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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA

Tula Beck Bisol

PREPARAÇÃO E ESTUDO DA REATIVIDADE DE OXIRANO E AZIRIDINO ACETATOS VISANDO A SÍNTESE DE γ-

LACTAMAS FUNCIONALIZADAS

Florianópolis

2011

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Tula Beck Bisol

PREPARAÇÃO E ESTUDO DA REATIVIDADE DE OXIRANO E

AZIRIDINO ACETATOS VISANDO A SÍNTESE DE γ-

LACTAMAS FUNCIONALIZADAS

Tese submetida ao Programa de Pós-Graduação em Química da Universidade Federal de Santa Catarina para a obtenção do Grau de Doutor em Química. Orientador: Prof. Dr. Marcus Mandolesi Sá

Florianópolis

2011

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FOLHA DE ASSINATURAS

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Dedico este trabalho ao meu esposo Gustavo e à minha mãe Myrian.

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AGRADECIMENTOS

Agradeço ao Professor Marcus Mandolesi Sá pela orientação e amizade ao longo destes anos. Aos companheiros de laboratório, Lidi, Luca, Luciano (Gaúcho), Misa, Luiz Gustavo, Marcelo, Sandro, Luciano Silva, Larissa, Jahn, Adrielle pela amizade e bons momentos. Ao Professor Joussef pelas discussões sobre química e pela amizade e a todos os Professores que contribuíram para minha formação durante este período.

À Professora Maria da Graça Nascimento e suas alunas Cristiane Pilissão e Vanessa Dutra Silva agradeço pelas análises de CG e medidas de polarimetria. Ao Professor Paulo César Muniz de Lacerda Miranda do Instituto de Química da Unicamp pelas análises de HRMS e ao Professor Adaílton João Bortoluzzi pelas análises de difratometria de raio-x.

Agradeço à Graça e ao Jadir, aos funcionários da Central de Análises e a todos os demais funcionários da Universidade por todos os serviços prestados. À CAPES pela concessão da Bolsa de Doutorado. À Universidade Federal de Santa Catarina e ao Curso de Pós-Graduação em Química pela estrutura.

Ao meu esposo, Gustavo, pelo amor, paciência e incentivo nos momentos bons e ruins. À minha mãe Myrian pelo apoio incondicional sempre que precisei. A toda minha família, a todos os meus amigos e a todos aqueles que, de uma forma ou de outra, contribuíram para realização deste trabalho. A Deus.

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RESUMO

Neste trabalho foi desenvolvido um método simples e eficiente para a síntese diastereodivergente de γ-lactamas β,γ-difuncionalizadas com configuração anti ou sin a partir de oxirano e aziridino acetatos. A etapa inicial envolveu a preparação de γ-azido-β-hidróxi ésteres com configuração relativa anti a partir da azidólise de oxirano acetatos substituídos com grupos alquil e aril. Utilizando uma abordagem diastereodivergente, γ-azido-β-hidróxi ésteres com configuração sin foram obtidos pela bromólise dos oxirano acetatos seguida de substituição do bromo pelo íon azoteto (N3

-). As condições das reações de azidólise e bromólise foram otimizadas para os oxirano acetatos com diferentes padrões de substituição e os produtos de abertura do anel oxirânico foram obtidos com excelentes regio- e diastereosseletividades. Posteriormente, a ciclização redutiva dos γ-azido-β-hidróxi ésteres com configuração anti e sin foi realizada utilizando hidrogenação catalítica (H2, Pd/C) sob condições extremamente brandas, levando à obtenção das β-hidróxi γ-lactamas correspondentes em ótimos rendimentos. Paralelamente, foi estudado o efeito de grupos volumosos ligados ao carbono C-β sobre as reações de ciclização redutiva dos γ-azido ésteres. De forma análoga, a azidólise regio- e diastereosseletiva de anti e sin aziridino acetatos (preparados a partir dos γ-azido-β-hidróxi ésteres correspondentes) seguida de ciclização redutiva branda dos β-amino-γ-azido ésteres com configuração anti e sin levou à obtenção das β-amino γ-lactamas esperadas em ótimos rendimentos. O método também foi ampliado para a síntese assimétrica da (4R,5S)-5-fenil-4-hidroxipirrolidin-2-ona a partir do respectivo oxirano acetato quiral. As principais características desta metodologia versátil incluem o uso de reagentes simples, condições reacionais brandas e alta eficiência química. Palavras-chave: oxirano e aziridino acetatos; γ-azido ésteres; γ-lactamas.

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ABSTRACT

A simple and efficient method for the diastereodivergent synthesis of β,γ-disubstituted γ-lactams with either anti or syn configuration from epoxide and aziridine acetates was developed. The first step involved the synthesis of γ-azido-β-hydroxy esters with anti relative configuration through the azidolysis of alkyl- and aryl-substituted epoxide acetates. γ-Azido-β-hydroxy esters with syn configuration were obtained using a diastereodivergent approach via bromolysis of epoxide acetates followed by bromine displacement by azide anion (N3

-). The reaction conditions for the azidolysis and bromolysis were optimized for the epoxide acetates with distinct substitution patterns and the products derived from ring-opening were obtained in excellent regio- and diastereoselectivities. Then, reductive cyclization of γ-azido-β-hydroxy esters with either anti or syn configuration was performed using catalytic hydrogenation (H2, Pd/C) under extremely mild conditions, furnishing the corresponding β-hydroxy γ-lactams in excellent yields. The effect of large groups attached to C-β carbon over the reductive cyclization of γ-azido esters was also studied. Similarly, the regio- and diastereoselective azidolysis of anti and syn aziridine acetates (prepared from the corresponding γ-azido-β-hydroxy esters) followed by mild reductive cyclization of the intermediate β-amino-γ-azido esters with anti and syn configuration furnished the expected β-amino γ-lactams in excellent yields. This method was also extended to the asymmetric synthesis of (4R,5S)-4-hydroxy-5-phenylpyrrolidin-2-one from the corresponding chiral epoxide acetate. The main features of this methodology include the involvement of inexpensive reagents and mild conditions along with high chemical efficiency. Keywords: epoxide and aziridine acetates; γ-azido esters; γ-lactams.

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LISTA DE ESQUEMAS

Esquema 1: Mecanismo da reação de epoxidação de alcenos utilizando m-CPBA (1) .......................................................................... 33 Esquema 2: Epoxidação de alcenos utilizando dimetildioxirano ......... 33 Esquema 3: Epoxidação enantiosseletiva do trans-β-metil estireno (2) utilizando Oxone e a cetona quiral 3 derivada da frutose ................ 35 Esquema 4: Modelos de estados de transição espiro para epoxidação enantiosseletiva do trans-β-metil estireno (2) ....................................... 35 Esquema 5: Epoxidação de alcenos via ciclização intramolecular de halo-hidrinas .......................................................................................... 36 Esquema 6: Preparação de N-tosil aziridinas 7 pela reação de alcenos 6 com cloramina-T (5) ........................................................................... 37 Esquema 7: Preparação de aziridinas a partir de alcenos por ciclização intramolecular de intermediários 1,2-difuncionalizados ...... 38 Esquema 8: Preparação de aziridinas 8 e 12 passando pela ciclização intramolecular de β-azidoálcoois 9........................................................ 38 Esquema 9: Síntese da (R)-selegilina passando pela abertura da NH-aziridina 13 ............................................................................................ 39 Esquema 10: Regiosseletividade na abertura de epóxidos e aziridinas em meio básico ou sob catálise ácida .................................................... 39 Esquema 11: Abertura regiosseletiva do epóxi álcool 14 na presença de Ti(O-i-Pr)4 ........................................................................................ 40 Esquema 12: Efeito das condições reacionais sobre os produtos de abertura de oxirano ésteres .................................................................... 41 Esquema 13: Regio- e estereosseletividade das reações de abertura nucleofílica de epóxidos com diferentes padrões de substituição ......... 43 Esquema 14: Síntese de compostos de interesse biológico a partir de oxirano e aziridino acetatos ................................................................... 44 Esquema 15: Síntese de α-arilideno-β-amino γ-lactamas 21 pela aminólise de aziridino ésteres 20 e ciclização in situ ............................ 44 Esquema 16: Síntese da (-)-anisomicina passando pelo intermediário 5-hidróxi pirrolidinona 22 ..................................................................... 45 Esquema 17: Abordagens sintéticas para preparação de γ-lactamas .... 46 Esquema 18: Síntese de β-amino γ-lactamas 26 a partir de ácidos tetrâmicos 25 ......................................................................................... 46 Esquema 19: Síntese de γ-lactamas 30a e 30b pela contração de anel das γ-azido δ-lactonas 29a e 29b ........................................................... 47

