au

Natural History Study

Çalışmaya giriş için risk belirlenmesi

Açık DiabetesTrialNet.org 1-800-HALT-DM1

Anti-CD3, yüksek riskli bireyler

hOKT31 (ala-ala)

Henüz açılmış değil

DiabetesTrialNet.org 1-800-HALT-DM1

Tersiyer Koruma

(Tip 1 DM’li bireyler)

Dahil olma durumu Kontak

Abatasept CTLA4-Ig X plasebo Açık: yaşlar 6-45 DiabetesTrialNet.org 1-800-HALT-DM1

ABATE Çalışması hOKT31 (ala-ala) Açık: yaşlar 8-30 abatetrial.org

Timoglobulin ATG X placebo Açık İmmunetolerance.org

IL-2 ve rapamisin Faz I çalışma Açık: yaşlar 18-45 İmmunetolerance.org

Anti-CD20 Rituximab X plasebo Kapalı DiabetesTrialNet.org 1-800-HALT-DM1

MMF/DZB Üç kollu çalışma: MMF/DZB, MMF/plasebo, ve plasebo/plasebo

Kapalı DiabetesTrialNet.org 1-800-HALT-DM1

Anakinra IL-1B reseptör agonisti X plasebo

Henüz açılmamış JDRF.org

Metabolik intervensiyon Kapalı-loop glukoz/insulin ve gerçek zamanlı glukoz monitörizasyonu X genel bakım

Henüz açılmamış

DiabetesTrialNet.org 1-800-HALT-DM1

GAD65 aşısı Henüz açılmamış DiabetesTrialNet.org 1-800-HALT-DM1

İmmunomodülatörler

◦ Azatioprin ◦ Mikofenolat mofetil ◦ Siklosporin ◦ Anti-CD3 antikorları ◦ Teplizumab ◦ Oteliksizumab ◦ Rituksimab ◦ İnterlökin-1 inhibisyonu ◦ Timoglobulin ◦ İnsulin ◦ İmmunoterapi DAB486-IL-2 ◦ GAD65 immunoterapi ◦ Co-stimulasyon modulatörleri

Abatasept (CTLA4-Ig) Bacillus Calmette-Guerin (BCG) DiaPep277 Donör splenositleri

Yeni Tanı Tip 1 DM’de Mikofenolat Mofetil ve Daklizumab Kombinasyon Tedavilerinin

β-Hücre Rezervine Etkisi

Yeni Tanı Tip 1 Diyabetiklerde Anti-CD3 Monoklonal Antikor Kullanımı Sonrası ‘Miks Meal’ Tolerans Testinde C-peptid Cevapları

Ay Ay

Monoklonal Antikor Grubu Kontrol Grubu

C-p

ep

tid

Cevap

Eğ

ris

i A

ltın

daki

To

pla

m A

lan

(n

mo

l/litr

e/

4 s

aat)

C-p

ep

tid

Cevap

Eğ

ris

i A

ltın

daki

To

pla

m A

lan

(n

mo

l/litr

e/

4 s

aat)

Protégé Çalışması Yeni Tanı Tip 1 DM’de Teplizumab Kullanımı

Rituximab ve β-hücre fonksiyonu koruyucu etkisi

Aylar

Aylar

Aylar

Aylar

2 s

aatl

ik o

rta

lam

a C

-pep

tid

AU

C

(p

mo

l/m

l)

Gli

ko

lize H

em

og

lob

in

(%

)

To

tal İn

su

lin

(d

oz/

kg

vü

cu

t ağ

ırlı

ğı)

CD

19

+ S

ayıs

ı (x1

0-3

hü

cre/

µl)

Kontrol

Kontrol

Kontrol Kontrol

Rituximab

Rituximab

Rituximab

Rituximab

NOD sıçanlara verilen monoklonal antikorların insulinitis ve diyabeti önleyici etkisi

Yeni tanı tip 1 DM’de, interlökin 1 antagonistleri ile yapılmış, multisentrik, randomize, çift kör,

plasebo kontrollu önleme çalışmaları

NOD farelerde insulinin diyabeti önleyici etkisi D

iyab

ets

iz y

üzd

e

Haftalar

B zinciri

İnsulin

Diluent

A zinciri

Yüksek riskli aile bireylerinde insulin tedavisi tip 1 diyabeti önlemez!

