Diabetes Mellitus

Metabolikus szindroma,

A szénhidrát anyagcsere

kórélettana

Előzetes alapismeretek

• Ismert hogy glukóz koncentrációjától függő mennyiségü inzulint liberál a β sejtekből, ami eljut az inzulin receptorokhoz és ott a

• glukóz transzportereket aktiválja (elsősorban a

• GLUT4-et).

• A vér glukóz koncentráció függő mértékben irreverzibilisen glikozilál fehérjéket (Amadori reació)

• Szükséges alapismeretek

GLUKÓZ METABOLIZMUSRA

HATÓ LEGFONTOSABB

HORMONOK 1.Inzulin

2.Glukagon

3.Somatomedinek (pl.ILGF-2)

4.Glukokokortikoidok

5.Adrenalin

6.Inkretinek (l.később)

7.Amylin (l.később)

8.Somatostatimok

Diabetes mellitus

definiciója

• D.M. a szervezet generalizált

progressziv betegsége, amelyet

jellemez az emelkedett vércukor

szint valamint az orális cukor-

terhelést követő magas vércukor

szint és az elégtelen inzulin hatás

A Diabetes Mellitus klasszifikációja

• Két alapvető típusba sorolható a D.M. sokféle fajtája.

• I.typusu diabetes mellitus

• Insulin Dependens Diabetes

• Mellitus (IDDM)

• II. type diabetes mellitus

• Non inzulin dependens diabetes

• mellitus (NIDDM)

• III. ? Alzheimer betegség

A különböző diabetes mellitus

betegségek klinikai tűnetei:

• Polydypsia (szomjuság és ivás)

• Polyuria

• Kábaság és aluszékonyság

• Polyphagia (evés)

• Szájszárazság

• Tendencia a bőr infekciókra és oralis candidiasisra

• Hajlam a gyulladásokra

• Fáradtság

• Testsúlycsökkenés

• Sérülések lassú gyógyulása

• A laboratoriumban::

• EMELKEDETT VÉR- ÉS VIZELET CUKOR SZINT

• MICROALBUMINURIA (GYAKRAN)

• Hgb1AC EMELKEDETT A VÉRBEN

A DIABETES TŰNETEK

MEGJELENÉSÉNEK MECHANIZMUSAI I.

• 1. Glukóz a sejteken belül szorbittá redukálódik (aldoreductase). Szorbit nem tud kidiffundálni Következményei:

• Cellularis duzzadás(megnőtt ozmózis)

• - a szemlencsében: cataracta

• -a Schwann sejtek és a neuronok vezetése csökken: neuropátia

• (Hozzájárul a myelin glycosilálása is.)

•

•

A DIABETESES TŰNETEK

KIALAKULÁSÁNAK MECHANIZMUSAI II..

• Extracellularis hiperglikemia – hiperozmolaritás. Következményei:

• - Vérsejtek, így a limfociták is, zsugorodnak

• csökken a limfociták aktivitása, így – tendencia lesz a fertőzésekre (a bőrön is)

• - glucosuria (ha a filtrátum glucose koncentrációja meghaladja a tubulusok glukoz Tm-jét

• -A vizelet glukóz ozmózis nyomása sok vizet visz magával:fokozott diurézis.Emiatt szomjúság, ivás

A DIABETESES TŰNETEK

KIALAKULÁSÁNAK MECHANIZMUSAI III.

• A zsírsav metabolizmus inzulin hiányban a májban megváltozik és a kisebb kapacitásu β oxidáció dominál. Következmények:

• -zsírmáj kialakulás

• - VLDL képződés növekszik

• - a β oxidáció termékei felszaporodnak (acet-ecetsav, β oxivajsav,

• aceton) acidózishoz vezet. Keton testek – ketoacidózis.