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Esquema 20: Síntese da β-mercapto γ-lactama 33 partindo do β-hidroxi-γ,δ-aziridino éster 31 ................................................................ 48 Esquema 21: Síntese da β-hidróxi γ-lactama bicíclica 36 partindo do oxirano acetato 34 ................................................................................. 48 Esquema 22: Proposta de síntese de γ-lactamas a partir de oxirano e aziridino acetatos .................................................................................. 49 Esquema 23: Retrossíntese de γ-lactamas funcionalizadas a partir de oxirano e aziridino acetatos ................................................................... 50 Esquema 24: Metodologias de síntese de β-hidróxi γ-lactamas (±)-38-anti a partir dos oxirano acetatos (±)-39 .......................................... 51 Esquema 25: Síntese do ácido (E)-4-fenil-3-butenóico (42a) ............. 52 Esquema 26: Síntese dos ésteres β,γ-insaturados 43 ............................ 52 Esquema 27: Síntese e tentativa de ciclização intramolecular da halo-hidrina (±)-46 ................................................................................ 54 Esquema 28: Mecanismo proposto para formação de (±)-47, 48a e 49 na reação da halo-hidrina (±)-46 com base ...................................... 55 Esquema 29: Síntese dos oxirano acetatos (±)-39 ............................... 55 Esquema 30: Reatividade do epóxido (±)-39a em reação de aminólise ............................................................................................... 57 Esquema 31: Reatividade do epóxido (±)-39a em reação de azidólise ................................................................................................ 59 Esquema 32: Estereosseletividade da adição nucleofílica a oxiranos aril substituídos ..................................................................................... 61 Esquema 33: Reatividade do epóxido (±)-39b em reação de azidólise ................................................................................................ 61 Esquema 34: Regiosseletividade da reação de azidólise do epóxido (±)-39b .................................................................................................. 64 Esquema 35: Síntese das β-hidróxi γ-lactamas (±)-38-anti ................. 65 Esquema 36: Metodologia de síntese de β-hidróxi γ-lactamas (±)-38-sin .......................................................................................................... 66 Esquema 37: Reatividade do epóxido (±)-39a em reação de bromólise .............................................................................................. 67 Esquema 38: Reatividade do epóxido (±)-39b em reação de bromólise .............................................................................................. 70 Esquema 39: Síntese do γ-azido-β-hidróxi éster (±)-40a-sin .............. 72 Esquema 40: Reatividade da bromo-hidrina (±)-57b-anti em reação de substituição com azoteto .................................................................. 73 Esquema 41: Mecanismo proposto para formação do azido álcool (±)-40b-anti a partir da bromo-hidrina (±)-57b-anti ............................ 74 Esquema 42: Síntese das β-hidróxi γ-lactamas (±)-38-sin ................... 76

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Esquema 43: Síntese da γ-lactama 60 .................................................. 79 Esquema 44: Síntese dos γ-azido-β-etóxi ésteres (±)-66 e (±)-67 ........ 81 Esquema 45: Mecanismo proposto para transesterificação dos azido ésteres (±)-66 ......................................................................................... 82 Esquema 46: Síntese das β-etóxi γ-lactamas (±)-65 ............................. 83 Esquema 47: Tentativa de preparação da β-tosilóxi γ-lactama (±)-68-anti ........................................................................................................ 85 Esquema 48: Reações para síntese da β-acetilóxi γ-lactama (±)-70-anti ........................................................................................................ 87 Esquema 49: Metodologias de síntese de β-amino γ-lactamas (±)-73 a (±)-75 a partir dos aziridino acetatos (±)-76 a (±)-78 ......................... 88 Esquema 50: Síntese dos aziridino acetatos (±)-76 a (±)-78 ................ 89 Esquema 51: Mecanismo da reação de Staudinger para formação de aziridinas e de amino álcoois ................................................................ 89 Esquema 52: Síntese dos β-amino-γ-azido ésteres (±)-79a-anti, (±)-80a-anti e (±)-81a-anti ......................................................................... 94 Esquema 53: Reatividade da aziridina (±)-77a-sin em reação de azidólise................................................................................................. 95 Esquema 54 Síntese do β-amino-γ-azido éster (±)-79a-sin .................. 96 Esquema 55: Reatividade da aziridina (±)-77b-anti em reação de azidólise................................................................................................. 97 Esquema 56: Síntese das β-amino γ-lactamas (±)-73-anti a (±)-75-anti e (±)-73-sin .................................................................................... 99 Esquema 57: Reações de tosilação de β-amino carbonilados ............ 100 Esquema 58: Síntese do organocatalisador quiral 3 ........................... 102 Esquema 59: Síntese do epóxido quiral (+)-39a via epoxidação assimétrica de Shi ................................................................................ 103 Esquema 60: Síntese da γ-lactama quiral (-)-38a-anti ....................... 105

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LISTA DE FIGURAS

Figura 1: Epóxidos e aziridinas de importância biológica e comercial ............................................................................................... 31 Figura 2: Estados de transição para epoxidações de olefinas trans e cis com dioxiranos ................................................................................. 34 Figura 3: Estados de transição das reações de azidólise do oxirano carboxilato 17 sob condições convencionais (a) e sob condições de quelação (b) ........................................................................................... 42 Figura 4: γ-Lactamas de interesse biológico e farmacêutico ............... 45 Figura 5: Representação do efeito anisotrópico em epóxidos .............. 56 Figura 6: Estruturas moleculares (ORTEPs) para as lactamas (±)-38a-anti e (±)-38b-anti, elipsóides com 40% de probabilidade ........... 66 Figura 7: Comparação dos dados de RMN-1H dos azido álcoois (±)-40a com modelos da literatura .............................................................. 75 Figura 8: Comparação dos dados de RMN-1H das γ-lactamas (±)-38 com modelos da literatura ..................................................................... 76 Figura 9: Estruturas moleculares (ORTEPs) para as lactamas (±)-38a-sin e (±)-38b-sin, elipsóides com 40% de probabilidade ............... 77 Figura 10: Projeções de Newman para os intermediários amino ésteres com configuração anti e sin ....................................................... 78 Figura 11: Ligação de hidrogênio intramolecular no β-hidróxi éster (±)-40a-anti ......................................................................................... 85 Figura 12: Comparação dos dados de RMN-1H dos aziridino acetatos sintetizados com modelos da literatura .................................... 92 Figura 13: Cromatogramas para o epóxido racêmico (±)-39a (a) e o epóxido quiral (+)-39a (b). Cromatógrafo Shimadzu GC-14B com coluna quiral Restek RT-BetaDEX-sm - 30 m x 0.32 mm x 0.25 µm. Alíquotas de 1,0 µL. Tinjetor e Tdetector 230 oC. Gás carreador H2 (75 kPa de pressão). Condição da corrida: rampas de 60-180 oC (10 oC/min) e 180-230 oC (15 oC/min). ..................................................... 105 Figura 14: Cromatogramas para a γ-lactama racêmica (±)-38a-anti (a) e a γ-lactama quiral (-)-38a-anti (b). Cromatógrafo Shimadzu GC-14B com coluna quiral Restek RT-BetaDEX-sm - 30 m x 0.32 mm x 0.25 µm. Alíquotas de 1,0 µL. Tinjetor e Tdetector 230 oC. Gás carreador H2 (75 kPa de pressão). Condição da corrida: rampa de 150-210 oC (10 oC/min). ......................................................................................... 106 

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LISTA DE TABELAS

Tabela 1: Azidólise dos oxirano ésteres 17 e 18 sob condições padrão ou de quelação ........................................................................... 41 Tabela 2. Reatividade do epóxido (±)-39a frente a reação de azidólise................................................................................................. 59 Tabela 3. Reatividade do epóxido (±)-39b frente a reação de azidólise................................................................................................. 62 Tabela 4. Reatividade do epóxido (±)-39a frente a reação de bromólise ............................................................................................... 68 Tabela 5. Reatividade do epóxido (±)-39b frente a reação de bromólise ............................................................................................... 70 Tabela 6. Reatividade da bromo-hidrina (±)-57b-anti frente a reação de substituição com azoteto ................................................................... 73 Tabela 7. Reatividade das aziridinas (±)-76a-anti, (±)-77a-anti e (±)-78a-anti frente a reação de azidólise............................................... 94 Tabela 8. Reatividade da aziridina (±)-77b-anti frente a reação de azidólise................................................................................................. 97 Tabela 9. γ-Lactamas preparadas pela ciclização redutiva de γ-azido ésteres. ................................................................................................. 101 Tabela 10. Reações para obtenção do epóxido quiral (+)-39a via epoxidação assimétrica de Shi ............................................................. 103 

