DEXDORR (dexmedetomidin) – α2-reseptor agonist-

virkningsmekanisme og vitenskapelig dokumentasjon anbefalinger for bruk

Overlege Dr med Elin Helset

Avd for Anestesiologi

Generell Intensiv /Nevrointensiv

Oslo Universitetssykehus, Ullevål

Agenda

• Innledning: En pasient i avdelingen- KIR INT, OUS Ullevål

• God sedasjonspraksis-hva er det? Med eller uten sedasjon?

• Trenger vi et sedasjonsmiddel som dexmedetomidin ?

• Dexmedetomidin- en α2-agonist

• Virkning og bivirkning

• Hva koster dexmedetomidine?

• Hvordan blir dexmedetomidin brukt? kasuistikker

• Anbefalinger for bruk

• Spørsmål og diskusjon

Oslo

Universitetssykehus, Ullevål

– Traumesykehus for 2.5 mill

– 1100 senger

– >1200 traume alarmer/år

Generell (Kirurgisk) Intensiv og PO på Ullevål

• Kirurgisk Intensiv: 12 senger

• Nevrokirurgisk Intensiv : 6 senger

• Hjerte-thorax: 6 senger

• PO 19 + Recovery 60 senger

Pasient kasuistikk 1

• Mann 38 år, immunsuppr pga psoriasis arthritt

• Tidl opr pga diafragmahernie

• Akutt innl pga ”ve. sidig pneumothorax”

• =herniering av ventrikkel inn i ve. hemithorax, m/ perforasjon av fundus ventr

• Septisk sjokk, AKI • Mediastinitt • Sedert m/Midazolam og

Fentanyl • Kontinuerlig sedasjon

m/daglige sedasjonsstopp i 2 døgn, videre kun fentanylinf i 2 døgn til m/ propofol bolus vb

Kasuistikk- videre forløp

• Dag 5: Reoperasjon, et døgn m/remifentanyl/propofol- sedasjonsstopp

• Høyfebril >40, candida albicans sepsis

• Dag 8: RASS-4 , CT caput normal

• Dag 8: Tracheotomert, kortvarig remif/propofol i forb m/inngrep

• Dag 9: våken, RASS 0, smerter, fentanylinf 4 dg, dgl sedasjonstopp m/dosejustering

• Dag 15: RASS 0 uklar. Stoppet fentanylinf.

• Dag 15-20: ketobemidon/ propofol vb/stell/prosedyrer

• Dag 31: utskrevet

Fantasier fra Ullevål opphold dd.mm.åååå til dd.mm.åååå

• En eldre dame og mann ca 60 cm høye i gammeldags

smoking/brudekjole/flosshatt. Ansikt + hender + kropp ikke synlig. Kom inn på rommet hver morgen og klatret opp på en monitor og satt seg til rette for å få surstoff via maske. De satt der fredelig og kikket på meg. Jeg kunne se at de pustet og beveget seg noe. Om kvelden gikk de hjem. De bodde i ørkenen.

• Alle mennesker rundt meg var knallrøde i huden akkurat som de danske røde pølsene.

• Det var et svevende / rullende hundehode uten kropp som befant seg i rommet. Det beveget seg i luften og svevde rundt.

Fantasier fra Ullevål opphold dd.mm.åååå til dd.mm.åå

Svenske fantasier

• Bodde helt alene på en øde klinikk i Sverige. Det jobbet et par sykepleiere der. Klarte ikke å røre på meg

• Var hjemme i privathuset til en lyshåret, kjent svensk hallodame. Huset lå i en sving. Klarte ikke å reise meg.

Hvordan gikk det?

• 1 år etter i full jobb

• Men sliter m/sekveler: – Tinnitus

– Redusert lungekapasitet

– Polynevropati uex

Hva påvirker pasientens mentale status-under og etter Intensivoppholdet?

• Pasientens sykdom- feber – (husket ingenting fra jeg kom til Akuttmottaket Ullevål til

jeg våknet på Intensiv noen uker etter..)