• Következményei:

• intracellularis H/K csere, K kiáramlás, teljes test K és Mg hiány

• Kussmaul típusu eröltetett légzés

• - protein katabolizmus + lipid + Mg and P vesztés izom gyengeséghez és testsúly csökkenéshez vezet

A DIABETESES TŰNETEK

KIALAKULÁSA IV.

• A fehérjék posttranslationalis glikozilaciojának a mértéke

• (Amadori reakció) a szérum glukóz koncentrációtól függ. Magasvércukorszint következményei:

• - vaszkularis sérülések

• - a membrana basalis glikozilaciója

• nől a kollagen depozicio

• -adipokinek stimulálják a kötőszövet képzést

• A két mechanizmus következménye:

• -mikroangiopathiák:

• - a szemben retinopathia

• - a vesében glomerulosclerosis (Kimmelstiel-

• Wilson betegség) – proteinuria, veseelégtelenség, renin release.

DIABETESES TŰNETEK

KIALAKULÁSÁNAK MECHANIZMUSAI V.

Az emelkedett ozmózis nyomás és diurézis

a vér viszkozitás növekedéséhez vezet.

• Elevated osmotic pressure and diuresis

• leads to the rise in the viscosity of blood.

• Simultanously elevated clotting factors V.

• A VIII. faktor és a fibrinogén koncentráció

• növekedése thrombozist, makroangio-

pátiát okoz, és strokehoz és myocardialis

infarktushoz vezet.

A diabetes néhány tűnetének

kialakulási mechanizmusa

A diabetes mellitus

epidemiológiája • A világon jelenleg a diabeteses páciensek

számát 200 milliónak gondolják. Nagy százalékuk nem is tud a betegségéről.Magyarországon az ismert

• diabeteszesek száma kb 0.8 M

• Kisebb régiókban nagy különbségek vannak a diabetes frekvenciában, ami

• a táplálkozással, környezeti és genetikai hatásokkal is összefügg.

I. Típusú diabetes mellitus

• Régi név:

• IDDM (insulin dependens DM)

• juvenilis DM

Jellemzi az inzulin szintézis- teljes- vagy ritkán csaknem teljes hiánya a pankreászban

Tipikus esetben az inzulin receptorok érzékenysége változatlan.

I.Típusu diabetes klasszifikálása

• 1 Immun mediált d.m-

• 2, Idiopathikus d.m.

• 3. Béta sejtek genetikai zavara

• 4. Az exocrin pancreas betegségei

• 5. ?Alzheimer betegség (disszociálja az inzulin

receptorokat az agy sejtektől)

I. típusu diabetes mellitus

néhány altípusa • A. Immun mediált d.m. • Sejt medált autoimmun beta sejtell destrukció markerei

• ICA (szigetsejt ellenesll autoantitestek)

• cytomegalovirus homologia

• rubeolavirus homologia

• bovin serum albumin homologia

• IAA (antiinsulin autoantitestek)

• GAD65 (autoantitestek a glutaminsav dekarboxiláz ellen)

• IA-2 (autoantiztestek a tirozin ellen

• ICA 512 tirozinfoszfatáz analogia egy kazein fehérje fragmentumnal

• HLA types

• DQA and DQB gének

• DRB gén

• DR/DQ allelek

• B. Idiopathiás d.m

• Örölött d.m.

• Nincs autoimmun marker

• Nincs összefüggés a HLA típusokkal

Diabetes mellitus .I. típus.

Az I. típusu d.m. rizikóját növelő

klinikai faktorok

• A. Korai expozicio

• 1. Tehéntej 6 hónapos kor előtt

• (antigén fragmentumok)

• 2.Nitrozamin

• 3. Terhesség alatti infekciók (Echovirus,

• Coxsackie)

• B. Késői expozició

• Gyors növekedés a pubertás időszakában

Gén defektek és inzulin

metabolizmus

• A.) 12 kromoszóma HNF-1a (MODY3)

• 7 kromoszóm glucokinase (MODY 2)

• 20 kromoszóma HNF-4a (MODY-1)

• B.) Az inzulin kötés genetikai hibája

• a.) A type insulin rezisztencia

• b.) Mások (Rabson szindróma,

Lipoatrófiás diabethes etc)

II. Típusú Diabetes Mellitus

• Régi név: non-insulindependens diabetes

mellitus (NIDDM)

• Jellemzője: beta sejt termel Inzulint, de

• a mennyisége és/vagy a hatásossága nem

elegendő (downregulált receptorok).