Tüm bireyler

Uygulama grubu

Gözlem grubu

İzlem Yılları

Diy

ab

eti

olm

ayan

ların

oran

ı

Tip 1 diyabetlilerin riskli yakınlarında insulin kullanımının diyabet gelişimini önleyici rolü

Diy

ab

et

olm

ayan

ların

oran

ı

Diy

ab

et

olm

ayan

ların

oran

ı D

iyab

et

olm

ayan

ların

oran

ı

Diy

ab

et

olm

ayan

ların

oran

ı

Tüm Vakalar

Bazalde Normal Glukoz Toleransı Olan Vakalar

Kompliyant Vakalar

Bazalde Anormal Glukoz Toleransı Olan Ama Diyabeti Olmayan Vakalar

Uygulama Grubu İzlem Grubu

İzlem Yılları İzlem Yılları

İzlem Yılları İzlem Yılları

Uygulama Grubu İzlem Grubu

Uygulama Grubu İzlem Grubu

Uygulama Grubu İzlem Grubu

Uygulama Grubu İzlem Grubu

Yüksek riskli kişilerde insulin tedavisi diyabet gelişimini önlemez

Do

ru

k C

-Pep

tid

Dü

zeyi

(n

g/

ml)

İzlem Yılları

Uygulama Grubu İzlem Grubu

Riski olanların sayısı

Uygulama Grubu İzlem Grubu

Yeni tanı tip 1 DM’de GAD65 antijen tedavisi

Dört doz rejimi

Dört doz rejimi

İki doz rejimi

İki doz rejimi

Plasebo

Plasebo

Aylar

Aylar

Uyarılm

ış

C-P

ep

tid

(n

mol/

L)

GA

D6

5 A

nti

ko

rla

rı

(ü

nit

e/

ml)

GAD65 antijeni uygulaması

Yeni tanı tip 1 DM’de Abatacept tedavisi

Plasebo

Abatacept

Plasebo

Abatacept

Sayı Çalışma süresi (aylar)

C-P

ep

tid

(n

mo

l/L)

Yeni tanı tip 1 DM’de Abatacept tedavisinin glisemik regülasyon ve total

insulin dozu üzerine etkisi

Anti-inflamatuvarlar

TNF-alfa inhibitörleri ◦ Etanersept

İnterferon alfa Suplementler

Nikotinamid Vitamin D Omega-3 çoklu doymamış yağ asidleri

Diğerleri

İnek sütünden kaçınma

Hematopoetik kök hücre nakli

Yeni tanı tip 1 DM’li çocuklarda İF-α’nın β-hücre fonksiyonuna etkisi

European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT)

Nikotinamid

Nikotinamid

Plasebo

Plasebo

Randomizasyon sonrası yıllar

Vizit

Diy

abet

gelişm

e o

ranı

Risklilerin sayısı

Nikotinamid

Plasebo

İnsulin (

pm

ol/

L)

Vitamin D alımı ve tip 1 DM gelişme riski

Anne ve inek sütlerinin erken çocuklukta tip 1 DM ilişkili otoantikor gelişimine etkileri

Kazein hidrolisat Kazein hidrolisat

Kontrol

Kontrol

Yaş (yıl) Yaş (yıl)

Kazein hidrolisat Kazein hidrolisat

Kontrol Kontrol

Riski olanların sayısı Riski olanların sayısı

≥1

Oto

an

tiko

r O

lmad

an

K

üm

üla

tif

Su

rvi

(%

)

≥2

Oto

an

tiko

r O

lmad

an

K

üm

üla

tif

Su

rvi (%

)

Tip 1 DM’de otolog nonmyeloablatif hematopoetik kök hücre transplantasyonu sonrası

C-peptid düzeyleri ve insulinden bağımsız kalabilme

Sürekli insulinden bağımsız olan 12 hastada C-peptid için AUC değerleri

Geçici insulinden bağımsız olan 8 hastada C-peptid için AUC değerleri

Tedavi öncesi

Tedavi öncesi

Transplantasyon sonrası (aylar)

Transplantasyon sonrası (aylar)

C-p

eptid A

UC,

ng/m

l, h

er

2 s

aatt

e

C-p

eptid A

UC, ng/m

l, h

er

2 s

aatt

e

ÖZET-1

Tip 1A DM etyogatogenezi T-hücre aracılı otoimmunite gelişimidir.

Otoimmuniteyi tetikleyen genetik ve çevresel faktörler halen kesin olarak belirlenmiş değildir.

Tip 1 DM’yi öngörmede genetik, immunolojik ve metabolik parametreler kullanılabilir.

En belirgin belirteçler halen adacık hücrelerine karşı gelişen çeşitli otoantikorlardır.

Özellikle birden fazla İCA pozitivitesi tip 1 DM progresyonuna işaret edebilir.

Tip 1 DM geliştirme riski olan bireyler erken dönemde bu belirteçler açısından değerlendirilmelidir.

ÖZET-2

Tip 1 DM önleme çalışmaları primer, sekonder, tersiyer önleme modelleri şeklinde geliştirilmekte ve artan sıklıkta devam etmektedir.

Bu amaçla immunomodülatörler, anti-inflamatuvarlar, suplementler ve başlıca beslenme modelleri çalışılmış, kök hücre nakli konusunda da önemli bir yol kat edilmiştir.

Çalışmaların hiçbirinde henüz tam tedavi başarısı ve kür ortaya konulabilmiş değildir.

Bunun en önemli nedeni genelde tip 1 DM prezente olduktan, β-hücre rezervi tükendikten sonra hastaların çalışmaya alınmasıdır.

Bu yönüyle primer koruma çalışmalarının yapılması daha önemli gibi görünmektedir.

İlginiz İçin Teşekkür Ederim