• Søvndeprivasjon – (De fleste fantasier ble opplevd som virkelighet. Det har

vært problemer for meg i ettertid å se forskjellen mellom virkelighet og fantasier…)

• Vårt valg av sedativa /analgetika – (sort hull…)

• Pasientens premorbide psykiske helsetilstand /rusbruk

God sedasjonspraksis –hva er det?

• Standardisert sedasjonspraksis i avdelingen- en protokoll/algoritme/retningslinje

• Sedasjonsmonitorering

• Daglige sedasjonsstopp

Syst Review Jackson et al Critical Care 2010,14:R59

Sedation with Midazolam/Fentanyl or Propofol/Fentanyl

Order RASS*

Start infusion

Midazolam 0,1 – 0,6 mg/kg/h / Fentanyl 1 – 6 µg/kg/h , or Propofol 50 – 300 mg/h/

Fentanyl 1 – 6 µg/kg/h

Pain? No

Daily sedation stop/interruption

Anxiety/Agitation?

Ventilator weaning

Restart Fentanyl infusion

at half dose

Consider

EDA > 3 days Propofol infusion?

Restart Midazolam/Propofol inf

at half dose

Consider Haloperidol 2 – 10 mg iv or Clonidine 0,6 –

1,3µg/kg/h

Bolus :

Propofol 20- 40 mg iv, or

Midazolam 2,5 – 5 mg iv

> x 4/hour?

Bolus:

Fentanyl 0,05 – 0,1 mg iv > x 4/hour?

Yes Yes

Abstinens /

delirium?

No Yes Yes

Analgesics when

needed

Change to Midazolam

Order RASS*

Start Remifentanil 0,05 – 0,1 μg/kg/min,

Achieved RASS with Remifentanil 0,05 - 0,15 μg/kg/min?

Bolus Propofol 20 – 40 mg iv,

consider to start Propofol

0,5 – 3,0 mg/kg/h

At sedation-stop:

Remifentanil reduces 0,025 μg/kg/min every 5 min

Stop Propofol

Suspected pain:

Fentanyl 0,05 – 0,1 mg or Ketorax 2,5-5mg iv.

Abstinens/delirium:

Consider Haloperidol 2- 10 mg iv

Or Clonidine 0,6 – 1,3 μg/kg/h

When need for sedation > 2days and/or

Remifenatnil > 0,15 μg/kg/min for ordered RASS

Continue monotherapi or dose

reduction 0,025 μg/kg/min every 5 min

Eliminate reversible causes

Optimize ventilator modus

Environment

Yes

Change to Fentanyl/Propofol or

Fentanyl/Midazolam

No

Shorttime sedation with Remifentanil/Propofol

Haemodynamic stable patients

Titrate Remifentanil 0,025μg/kg/min every 5 min

0

500

1 000

1 500

2 000

2 500

Fentanyl Remifentanil Propofol Midazolam

Number of items

2008

2009

2010

Results • total use of sedatives have been reduced

The Annals of PharmacotherapyI-SAVE Study: Impact of

Sedation, Analgesia, and Delirium Protocols Evaluated in the Intensive Care Unit: An Economic EvaluationDon-Kelena Awissi MSc Pharm BCPS; Cindy Bégin MSc Pharm; Julie Moisan MSc Pharm; Jean Lachaine PhD; Yoanna

Skrobik MD FRCPAuthors and DisclosuresPosted: 01/29/2012; The Annals of Pharmacotherapy. 2012;46(1)

• Økonomisk gevinst på innføring av sedasjonsprotkoll

• 1214 p, 604 pre protokoll, 610 etter protokoll

• Sparte ca $1000 pr opphold i ICU- medikament utgifter, i tillegg til red ant respirator døgn og LOS

Med eller uten sedasjon?

Sedasjonshistorie: Time to wake up the patients in ICU Strøm et al Minerva Anestesiologica Vol 77, no 1, s 59, 2011

1970s Continous infusion of sedatives makes sedation easier to handle, and it becomes the standard treatment of crit ill pt undergoing mechanical ventilation

More sedation

1998 RCT by Kollef et al concluding that the use of continous sed compared to bolus doses of sedatives was assoc with longer time on mechanical ventialtion

Perhaps less sedation?