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LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS

[α]D – rotação óptica específica β-CD – beta-ciclodextrina δ – deslocamento químico µW – micro-ondas Ac – acetila Ác. – ácido Alq – alquila apdt – aparente duplo tripleto apq – aparente quarteto Aprox. – aproximadamente Aq. – aquoso Ar – arila Bn – benzila Boc – terc-butoxicarbonila Bromamina-T - N-bromo-N-sodio-p-toluenossulfonamida BTEAC – cloreto de benziltrietilamônio Bu – n-butila Bz – benzoíla c – concentração Calc. – calculado Cat. – catalisador CCD – cromatografia em camada delgada CG – cromatografia gasosa Cloramina-T – N-cloro-N-sodio-p-toluenossulfonamida Conc. - concentrado CTAB – brometo de cetiltrietilamônio d – dubleto DABCO – 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano DBU – 1,8-diazabicicloundec-7-eno DCC – N,N’-diciclohexilcarbodiimida dd – duplo dubleto ddd – duplo duplo dubleto ddq – duplo duplo quarteto ddt – duplo duplo tripleto DEAD – azodicarboxilato de dietila Dec. – decompõe DMAP – dimetilaminopiridina DMF – dimetilformamida

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DMSO – dimetilsulfóxido DMSO-d6 – dimetilsulfóxido deuterado dq – duplo quarteto dt – duplo tripleto E1cB – eliminação unimolecular catalisada por base EDTA – ácido etilenodiaminotetraacético ee – excesso enantiomérico Eq. – equivalente(s) ESI TOF-MS – espectrometria de massas por electronspray ionization time-of-flight Et – etila HRMS – espectrometria de massas de alta resolução iPr – isopropila IV – espectroscopia no infravermelho J – constante de acoplamento l – caminho óptico Lit. – literatura m – multipleto M – metal m-CPBA – ácido meta-cloroperbenzóico Me – metila Mont. – Montmorilonita Ms – metilssulfonila NBS – N-bromosuccinimida n-Bu - n-butila n. d. – não determinado Nu – nucleófilo ORTEP - Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot p.f. – ponto de fusão PEG-400 – polietilenoglicol 400 Ph – fenila PM – peneira molecular ppm – partes por milhão Py – piridina q – quarteto Ref. – referência Rend. – rendimento RMN-13C – ressonância magnética nuclear de carbono RMN-1H – ressonância magnética nuclear de hidrogênio s – singleto sl – singleto largo

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SN2 – substituição nucleofílica bimolecular t – tripleto t.a. – temperatura ambiente TCICA – ácido tricloroisocianúrico Temp. – temperatura THF – tetrahidrofurano TMS – tetrametilsilano TMSCl – clorotrimetilsilano Tosila – p-toluenossulfonila Ts - p-toluenossulfonila UV – ultravioleta

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SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO ........................................................................... 31 1.1. Síntese de epóxidos e aziridinas a partir de alcenos .............. 32 1.1.1. Síntese de epóxidos a partir de alcenos ................................... 32 1.1.2. Síntese de aziridinas a partir de alcenos .................................. 36 1.2. Reatividade de epóxidos e aziridinas ...................................... 39 1.3. γ-Lactamas ................................................................................ 44 2. JUSTIFICATIVAS ...................................................................... 49 3. OBJETIVOS ................................................................................ 50 3.1. Objetivo Geral .......................................................................... 50 3.2. Objetivos Específicos ................................................................ 50 4. RESULTADOS E DISCUSSÃO ................................................ 51 4.1. Reações para obtenção de β-hidróxi γ-lactamas (±)-38-anti .................................................................................................... 51 4.1.1. Preparação dos oxirano acetatos (±)-39 .................................. 51 4.1.2. Tentativa de preparação dos γ-amino-β-hidróxi ésteres (±)-41-anti ............................................................................................... 57 4.1.3. Preparação dos γ-azido-β-hidróxi ésteres (±)-40-anti ............. 58 4.1.4. Preparação das β-hidróxi γ-lactamas (±)-38-anti .................... 64 4.2. Reações para obtenção de β-hidróxi γ-lactamas (±)-38-sin ...................................................................................................... 66 4.2.1. Preparação dos γ-bromo-β-hidróxi ésteres (±)-57-anti ............ 66 4.2.2. Preparação dos γ-azido-β-hidróxi ésteres (±)-40-sin ............... 72 4.2.3. Preparação das β-hidróxi γ-lactamas (±)-38-sin ...................... 75 4.3. Reações para obtenção da β-hidróxi γ-lactama (60) .............. 79 4.4. Reações para obtenção de γ-lactamas O-funcionalizadas ..... 80 4.4.1. Preparação das β-etóxi γ-lactamas (±)-65 ............................... 80

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4.4.2. Tentativa de preparação da β-tosilóxi γ-lactama (±)-68-anti .................................................................................................... 84 4.4.3. Preparação da β-acetilóxi γ-lactama (±)-70-anti ..................... 86 4.5. Reações para obtenção de β-amino γ-lactamas (±)-73 a (±)-75 ...................................................................................................... 87 4.5.1. Preparação dos aziridino acetatos (±)-76 a (±)-78 .................. 88 4.5.2. Preparação dos β-amino γ-azido ésteres (±)-79 a (±)-81 ......... 93 4.5.3. Preparação das β-amino γ-lactamas (±)-73 a (±)-75 ............... 98 4.6. Reações para obtenção da β-hidróxi γ-lactama quiral (-)-38a-anti ............................................................................................. 102 5. CONSIDERAÇÕES FINAIS ..................................................... 107 6. SEÇÃO EXPERIMENTAL ....................................................... 108 6.1. Instrumentação e Reagentes.................................................... 108 6.2. Procedimentos Experimentais ................................................ 109 6.2.1. Síntese do ácido (E)-4-fenil-3-butenóico (42a) ....................... 109 6.2.2. Síntese do (E)-4-fenil-3-butenoato de metila (43a) ................. 110 6.2.3. Síntese do (E)-3-hexenoato de metila (43b) ............................ 110 6.2.4. Síntese do anti-3-feniloxirano-2-acetato de metila [(±)-39a] ................................................................................................... 110 6.2.5. Síntese do anti-3-etiloxirano-2-acetato de metila [(±)-39b] ................................................................................................... 111 6.2.6. Síntese do anti-4-azido-4-fenil-3-hidroxibutanoato de metila [(±)-40a-anti] .................................................................................... 111 6.2.7. Síntese do anti-4-azido-3-hidroxi-hexanoato de metila [(±)-40b-anti] ............................................................................................ 112 6.2.8. Síntese do (E)-4-hidroxi-3-hexenoato de metila (48b)............ 113 6.2.9. Síntese do 3-benzoilpropionato de metila (49) ....................... 114 6.2.10. Síntese do anti-4-bromo-4-fenil-3-hidroxibutanonato de metila [(±)-57a-anti] ......................................................................... 114 6.2.11. Síntese do anti-4-bromo-3-hidroxi-hexanonato de metila [(±)-57b-anti] .................................................................................... 114