• Eleinte downregulált inzulin receptorok,

• majd kimerült inzulin termelés

Type II. Diabetes mellitus

klasszifikálása és altípusai • 1. Metabolikus szindroma

• 2. Latens diabetes felnőtteken (LADA),

• II. D.M. immun markerei később válnak pozitívvá

• 3. Genetikai eredetű II. Típusu D.M.

• 4. II. típusu D.M. primer hiperlipemiában

• 5. MODY: autosomal dominán familiaris előfordulás • 1.) Chr. 20 2.) Chr.7 (glucokinase ) leginkább Indiában .

3.) Chr 12 (nuclear factor6)

6. Az exokrin pancreas betegségei

7. A terhességi diabetes legtöbb fajtája: (GDM)

Diabetes mellitus Type II

A diabetes mellitus Type2-t

befolyásoló faktorok

• 1. Genetikai faktorok pima indianok

• 2. Környezeti faktorok

• fizikai, munka, táplálkozás: Indiai faluk

• 3. Metabolikus szindroma. Adypocytokinek

• Equilibrium az adipokinek and adiponectinek

közt

• 4. Enteralis faktorok: incretin (a bélből)

Metabolic X szindroma

(metabolikus szindróma)

• Szimultán folyamatok a metabolikus szindrómában (egyszerre legalább 3 tünete)

• Elhízás (abdominal type) – őv hossz növekedés

• Magas vérnyomás

• II. typusu diabetes

• Érbetegségek, atherosclerosis

• Különböző gyulladásos betegségek (mint a Crohn betegség)

• Véralvadási defect, trombozis hajlam

• Megnőtt rizikó a kardiovascularis betegségekre (myocardialis infarctus)

Hasi elhízás metabolikus

szindrómában

Metabolikus X szindróma

Az inzulin érzékenységre direkt

ható adipo-hormonok

• A. Adipokinek: Inzulin érzékenységet csökkentő hormonok

• Desnutrin

• TNF

• IL-6

• B. A.Inzulin érzékenységet növelő hormonok*

• (adiponektinek) • Omertin

• Visfatin

• Leptin

• MSH receptorok számos adiponektin hatást mediálnak

Adiponektin, visfatin,leptin,amylin I.

• 1.Adiponectin. 244 aminosav

• Gén: Kr3 p27. Két formája: globularis. és Non-globular .

• Receptorok: (G prot. Mediált) ADIPOR 1 Kr 1q32

• ADIPOR 2 Kr 12p13

• Inverzen korrelál a hasi zsírszövettel. Fokozza a zsír katabolizmust és az

• inzulin eérzékenységet

• Aminosav szekvenciája hasonlit a komplement 1q-ra

• szferikus strukturája a TNFα

• Agyban a hatása különálló, de additiv a leptinhez

• 2.Leptin 16 kd

• Gén: Kr7 127(human)

• Receptor(s): LEPR Kr 4 101, MSH receptor? Receptora közös a ghrelinnel és a CCK-l: az MSH receptor,ami kiválaszt transzmitterként neuropeptid- y-t

• Főként adipociták szintetizálják. Átjut a véragygáton és a MSH receptorokhoz kötödik.

• 3.Amylin

• β-sejtek termelik. Type 2 diabetesben feltételezik a hatását. (l. következő ábrát)

Visfatin,incretinek

• 3.Visfatin • Szinonímák: Prebeta colony-enhancing factor, NAMPT

• Nicotinamid-foszforibozil-transzferáz, hatása: NAD szintézis

• Locus: Kr. 7q22.2

• V. mennyisége megnő a zsírszövetben az elhízás kialakulásakor.