1999 RCT by Brook et al: continous use of sedation, increased the time on mechanical ventilation, LOS in ICU and hospital. A nursedrivensedation algorithm was used were bolus sed was an option

More control of sedation

2000 RCT by Kress et al: daily wake up trial red ventilator days Daily wake up trial

2008 RCT by Girard et al: linking daily wake up trial with spontaneous breathing trial.

Daily wake up trial and spontanous breathing trial

2010 RCT by Strøm et al showed that no sedation increased the number of ventilator free days, and red LOS in ICU/hospital

No sedation

Er det behov for et nytt sedasjonsmiddel?

• Appropriate sedation should provide comfort without inducing coma

Sedasjon på Intensiv

Optimal sedasjon

• Virke beroligende, slik at pasienten bedre kan tolerere påkjenningene i ”Intensiv-miljøet”

• Dempe uro

• Lindre smerte

Bivirkninger av sedasjonsmidler

• Respirasjonshemmende

• Problemer med akkumulering

• Hemodynamiske –vasodilatasjon

• Positiv væskebalanse

• Obstipasjon

• Forvirring, hallusinasjoner, uro

Dexmedetomidin- et medikament godkjent til bruk for langtidssedasjon

Egenskaper

• ”cooperative sedation”

• Ikke respirasjonshemmende

• Analgesi

• Lett vekkbar

• ”Anti-shivering” egenskaper

• Ikke mediert via det GABA mimetic system

• alpha2-agonist

Bivirkninger

• Bradycardia og sinus arrest (dose avhengig)

• Hypotensjon (hypovolemi, eldre, hypertensive pasienter)

• Forbigående hypertensjon (loading dose)

• Arousability- agitasjon/uro

Dexmedetomidine is a highly selective and specific α2-adrenoceptor agonist

Westfall TC, Westfall DP. Neurotransmission: The autonomic and somatic motor nervous systems (Chapter 8). In: Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th edition. Editor Laurence L Brunton. The McGraw-Hill Companies, Inc. 2011

α2 -agonister – dexmedetomidine vs clonidine

Dexmedetomidine

full agonist

2:1 = 1300:1

T½ß 2 h

no subtype selectivity

Clonidine

partial agonist

2:1 = 220:1

T½ß 9 h

no subtype selectivity

Virtanen et al. Eur J Pharmacol 1988; 150:9-14

Farmakologiske effekter av en α2 adrenoceptor agonist

CNS - Sedasjon - Anxiolysis - Analgesi (på spinalt nivå)

Kardiovaskulære system - Blod trykk (BT) og hjerte frekvens↓ (sentral effekt) - BP↑ ved høye doser (perifer vasokonstriksjon) - Cardiac output og oksygen behov↓

Andre - Diuresis ↑ - Salivasjon↓ - Intraokulært trykk ↓ - ”Shivering threshold” temperatur ↓ - Insulin sekresjon ↓ - Secretorisk og motorisk funksjon av tarmen ↓

En selektiv 2-reseptoragonist (selektivitet α2-α1: 1300:1)

2A-adrenoseptorer i locus coeruleus i

hjernestammen aktiveres

Mindre frigjøring av noradrenalin i sympatiske

nerveender

Sedering

Lineær, dose-uavhengig

kinetikk (0,2-1,4

µg/kg/time) Rask

distribusjons-fase

T½ = 6 min Vss= 93 l

94 % bundet til plasma-

proteiner

Metaboliseres i leveren til

inaktive metabolitter

Eliminasjon 95 % via nyrene

Clearance

= 43 liter/time

Eliminasjons- halveringstid T½ = cirka 1½

time

Ingen akkumulering

ved bruk opptil 14 dager

DEKSMEDETOMIDIN FARMAKOKINETIKK

• I experimentelle studier, aktiverer dexmedetomidine “endogenous nonrapid eye movement (NREM)” søvn-fremmende nervebaner

• Hos mennesker, gir dexmedetomidine en sedasjonstilstand som likner fysiologisk normal stadium 2 NREM søvn