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6.2.12. Síntese do sin-4-azido-4-fenil-3-hidroxibutanoato de metila [(±)-40a-sin] ...................................................................................... 115 6.2.13. Síntese do sin-4-azido-3-hidroxi-hexanoato de metila [(±)-40b-sin] ............................................................................................. 116 6.2.14. Síntese do 4-azido-3-oxobutanoato de etila (64) ................... 116 6.2.15. Síntese do 4-azido-3-hidroxibutanoato de etila (61) ............. 116 6.2.16. Síntese de anti-4-azido-3-etoxi-4-fenilbutanoato de metila [(±)-66-anti] + anti-4-azido-3-etoxi-4-fenilbutanoato de etila [(±)-67-anti] .............................................................................................. 117 6.2.17. Síntese de sin-4-azido-3-etoxi-4-fenilbutanoato de metila [(±)-66-sin] + sin-4-azido-3-etoxi-4-fenilbutanoato de etila [(±)-67-sin] ............................................................................................... 118 6.2.18. Síntese do anti-4-azido-4-fenil-3-[(4-toluenossulfonil)oxi]butanoato de metila [(±)-69-anti] ..................... 118 6.2.19. Síntese do anti-3-fenilaziridino-2-acetato de metila [(±)-76a-anti] ............................................................................................ 119 6.2.20. Síntese do sin-3-fenilaziridino-2-acetato de metila [(±)-76a-sin] .............................................................................................. 120 6.2.21. Síntese do anti-3-fenil-1-(4-toluenossulfonil)aziridino-2-acetato de metila [(±)-77a-anti] ......................................................... 120 6.2.22. Síntese do sin-3-fenil-1-(4-toluenossulfonil)aziridino-2-acetato de metila [(±)-77a-sin] .......................................................... 121 6.2.23. Síntese do anti-3-etil-1-(4-toluenossulfonil)aziridino-2-acetato de metila [(±)-77b-anti] ........................................................ 121 6.2.24. Síntese do anti-1-etoxicarbonil-3-fenilaziridino-2-acetato de metila [(±)-78a-anti] ..................................................................... 122 6.2.25. Síntese do anti-3-amino-4-azido-4-fenilbutanoato de metila [(±)-79a-anti] ..................................................................................... 122 6.2.26. Síntese do sin-3-amino-4-azido-4-fenilbutanoato de metila [(±)-79a-sin] ...................................................................................... 123 6.2.27. Síntese do anti-4-azido-4-fenil-3-[(4-toluenossulfonil)amino]butanoato de metila [(±)-80a-anti] .............. 124 6.2.28. Síntese do anti-4-azido-3-[(etoxicarbonil)amino]-4-fenilbutanoato de metila [(±)-81a-anti] ............................................. 125 6.2.29. Procedimento geral para ciclização redutiva dos γ-azido ésteres ................................................................................................ 125

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6.2.30. anti-5-Fenil-4-hidroxipirrolidin-2-ona [(±)-38a-anti] ........... 126 6.2.31. sin-5-Fenil-4-hidroxipirrolidin-2-ona [(±)-38a-sin] .............. 126 6.2.32. anti-5-Etil-4-hidroxipirrolidin-2-ona [(±)-38b-anti] ............. 126 6.2.33. sin-5-Etil-4-hidroxipirrolidin-2-ona [(±)-38b-sin] ................ 127 6.2.34. 4-Hidroxipirrolidin-2-ona (60) .............................................. 127 6.2.35. anti-4-Etoxi-5-fenilpirrolidin-2-ona [(±)-65-anti] ................ 128 6.2.36. sin-4-Etoxi-5-fenilpirrolidin-2-ona [(±)-65-sin].................... 128 6.2.37. anti-4-Amino-5-fenilpirrolidin-2-ona [(±)-73-anti] .............. 129 6.2.38. sin-4-Amino-5-fenilpirrolidin-2-ona [(±)-73-sin] ................. 129 6.2.39. anti-5-Fenil-4-[(4-toluenossulfonil)amino]pirrolidin-2-ona [(±)-74-anti] ...................................................................................... 129 6.2.40. anti-4-[(Etoxicarbonil)amino]-5-fenilpirrolidin-2-ona [(±)-75-anti] ...................................................................................... 130 6.2.41. Síntese da anti-4-acetiloxi-5-fenilpirrolidin-2-ona [(±)-75-anti] ................................................................................................... 131 6.2.42. Síntese do anti-3-acetiloxi-4-azido-4-fenilbutanoato de metila [(±)-71-anti] ........................................................................... 131 6.2.43. Síntese do anti-4-(N-acetilamino)-4-fenil-3-hidroxibutanoato de metila [(±)-72-anti] .......................................... 132 6.2.44. Síntese da 1,2:4,5-di-O-isopropilideno-β-D-frutopiranose (89) .................................................................................................... 133 6.2.45. Síntese da 1,2:4,5-di-O-isopropilideno-D-eritro-2,3-hexadiuol-2,6-piranose (3) ................................................................ 133 6.2.46. Síntese do (3R,4R)-3-feniloxirano-2-acetato de metila [(+)-39a] ............................................................................................ 134 6.2.47. Síntese do (3R,4S)-4-azido-4-fenil-3-hidroxibutanoato de metila [(+)-40a-anti] ......................................................................... 134 6.2.48. Síntese da (4R,5S)-5-fenil-4-hidroxipirrolidin-2-ona [(-)-38a-anti] ............................................................................................ 135 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .......................................... 136 APÊNDICE A – Espectros dos compostos sintetizados ............... 151 APÊNDICE B – Dados cristalográficos das lactamas (±)-38a-anti, (±)-38a-sin, (±)-38b-anti e (±)-38b-sin ................................... 275 

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31

1. INTRODUÇÃO

Compostos orgânicos de origem sintética estão presentes na preparação e formulação de alimentos, cosméticos, utensílios, insumos agrícolas e fármacos.1 Muitos destes produtos contêm compostos heterocíclicos em suas formulações.2 Dessa forma, o acesso a substâncias com estruturas heterocíclicas complexas e inéditas requer o desenvolvimento de reagentes mais versáteis e métodos sintéticos cada vez mais eficientes.3

Epóxidos (oxiranos) e aziridinas constituem intermediários muito versáteis em síntese orgânica, sendo empregados como blocos construtores na preparação de importantes classes de compostos de interesse biológico e farmacêutico, como aminoácidos, carboidratos, alcalóides e outros heterociclos.4-17 Essa grande versatilidade se dá devido à existência de inúmeros métodos de síntese de epóxidos e aziridinas. Além disso, sua alta tensão anelar e a polarização das ligações C-heteroátomo lhes conferem grande reatividade frente a eletrófilos e nucleófilos, levando a produtos de expansão do anel ou de cadeia aberta de forma regio- e diastereosseletiva. As aziridinas, mais particularmente, também apresentam larga aplicação em síntese assimétrica, como ligantes e auxiliares quirais.5 Além disso, epóxidos e aziridinas simples, como a propilenoimina e o óxido de propileno, são de grande importância comercial, pois são utilizados como monômeros na síntese de polímeros de larga aplicação industrial (Figura 1).6,18

N NH

OCH3

O

ONH2

OH2N

O

Mitomicina C

HN

Propilenoimina

OHN

NH

H3COO

O

HO

OO

N

HHO

Azinomicina A

O

Óxido de propileno

N

N

N

N

O

H

O

O

ENX

O

O

Figura 1: Epóxidos e aziridinas de importância biológica e comercial

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Além de serem importantes blocos construtores, muitas vezes epóxidos e aziridinas são moléculas alvo de longas rotas preparativas, pois os núcleos oxirânico e aziridínico estão presentes nas estruturas de importantes substâncias naturais e sintéticas de interesse biológico. Por exemplo, a Mitomicina C7 é uma aziridina isolada de microorganismos que apresenta atividade antitumoral e antibiótica, já a 1,3-dipropil-8-[2-(5,6-epoxinorbonil)xantina (ENX)19 é um potente anti-hipertensivo sintético com um epóxido em sua estrutura (Figura 1). Em alguns casos interessantes, como a Azinomicina A,7 uma substância isolada de micro-organismos que possui propriedades antitumorais, tanto o anel aziridínico quanto o oxirânico estão presentes (Figura 1).

Devido à grande importância de epóxidos e aziridinas, diversas metodologias estão descritas na literatura para sua preparação.5-11 Dentre elas, as mais utilizadas envolvem o uso de alcenos como materiais de partida. Além de existirem várias metodologias para preparação de alcenos descritas na literatura, os carbonos da dupla ligação (C=C) constituem centros pró-quirais, ou seja, podem ser convertidos a centros quirais em apenas uma etapa.

1.1. Síntese de epóxidos e aziridinas a partir de alcenos

De forma geral, epóxidos e aziridinas podem ser preparados a

partir de alcenos por duas rotas distintas: (a) de forma direta, utilizando reações de inserção de oxigênio ou nitrogênio, respectivamente, sobre a dupla ligação; ou (b) de forma indireta, por reações de ciclização intramolecular de intermediários 1,2-difuncionalizados.

1.1.1. Síntese de epóxidos a partir de alcenos

A) Via inserção de oxigênio à dupla ligação

Um dos métodos mais comuns para preparação de epóxidos é a

oxidação de olefinas utilizando perácidos.8 Os perácidos, ou peroxiácidos, apresentam um oxigênio eletrofílico, sendo que o perácido mais utilizado é o ácido meta-cloroperbenzóico ou m-CPBA (1, Esquema 1). A reação acontece por um processo concertado, resultando em uma adição sin coplanar.