• Inzulin-mimetikus hatása van

• 4.Incretinek

• Vékonybél epithel szekretálja. • 2 legfontosabb (vagy legjobban ismert) incretin :

• a. GIP = gastric inhibitory peptide or glucosedependent insulinotropic

• peptide és a

• b.GLP glucagone like peptide-1

• Fő hatásuk:Növelik a β sejtek glukóz stimulált inzulin felszabadulását.

• Lassítják a gyomorürülést, valamint gátolják a glucagon felszabadulást.

• A vérben nagyon rövid élettartamuk van, mert egy specifikus proteáz bontja.

• Stabil analógjait, vagy a proteáz gátlóját használják már, de mellékhatásai vannak

Typ. 2. Diabetes genetikája

• Egypetéjüm ikreken a konkordancia jóval felülmúlja a 70%-t.

• Néhány szindrómában a mutációt D.M.kiséri.:

• a. mutáns inzulin (hiperinzulinemia)

• b. mutans inzulin receptor (insulin rezisztens D.M.)

• Néhány génről feltételezik, hogy szerepet játszik:

• 1.Insulin receptor tirosin kinase (IRS 1) gén

• 2. Glut 4 gén

• 3.Glut 1, glut 2 gén

• 4. Glucokinase gén ( beta sejt glukóze kötő)

• 5. Amylin gén

• 6, Glycogen synthetase gén

• 7. Zsírsav-protein 2 gén

• További gének,is szerepelhetnek, miven ezek a mutációk a diabeteses páciensek

nagy részénél nem találhatók.

AMYLIN (IAPP, Pramliptide)

• 37 amino savból álló peptid, amelyet β sejtek (1:1000 arányban az inzulinnal) szintetizálnak és 1 cystein hidat tartalmaz.Emberben a 12 kromoszómán levő génje kódolja. 3 különböző receptora van, amelyek vagy calcitonin- vagy CGRP receptort + 1 receptor activitást modifikáló proteint (RAMP-1,-2,-3) tartalmaznak

• A szekretoros granulumok amylint inzulinnal együtt tartalmaznak,

• Amylin in vitro β-amyloid fibrillumokat is képez (kapcsolat az Alzheimer kórral) amelyek lerakódása az inzulint szinetizáló sejtek apoptózisához vezets.

• Inhibitora aglukóz megjelenésének a plazmában.

• A leptin és ghrelin szinergistájaként csökkenti a táplálék felvételt.

• Lassitja a gyomor ürülést.

• Gátolja az emésztőenzimek szekrécióját.

• Az agyban a glukóz szenzitiv Area Postrema mediálja, amely csökkenti az inzulin szükségletet..

• Amylin hat a csontokra is, calcitonin és CGRP-vel együtt.

• Pramliptide:szintetikusc analogja a human amylinnek. Gyógyszerként még jelentős mellékhatásai vannak

INCRETINEK 1

IIncretinek entero-endokrin hormonok a bél epithelből.

Glukóz orális beadása a fő incretinek felszabadulását

stimulálja: GIP (glucose-dependent insulinotrop polypeptid,

vagy gastric inhibitory peptide) és GLP-1 (glucagon like peptid-1). Továbbiak: GRPP (glicentin related pancreatic polypeptid).

GLP-1 a terminalis ileumban szintetizálódik idegi, cytokin stimuláció hatására és evésre

• GLP-1 a peripherián lassitja gyomor ürülést etc és létezik egy mérsékelt testsúly csökkentő hatása (szemben más antidiabetes gyógyszerekkel). GIP-nek nincsen ilyen hatása.