Dexmedetomidine og naturlig søvn

Nelson et al. Anesthesiology 2003;98:428-36; Huupponen et al Acta Anaesthesiol Scand. 2008;52:289-94

Dosering av dexmedetomidin 0.3-1.4 mikrogr/kg/t

• Hos pasienter hvor det er

ønskelig med RASS-2-3: gjør sedasjonstopp til ønsket RASS, start dex på 0.7 mikrogr/kg/t- evt trappe ned

• Eldre pas: start lavere 0.3 mikrogr/kg/ t

• Ved sedasjonsstopp: stopp (nedtrapping er unødvendig)

aldri bolus !!

Rapporterte Adverse Events i Midex

Rapporterte Adverse Events i Prodex

De vanligste bivirkningene

Bivirkning Tiltak

Hypotensjon Rapportert hos 25 % av pasientene

Volum, dosereduksjon, alternativt vasokonstriktorer

Hypertensjon Rapportert hos 15 % av pasientene

Dosereduksjon (Vasokonstriksjon som fører til hypertensjon har vært assosiert med bruk av støtdose av dexdor® )

Bradykardi Rapportert hos 13 % av pasientene

Dosereduksjon, antikolinergika (for eksempel atropin eller glykopyrrolat)

kontraindikasjoner

• AV-blokk gr II eller III (når ikke pacemaker)

• Ukontrollert hypotensjon (sirkulatoriske ustabile)

• Akutte cerebrovaskulære tilstander

- eksempler på bruk: Pasientkasuistikk 1

• Kvinne 50 år, fallulykke

• Alvorlig hodeskade, GCS 9 på skadested. Opr akutt m/ evakuering av hematom

• ICP problem + EVD

• tracheotomert

• Dag 10 stoppet fentanyl/midazolam

• Dag 12: uro natt, startet Dexdor, stoppet dag 13

• Dag 14: dekanylert

– eksempler på bruk: Pasientkasuistikk 2

sykehistorie

• Mann 50 år, multitraume, bil

• Hode, rygg, thorax, buk

• Multitransfundert

• Rhabdomyolyse

• Hyperbilirubinemi

• Hypertermi

• Antibiotika x x

• Lokulamenter i buk

sedasjonshistorie

• Dag 2: fentanyl/midazolam/propofol

• Dag 3: midazolam/fentanyl

• Dag 4: sedasjonslette (?? Hva betyr det?)

• Dag 5.-6.: fentanylinfusjon

• Dag 5-14: uro/problemer og multifarmasi: propofol, dexdor, haldol, zyprexa

• Dag 17: vedvarende problem: fentanyl, catapressan, zopiklone

Hva koster dexmedetomidin i Akuttklinikken?

• Utgifter til dexmedetomidin utgjør en fjerdedel av legemiddelbudsjettet for Intensiv

• Inti 2 har hatt en økning på 25% i utgifter til Dexdor siden i fjor

• I Akuttklinikken er det en økning på 50 % sml med 2015

Mine anbefalinger • Monitorer sedasjonsnivå!

• Visittgående lege må angi sedasjonsnivå i Metavision- må oppdateres daglig!

• Følg en sedasjonsprotokoll!

• Daglige sedasjonsstopp! (behøver pasienten å fortsette med kontinuerlig sedasjon?-er uro en bivirkning …?)

• Dex skal brukes som alternativ til propofol eller midazolam-sedasjon

• Brukes i tillegg til optimal smertelindring (regional eller iv) ved behov for sedasjon som ikke dekkes av bolus propofol/midazolam

• Sovemedisin natt –når andre medikamenter har feilet: zopiclone, vallergan, phenergan, tolvon, enkelte bolusdoser med iv midazolam

God sedasjonspraksis –hva er det?

• Standardisert sedasjonspraksis i avdelingen- en protokoll/algoritme/retningslinje

• Sedasjonsmonitorering

• Daglige sedasjonsstopp

• God behandling- er kostnadseffektivt !

Syst Review Jackson et al Critical Care 2010,14:R59

Spørsmål? Diskusjon?