Apesar de serem métodos estereoespecíficos (alcenos E levam a epóxidos anti e alcenos Z levam a epóxidos sin), e bastante quimiosseletivos (a epoxidação é realizada com sucesso na presença de vários grupos funcionais), as epoxidações com perácidos são mais

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eficientes somente para olefinas ricas em elétrons. Além disso, os potenciais riscos de explosão apresentados pelos perácidos e a geração de resíduos halogenados, no caso do m-CPBA, bem como as dificuldades de acesso a este tipo de reagente são problemas que devem ser levados em consideração.

R H

HRO

H

O OO

H O

O

OHO

O

R H

R H

R

R

H

H

+

Cl

Cl

Cl

1

Esquema 1: Mecanismo da reação de epoxidação de alcenos utilizando m-

CPBA (1) Uma alternativa para a epoxidação de alcenos que vem se

destacando nos últimos anos é a utilização de dioxiranos como agentes oxidantes.14,20,21 Assim como nas reações com perácidos, as epoxidações mediadas por dioxiranos são estereoespecíficas, porém são reações mais limpas e muito eficientes tanto com olefinas ricas quanto com deficientes em elétrons sob condições brandas.

Os dioxiranos mais utilizados em síntese são o dimetildioxirano e o metil(trifluorometil)dioxirano. Assim como os demais dioxiranos, eles podem ser gerados pela reação entre Oxone (uma mistura de 2KHSO5, KHSO4

e K2SO4, cujo componente ativo é o KHSO5) e a cetona correspondente e são utilizados in situ ou como espécies isoladas em solução. Porém, para oxidações preparativas, a geração in situ de dioxiranos é mais recomendada.21

R1 R2R1 R2O

OO O

KHSO5KHSO4 Esquema 2: Epoxidação de alcenos utilizando dimetildioxirano

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A formação do dioxirano envolve o ataque nucleofílico da Oxone sobre o carbono da carbonila, com subseqüente liberação de hidrogenossulfato de potássio. A transferência do oxigênio ao alceno de maneira concertada forma o epóxido e regenera a cetona inicial (Esquema 2).

Cabe ressaltar que o estado de transição nestas reações apresenta geometria espiro, o que explica uma maior reatividade de olefinas cis em relação às olefinas trans neste tipo de reação (Figura 2).22

HR2

HR1

OO

HR2

R1

H

OO

olefina transmenos reativa

olefina cismais reativa

Figura 2: Estados de transição para epoxidações de olefinas trans e cis com dioxiranos

Com a regeneração da cetona inicial, a formação de mais

dioxirano a partir da Oxone é possível, logo a epoxidação pode ser catalítica em relação à cetona. Apesar de não representar uma vantagem para o dimetildioxirano, já que a acetona é um reagente simples e barato, isso representa um potencial para uma epoxidação assimétrica catalítica usando uma cetona quiral.15,16

Desde o desenvolvimento de um método de epoxidação assimétrica eficiente por Sharpless na década de 80, diversas metodologias para preparação de epóxidos quirais vêm sendo estudadas, devido à grande importância destes heterociclos de três membros como blocos construtores em síntese.17 Dentre estas, destacam-se aquelas que empregam como organocatalisadores dioxiranos quirais gerados in situ a partir de cetonas quirais e Oxone.15,16 Além de dispensarem a utilização de metais,17 estes métodos permitem a obtenção de epóxidos quirais a partir de alcenos com ou sem funcionalização em ótimos rendimentos e excessos enantioméricos.

Em meio aos grandes avanços na busca por cetonas quirais eficientes, as cetonas derivadas da frutose desenvolvidas por Shi e colaboradores se mostraram os melhores catalisadores na epoxidação assimétrica utilizando dioxiranos.23-25 As cetonas utilizadas por Shi são versáteis e eficientes por apresentarem as seguintes características: (a) são prontamente preparadas a partir da D-frutose, um reagente simples e

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barato oriundo de fontes renováveis; (b) os centros estereogênicos estão próximos ao centro de reação, resultando em uma indução assimétrica eficiente; (c) a presença de um anel fundido e um centro quaternário α à carbonila minimizam a epimerização dos centros estereogênicos; (d) uma face do catalisador é estericamente impedida, limitando a aproximação do alceno pela outra face.

Assim, a epoxidação do trans-β-metil estireno (2) utilizando Oxone na presença da cetona quiral 3 levou à formação do (2R,3R)-2-fenil-3-metiloxirano (4) com rendimentos e excessos enantioméricos excelentes, variando de acordo com as condições reacionais empregadas, como solvente, temperatura e proporções estequiométricas, entre outras (Esquema 3).23

OOxone O O

O

OO

O3

R = 81-94%ee = 88-96%

2 4

3

Esquema 3: Epoxidação enantiosseletiva do trans-β-metil estireno (2) utilizando Oxone e a cetona quiral 3 derivada da frutose

As configurações dos carbonos assimétricos do (2R,3R)-2-fenil-3-

metiloxirano (4), bem como dos demais epóxidos obtidos nestas reações, podem ser previstas utilizando o modelo de estado de transição com geometria espiro citado anteriormente (Esquema 4).23 Desta forma, é possível predizer as configurações de epóxidos inéditos, baseando-se em modelos de olefinas de partida semelhantes aos já descritos.

O

Ph HH O

HPh H

favorecido desfavorecido

versusO

OO

OO

OO

OOO

OO

OO

2 2

4-(R,R) 4-(S,S)

HPh

HPh

H

H

Esquema 4: Modelos de estados de transição espiro para epoxidação

enantiosseletiva do trans-β-metil estireno (2)

B) Via ciclização intramolecular de halo-hidrinas Outro método muito utilizado para preparação de epóxidos é a

ciclização intramolecular de halo-hidrinas, obtidas a partir de alcenos,

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em meio básico.8 A estereoespecificidade deste método é a mesma observada na epoxidação utilizando perácidos, ou seja, alcenos Z levam a epóxidos sin e alcenos E levam a epóxidos anti. Isso ocorre porque a formação da halo-hidrina envolve adição anti sobre a dupla ligação e a ciclização intramolecular subseqüente ocorre com inversão de configuração no carbono ligado ao halogênio (Esquema 5).

R1 R2R1 R2

X

OH

R2R1 O

R1 R2X+

R1 R2

X

O-

E anti

base"X+"

X = Cl, Br, I

H2O

HO

H Esquema 5: Epoxidação de alcenos via ciclização intramolecular de halo-

hidrinas Apesar de a halogenação de alcenos em soluções aquosas diluídas

ser um método efetivo para preparar halo-hidrinas,26 a manipulação de fontes de halogênios tóxicas e corrosivas é problemática. Assim, outras metodologias estão descritas na literatura para preparação de halo-hidrinas a partir de alcenos, utilizando condições reacionais mais limpas e reagentes mais brandos, como o uso de cloramina-T e ácido tricloroisocianúrico (TCICA) como fontes de cloro.27,28

Embora seja um método relativamente simples, as desvantagens da ciclização intramolecular de halo-hidrinas para preparação de epóxidos a partir de alcenos são a necessidade de utilização de duas etapas, o que normalmente implica em um maior trabalho e maiores gastos de reagentes e solventes e a necessidade de utilização de base na segunda etapa, o que pode ser um problema se grupos funcionais sensíveis estiverem presentes.