• Inkretinek féléletideje a plazmában 2-4 min . Egy specifikus endoprotease,a DFPP-4 bontjat Terápiásan- a GLP-1 a β sejteken hat. A receptor(GLPR) aktivációja az inzulin (és feltehetően az amylin) tartalmu granulumok felszabadításához vezet via az exocitotikus mechanizmusok stimulálása révén: növelve az intracellularis Ca releaset és csökkentve a feszültségfüggő K áramot valamint a sejt proliferáció és túlélés mechanizmusainak fokozásával α sejtek glukagon tartalmát csökkenti.

INKRETINEK 2

• Emberi GLP_-1-nek 7 helix receptora van. 463 amino savból áll, főleg a β sejtekben hat. GLPR via cAMP és fokozza a protein kinase A + cAMP által szabályozott guanine nucleotid exchange faktorokat

• Terápiás célra 2 lehetőség van:

• 1. Találni az inkretin olyan hatásos analógját, ami proteáz-rezisztens. Sajnos ezek csak infuzióban adhatók (Exenatide, Liraglutid.), de rendelkeznek testsúlycsökkenbtő hatással is.

• 2. A DPP-4 proteáz nem toxikus, specifikus inhibitorát alkalmazni.(Januvia).Ez kapszulában orálisan is alkalmazható és az inzulin szenzitivitást növelő gyógyszerekkel (metformin) is kombinálható. Amylin kombinációra nincs végleges adat. Ezen kezelések kipróbálása, a mellékhatások tisztázása most történik

Diabetes Mellitus Type II-höz vezető, nem

metabolikus mechanizmusok

Szekunder diabetes -

hiperglikémiák

• Számos hormon hat a vércukor szintre: • Glucocorticoidok

• Adrenalin

• Thyroid hormonok

• Somatotrop hormonok

• Melanocyta stimuláló hormonok

• Ezen hormonok szintjének patológiás válozása szekunder diabéteszhez vezet, ugyanúgy mint gyógyszerkén örténő alkalmazásuk (.prednisolon etc)

• Olyan endokrin kórképek, amelyek ezen hormonokra hatnak szekunder diabetest hoznak létre

Szekunder Diabetes Mellitus II.

• A. Az exocrine pancreas betegségei (pancreatitis, cystikus fibrosis)

• B. Endokrinopathiák

• Acromegalia

• Cushing syndroma

• Glucagonoma

• Pheochromocytoma (adrenal medulla tumor , adrenalin etc szintézissel)

• Hypothyreosis

• Somatostatinoma

• C.Gyógyszer okozta hyperglycemia

• Prednisolon •

Oralis és nyálmirigy változások diabetes

mellitusban Prof Boros I.előadását felhasználva

• Kezeletlen esetekben

• - szájszárazság, hyposalivatio, xerostomia

• - csökkent nyálfolyás, emelkedett nyál glucose conc.

• - emelkedett nyál kalcium és IgG koncentracio

• -- gyakori supragingival calculus

• - a lamina basalis megvastagodása

• - -a PMN leukociták kemotaxisa csökken

• - buccalis és lingualis gingivitis

• Következmények:

• nagyobb prevalenciája periodontalis betegségeknek

• Parotis hypertrophia ( Pima indianok)

• Oralis candidiasis

• Dental caries frequenciája nő

• Gyulladások az orális régióban

Diabetes mellitus késői

szövődményei • 1. Macroangiopathiák, atherosclerosis, amely

• vasculopathiákhoz súlyos keringési zavarokhoz vezet az agyban és a végtagokon (hipoxia, fekélyek) (amputaciók)

• 2. Periferiás polyneuropathiák

• 3. Microangiopathiák és retinopathiák szemekben vaksághoz vezet

• 4. Glomerulosclerosis, tubular defektusok-

• vese elégtelenség

• 5. Hajlam infekciókra

• 6.Acidozis, hyperozmozis, metabolikus zavarok - hyperglykemiás koma

• 7.Túlkezelés (inzulin+koplalás)– hypoglycemiás kóma