1.1.2. Síntese de aziridinas a partir de alcenos

A) Via inserção de grupos nitrogenados à dupla ligação

A reação de inserção de nitrogênio a um alceno constitui-se um

excelente método para preparação de aziridinas, pois requer somente uma etapa reacional e normalmente envolve a utilização de condições reacionais brandas e reagentes de fácil acesso. Diversos tipos de reagentes nitrogenados têm sido empregados na aziridinação de olefinas,

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destacando-se aminas e derivados (RNH2), feniliodinanas (RN=IPh), N-sulfoniloxicarbamatos (RSO3NHCO2R’) e azidas (RN3).6,7,9,10 Porém algumas das grandes desvantagens da utilização destes reagentes são sua alta reatividade e instabilidade e/ou a geração de sub-produtos tóxicos.6

Uma alternativa interessante está na utlização de haloaminas (RNCl2 e RNXM, onde X = Cl, Br, I e M = Na, K), como a cloramina-T (N-cloro-N-sodio-p-toluenossulfonamida, 5), que tem sido amplamente utilizada como reagente precursor de nitrogênio em reações de inserção em olefinas 6 para formar N-tosil aziridinas 7, visto que é um reagente barato, relativamente estável e o único subproduto da reação é NaCl (Esquema 6). O método consiste, basicamente, na reação de olefinas com a cloramina-T anidra ou tri-hidratada na presença de um catalisador, como CuCl, I2, H2O2/HBr ou N-bromosuccinimida (Esquema 6).29-32 Análogos da cloramina-T, como a bromamina-T e a N,N-dicloro-p-toluenossulfonamida, na presença de catalisadores metálicos, também têm sido utilizados para aziridinação de olefinas.33,34

R3

R2

OSO

NNa

Cl TsN

R2 R4+ NaCl

R1

R4

R1 R3

catalisador

5

6 7 Esquema 6: Preparação de N-tosil aziridinas 7 pela reação de alcenos 6 com

cloramina-T (5) Apesar de ser um método simples e direto para obtenção de

aziridinas, as reações de alcenos com cloramina-T e seus análogos podem apresentar diastereosseletividades e rendimentos modestos.7 Além disso, há a limitação relativa à formação apenas de N-tosil aziridinas como produtos, uma vez que o grupo tosila requer condições drásticas para ser removido, como o uso de metais em amônia líquida, magnésio em metanol ou uma combinação de sódio metálico com naftaleno.35

B) Via reações de ciclização intramolecular As preparações mais tradicionais de aziridinas envolvem reações

de ciclização intramolecular de β-haloaminas (reação de Gabriel), β-sulfonilaminas (reação de Wenker) ou β-aminoálcoois (reação de Mitsunobu), normalmente utilizando alcenos como precursores dos substratos 1,2-difuncionalizados (Esquema 7).5-7,10,11

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Apesar de serem metodologias importantes na preparação de aziridinas, de forma geral essas reações apresentam algumas desvantagens, como a necessidade de utilização de meio básico, a formação de resíduos halogenados, o uso de reagentes caros, a baixa economia atômica e o emprego de aminas como precursores, o que pode causar dificuldades experimentais devido à sua alta reatividade frente a eletrófilos.6

N

R2

R3

R2

R1 R3

R4 XR4

R5HNR1

R2

R1

R4

R3R1-R4 = H, Alq, ArR5 = H, Ts, Ms, etcX = OH, Cl, Br, I, OTs, OMs, etc

R5

Esquema 7: Preparação de aziridinas a partir de alcenos por ciclização

intramolecular de intermediários 1,2-difuncionalizados Outro método muito utilizado para preparação de aziridinas

consiste na ciclização de β-azidoálcoois 9 na presença de fosfinas 10, sob aquecimento.5-8,12 Além de a reação ser realizada sob condições essencialmente neutras, os β-azidoálcoois 9 de partida podem ser facilmente obtidos pela epoxidação de alcenos 6, seguida da abertura dos epóxidos 11 com íon azoteto (Esquema 8).36

Apesar de levar às N-H aziridinas 8 em três etapas a partir dos correspondentes alcenos 6 e gerar óxidos de fosfina (OPR’3) como subprodutos, os quais muitas vezes são difíceis de separar da mistura reacional, este método apresenta pelo menos duas vantagens em relação à inserção direta de nitrogênio a olefinas. A ciclização de β-azidoálcoois com fosfinas é totalmente estereosseletiva, ou seja, β-azidoálcoois anti levam a aziridinas anti e β-azidoálcoois sin levam a aziridinas sin. Além disso, as N-H aziridinas 8 formadas como produtos são extremamente versáteis, uma vez que podem ser transformadas nas correspondentes aziridinas N-substituídas 12 mediante reação com eletrófilos em meio básico (Esquema 8).37

R5X

R1-R4 = Alq, Ar, H R' = Alq, Ar X = Cl, Br, IR5 = Alq, Ts, CO2Alq, CO2Ar, COAlq, COAr

R4

O

R4

R1 OH

N3 R4

HN

R2 R4R2 R2

[O] N3-

PR'3

OPR'36 11 9 8

10Δ

R1 R3

R1 R3R2 R3 R3R1 N

R2 R4

12

R3R1

R5

base

Esquema 8: Preparação de aziridinas 8 e 12 passando pela ciclização

intramolecular de β-azidoálcoois 9

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39

1.2. Reatividade de epóxidos e aziridinas Como citado anteriormente, a combinação da tensão anelar com a

polarização das ligações C-heteroátomo confere a epóxidos e aziridinas uma grande reatividade sob condições relativamente brandas, o que os torna blocos de construção muito versáteis em síntese orgânica.4-13

Por exemplo, a clivagem redutiva da NH-aziridina 13 constituiu uma etapa avançada na preparação da (R)-selegilina, um medicamento amplamente utilizado no tratamento dos males de Parkinson e Alzheimer (Esquema 9).38

N

H

NH2

Pd/C 10%, HCO2NH4

MeOH, refluxo, 88%13 N

(R)-selegilina Esquema 9: Síntese da (R)-selegilina passando pela abertura da NH-aziridina

13 As reações de abertura de epóxidos e aziridinas com nucleófilos

ocorrem pelo ataque nucleofílico sobre o carbono do anel. Quando estes anéis são substituídos de forma não-simétrica, a regiosseletividade do ataque é definida por efeitos estéricos e eletrônicos.7,13,36,37

Em teoria, parece simples: apesar de serem bastante reativos, para que ocorra abertura de epóxidos e aziridinas normalmente é necessária a utilização de um nucleófilo forte (meio básico) ou a prévia ativação do anel, via catálise com ácido de Brφnsted ou de Lewis. Na reação de abertura de epóxidos e aziridinas em meio básico, o mecanismo é do tipo SN2, ou seja, o nucleófilo ataca preferencialmente o carbono menos substituído do anel (Esquema 10).39

X Nu XHNuH1. Nu-

X = O, NH, NTs, etc

HX Nu

H+ ou Ác. Lewis2. H+

Esquema 10: Regiosseletividade na abertura de epóxidos e aziridinas em meio

básico ou sob catálise ácida Já na reação em meio ácido (Brφnsted ou Lewis), inicialmente há

ativação do anel pela protonação ou coordenação do metal ao heteroátomo do anel. Essa etapa enfraquece a ligação C-heteroátomo do anel deixando o carbono mais eletrofílico, logo mais suscetível ao ataque do nucleófilo. Neste caso, a ligação C-heteroátomo enfraquecida

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será preferencialmente aquela do carbono que esteja ligado a grupos estabilizadores (doadores de elétrons), carbono no qual ocorrerá o ataque preferencial do nucleófilo (Esquema 10).39

Entretanto, na prática, o que se observa é uma grande dificuldade no controle da regioquímica em reações de abertura de epóxidos e aziridinas, a qual pode variar dependendo não só das condições reacionais empregadas, como também do padrão de substituição do substrato utilizado, como será exemplificado mais adiante. Diversos trabalhos estão descritos na literatura, tentando obter melhores resultados nestas reações com vários nucleófilos, como haletos,40-42 aminas43,44 e azoteto,36,37,45 pela utilização de ácidos de Brφnsted, como ácido p-toluenossulfônico e Amberlist 15,41,46 ou de ácidos de Lewis, como Mg(ClO4)2,36 Li(ClO4),36,46 CeCl3,40,45 e MgBr2,42 dentre outros. Porém, uma grave deficiência é encontrada na maioria destes trabalhos com relação aos substratos utilizados como modelos para demonstrar a eficácia dos métodos desenvolvidos. Muitos deles utilizam anéis monossubstituídos, 2,3-substituídos com grupos iguais, e/ou 2-fenil-3-alquil substituídos,40,43,45 ou seja, raros são os exemplos de metodologias regiosseletivas para abertura de epóxidos ou aziridinas 2,3-dialquil substituídos com dois grupos diferentes.36,37

Uma opção bastante utilizada para melhorar a regiosseletividade da abertura de epóxidos e aziridinas é a presença de um grupo polar próximo ao anel, que permita coordenação com um ácido de Lewis, induzindo o ataque nucleofílico. Como exemplo, pode-se citar um dos trabalhos pioneiros neste sentido, envolvendo o uso de Ti(O-i-Pr)4 para controlar a regiosseletividade da abertura do epóxi álcool 14 com diversos nucleófilos.47 O estado de transição 15, no qual o titânio se coordena aos dois átomos de oxigênio formando um quelato, favorece a formação de 16a como produto de ataque em C-3 (Esquema 11).

HOO O

(OR)3TiO

H R

HNu:HO

OH

Nu

HONu

OH+

:Nu14 16a

majoritário16b

minoritário

Ti(O-i-Pr)4

15

Nu: = aminas, haletos, azoteto, etc

Esquema 11: Abertura regiosseletiva do epóxi álcool 14 na presença de

Ti(O-i-Pr)4 Além disso, com vários dos nucleófilos utilizados, observou-se

que na ausência de Ti(i-OPr)4 não houve formação de produto algum,

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41

pois o ácido de Lewis se mostrou essencial para ativação do anel e andamento da reação.47

Além deste, vários outros métodos que envolvem a abertura de epóxidos e aziridinas funcionalizados vêm sendo desenvolvidos.36,37,42

Dentre eles, o trabalho de Crotti e colaboradores merece destaque, pois se trata de um amplo estudo a respeito da regiosseletividade de abertura de epóxidos e aziridinas com diversos padrões de substituição e sob variadas condições reacionais.36,37,48 A regiosseletividade da abertura é resultado de uma combinação fina dos parâmetros reacionais, como natureza do substrato, solvente, temperatura e presença ou não de aditivos, entre outros.

O

OO

O

O

O

O

O

OOH

N3 OH

N3OH

N3

++N3

-

condições

O

O

O

O

O

O

O

O++

N3-

condiçõesO

N3

N3OH

OH

OH

17

18

C-α inversão C-β inversãoC-α retenção

C-β inversão C-γ inversão 19 Esquema 12: Efeito das condições reacionais sobre produtos de abertura de

oxirano ésteres

Tabela 1: Azidólise dos oxirano ésteres 17 e 18 sob condições padrão ou de quelação

Epóxido Condições C-α

inversão (%)

C-α retenção

(%)

C-β inversão

(%)

17 NaN3/NH4Cl 26 26 48

NaN3/Mg(ClO4)2 1 0 99

Epóxido Condições C-β

inversão (%)

C-γ inversão

(%) 19 (%)

18 NaN3/NH4Cl 0 88 12

NaN3/Mg(ClO4)2 0 99 1

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42

Por exemplo, comparando-se reações de azidólise do oxirano carboxilato 17 e do oxirano acetato 18, observou-se que na abertura de 17 há a formação de produtos oriundos do ataque nucleofílico em C-α e também em C-β, em proporções variadas, dependendo se a reação é feita sob condições de quelação ou não (Esquema 12 e Tabela 1). Já na abertura de 18 é observada somente a formação dos produtos de abertura em C-γ, independente das condições reacionais.36

Os estados de transição propostos explicam estes resultados experimentais. No caso do oxirano carboxilato 17, é observada a formação do produto de abertura em C-α sob condições convencionais (NaN3/NH4Cl), apesar do forte efeito indutivo retirador de elétrons do grupo acila ligado à C-α. Este resultado pode ser explicado pela ativação desta posição devido à presença do grupo acila, ou seja, o estado de transição é estabilizado devido à sobreposição do orbital π* da ligação C=O com o orbital que está se formando entre o carbono C-α e o nucleófilo (Figura 3).36 Já sob condições de quelação (NaN3/Mg(ClO4)2), somente se observa o produto de abertura em C-β, devido à formação de um estado de transição quelado que provavelmente impede uma sobreposição eficiente destes orbitais no estado de transição.

O

H

H

OO

Hδ+

δ+

N3-

(a) (b)

O

HH O

Mg2+

O

δ+

δ+

N3

Figura 3: Estados de transição das reações de azidólise do oxirano carboxilato

17 sob condições convencionais (a) e sob condições de quelação (b) No caso do epóxido 18, a ativação por hiperconjugação com o

grupo acila remoto não é possível, logo não são observados produtos de abertura em C-β, prevalecendo o efeito indutivo retirador de elétrons do grupo acila e, conseqüentemente, a formação somente do produto de abertura em C-γ, independentemente das condições reacionais (Esquema 12 e Tabela 1). No caso do epóxido 18, é observada, ainda, a formação do álcool alílico 19 como subproduto de eliminação oriundo do epóxido 18, como conseqüência da basicidade do meio reacional, devido à presença do ânion azoteto (pKa do HN3 igual a 4,7 em H2O e 7,9 em DMSO).

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43

Um resultado que também chama a atenção nas reações de abertura dos epóxidos 17 e 18 é a configuração dos produtos obtidos. Como mostra a Tabela 1, este é outro fator que varia de acordo com o substrato e as condições reacionais. Normalmente, a estereoquímica de abertura de epóxidos e aziridinas 2,3-dialquil substituídos é anti, ou seja, ocorre inversão de configuração no carbono que sofre o ataque nucleofílico.48 Já epóxidos 2-aril substituídos podem levar a produtos de abertura sin se a reação for realizada na presença de ácido forte, devido a um estado de transição com desenvolvimento de carga positiva no carbono benzílico após a protonação do oxigênio do anel.48-51 Por fim, temos que a abertura de epóxidos substituídos com grupos ricos em elétrons como benzila e carboxilato também pode levar a produtos de abertura sin, pois estes grupos podem funcionar como nucleófilos internos e participar da abertura do anel no estado de transição antes do ataque do nucleófilo externo.36,48

Por isto, são observados somente produtos com configuração anti na abertura dos epóxidos 2,3-dialquil substituídos 14 (Esquema 11) e 18 (Esquema 12 e Tabela 1), independentemente das condições reacionais. Por outro lado, produtos de inversão e/ou retenção de configuração podem ser observados na abertura do epóxido 17, dependendo das condições empregadas (Esquema 12 e Tabela 1).

O Esquema 13 resume alguns padrões comuns de substituição de epóxidos e os produtos esperados em reações de aberturas com nucleófilos em cada caso.

R1Alq

OAr

AlqNu

OHAr

AlqNu

OHAlq

AlqNu

OHAlq

AlqOH

Nu

R1Alq

Nu

OHR1

AlqNu

OHR1

AlqOH

Nu

R1 = ArR1 = Alq

R1 = Bn, COR2

++

+ +

Nu- Nu-

Nu-

Esquema 13: Regio- e estereosseletividade das reações de abertura nucleofílica

de epóxidos com diferentes padrões de substituição De forma geral, pode-se dizer que epóxidos 2,3-dialquil

substituídos não apresentam problemas de diastereosseletividade em reações de abertura, fornecendo sempre os adutos de abertura anti, porém a regiosseletividade do ataque do nucleófilo nestes casos pode ser baixa. Já epóxidos 2-aril-3-alquil dissubstituídos apresentam comportamento contrário, ou seja, a reação é regiosseletiva, sendo que o

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nucleófilo ataca preferencialmente o carbono benzílico, porém a esterequímica do ataque do nucleófilo pode ser anti ou sin. Por fim, podem-se obter misturas de diastereo- e regioisômeros no caso dos epóxidos 2,3-dissubstituídos com um grupo alquila e com um grupo rico em elétrons que possa atuar como nucleófilo interno (como benzila ou carbonila).

Embora tenham sido pouco explorados até o momento, oxirano e aziridino acetatos podem ser blocos de construção bastante promissores em metodologias que envolvam abertura do anel com nucleófilos, pois o grupo carbonila pode funcionar como grupo polar para coordenação com metais de ácidos de Lewis, além de ser um grupo funcional adicional que pode permitir futuras modificações sintéticas (Esquema 14).52-55

O

OR

XM+

Nu:

heterociclos,aminoácidos,

etc...O

OR

Nu

XH

R = Alq, Ar X = O, NH, NTs, etc Nu: = aminas, haletos, azoteto, etc. Esquema 14: Síntese de compostos de interesse biológico a partir de oxirano e

aziridino acetatos Por exemplo, a aminólise estereo- e regiosseletiva das aziridinas

20 na presença de LiClO4 levou à formação das correspondentes α-arilideno-β-amino γ-lactamas 21, após 24 h sob refluxo (Esquema 15).52

O

OAr1

NTs

20 (sin/anti)

N O

NH

Ar1

Ts

21 (anti)(59-90%)

+LiClO4, CH3CN

refluxo, 24 h

Ar1 = 2-ClPh, 4-ClPhAr2 = Ph, 4-ClPh, 2,4-Cl2PhR = H, Cl

R

Ar2

NH2

RAr2

Esquema 15: Síntese de α-arilideno-β-amino γ-lactamas 21 pela aminólise de

aziridino ésteres 20 e ciclização in situ

1.3. γ-Lactamas As γ-lactamas ou 2-pirrolidinonas são compostos que vêm

atraindo considerável atenção nos últimos anos. Estes hetereociclos são muito utilizados como precursores de substâncias de interesse biológico, como pirróis e pirrolidinas, além de derivados de aminoácidos.56-58 Por

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45

exemplo, a N-benzil-5-hidróxi pirrolidinona 22, obtida a partir da alquilação redutiva da malimida 23, foi utilizada como intermediário na síntese da (-)-anisomicina, uma pirrolidina isolada de micro-organismos que apresenta elevada atividade antitumoral, antifúngica e antibiótica (Esquema 16).58

NO O

Bn

BnO

N O

Bn

BnO

HO

ArNH

HO OAcMeO

23 22 (95%) (-)-anisomicina

ArCH2MgCl-15oC ~ -10oC

Esquema 16: Síntese da (-)-anisomicina passando pelo intermediário 5-hidróxi

pirrolidinona 22 Além disso, o núcleo γ-lactâmico está presente na estrutura de

importantes compostos com variadas atividades biológicas. Por exemplo, a lactacistina59 é uma γ-lactama isolada de micro-organismos que apresenta atividade antitumoral e os 1β-metilcarbapenens60 são um grupo de antibióticos β-lactâmicos da classe dos carbapenens que possui um núcleo γ-lactâmico (Figura 4). Outros exemplos de γ-lactamas e suas respectivas atividades biológicas também estão mostradas na Figura 4.61-

63 Cabe ressaltar a presença de um grande número de grupos

funcionais ligados aos anéis de γ-lactamas e análogos que apresentam atividades biológicas. Mais especificamente, as β-hidróxi e β-amino γ-lactamas, incluindo suas formas abertas derivadas de β-hidroxi-γ-amino e β,γ-diamino ácidos, estão estruturalmente relacionados às estatinas, uma classe de inibidores da renina que apresentam propriedades únicas como peptidomiméticos ou como constituintes de moléculas biologicamente ativas.64-66

1β-metilcarbapenemantibiótico

NHS

HO H

HO CO2H

OO

H

lactacistinaantitumoral

N OH

O

(+)-clausenamidaneuroprotetor

OH

H

NH

O

HO

OO

OH(-)-pramanicina

antifúngico

NH

O

O

Cl

OHO salinosporamida A

antitumoral

NH

O

SN

CO2Na

H

O

HOH

HO

N O

Figura 4: γ-Lactamas de interesse biológico e farmacêutico

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46

As configurações relativas e absolutas destes heterociclos funcionalizados, bem como a natureza química dos grupos substituintes, são fatores que exercem papéis fundamentais nas propriedades biológicas das γ-lactamas e de seus análogos. Desta forma, o desenvolvimento de metodologias eficientes para sintetizar γ-lactamas multifuncionalizadas vem sendo buscado por químicos orgânicos sintéticos.52,58,67-74

As abordagens para preparar γ-lactamas podem ser divididas em dois grandes grupos: (a) funcionalização de núcleos heterocíclicos de cinco membros pré-existentes, como imidas cíclicas58,67 e ácidos tetrâmicos68,69 e (b) ciclização de compostos carbonilados γ-nitrogenados (Esquema 17).52,70-74 Entretanto, muitos destes métodos apresentam desvantagens como falta de diversidade estrutural, baixa seletividade e utilização de substratos de difícil acesso.

N O

N O

O

N OO

imida

ácidotetrâmico

γ-lactama

X

O"N"

X O

"N"

"N" = NO2, N3, NHR, etc... R' = H, Alq, Ar, etc...

R'

R'

R'

Esquema 17: Abordagens sintéticas para preparação de γ-lactamas A funcionalização de uma malimida para preparar γ-lactamas

multifuncionalizadas foi apresentada no Esquema 16.58,67 Como exemplo de metodologia envolvendo a utilização de ácidos tetrâmicos, pode-se citar a redução das enaminas 24 derivadas dos ácidos tetrâmicos 25, a qual levou à formação das β-amino γ-lactamas quirais 26 com configuração sin em rendimentos razoáveis (Esquema 18).68

ROH

O

HN+

N

O

O

Boc

R N

H2N

O

Boc

R N

H2N

O

Boc

R

a: DCC, DMAP, CH2Cl2, 0 oC-t.a.; b EtOAc, refluxo ;c: NH4OH, HOAc, benzeno, refluxo; d: NaBH3CN, HOAc, t.a.

a, b c d

BocO O

O O

28 27 25 24 26 (42-51%)R = Alq

Esquema 18: Síntese de β-amino γ-lactamas 26 a partir de ácidos tetrâmicos 25

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47

Além de chegar às γ-lactamas em poucas etapas, os precursores ácidos tetrâmicos 25 podem ser preparados a partir da condensação entre o ácido de Meldrum (27) e aminoácidos 28, os quais estão entre as fontes de quiralidade mais acessíveis atualmente.

A utilização de compostos carbonilados γ-nitrogenados normalmente envolve a ciclização de γ-amino ésteres52,70 ou a ciclização redutiva de γ-nitro e γ-azido ésteres.71-74 Particularmente, a utilização de γ-azido ésteres se mostra bastante atrativa como estratégia sintética devido à facilidade com que a ciclização normalmente ocorre sob condições relativamente brandas.

Um exemplo interessante deste tipo de abordagem é a contração de anel das γ-azido-β-O-benzoil δ-lactonas diastereoisoméricas 29a e 29b que, após etapa de desproteção em meio básico, levou às respectivas β-hidróxi γ-lactamas 30a e 30b, análogos de aza-açúcares com potencial aplicação no tratamento de doenças como câncer, diabetes e AIDS (Esquema 19).72 É interessante notar que os dois diastereoisômeros 29a e 29b comportam-se de forma diferente sob as condições de hidrogenação empregadas. Enquanto a redução do grupo azido da lactona 29a leva à respectiva γ-lactama 30a a partir da ciclização in situ do provável intermediário contendo um grupo amino livre, o produto de redução da lactona 29b necessita de catálise ácida sob refluxo para que ciclize para a correspondente γ-lactama 30b.

OO

BzO

N3

H

BzO

NH

O

HO

HOHO H

a: H2, Pd/C, AcOEt, t.a., 2 h; b: p-TsOH, benzeno, refluxo, 1 h; c: NaOMe, MeOH, t.a., 0,5 h.

NH

O

HO

HOHO H

29a

a, b, ca, c

29b 30b (63%)30a (70%)

OO

BzO

H

N3

BzO

Esquema 19: Síntese de γ-lactamas 30a e 30b pela contração de anel das γ-

azido δ-lactonas 29a e 29b Como exemplificado no Esquema 15, as γ-lactamas podem ser

convenientemente preparadas a partir de epóxidos e aziridinas em uma ou mais etapas.52,60,66,75-77 A principal vantagem deste tipo de abordagem é a possibilidade de construção de dois centros estereogênicos vizinhos de forma controlada. A clivagem redutiva do β-hidroxi-γ,δ-aziridino éster 31 levou à correspondente β-hidróxi γ-lactama 32, utilizada como precursora da β-mercapto γ-lactama 33, um bloco de construção de antibióticos da classe dos carbapenems (Esquema 20).60 Os demais

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48

estereoisômeros do 1β-metilcarbapenem também foram preparados utilizando esta metodologia, variando-se a configuração dos aziridino ésteres de partida.

OEt

OOHN

Ph

H

NH

O

HO

NH

O

HS

NH

O

SN

CO2Na

H

O

HOH

a: Pd(OH)2, H2 (60 psi), EtOH, 12 h; b: PPh3, DEAD, AcSH, DMF/THF, 3 h; c: NaOH 2 N, MeOH, 0,5 h.

a b, c

31 32 331β-metilcarbapenem

Esquema 20: Síntese da β-mercapto γ-lactama 33 partindo do β-hidroxi-γ,δ-

aziridino éster 31 Já a azidólise regio- e estereosseletiva do oxirano acetato 34,

seguida de ciclização redutiva do γ-azido-β-hidróxi éster 35 com PPh3/H2O, constituiu etapa chave na preparação da β-hidróxi γ-lactama bicíclica 36, precursora de uma série de análogos de aza-açúcares 37 (Esquema 21).77

HO O

OEt

O HO

OEt

ON3

OH HOHN

OH

OH HOHN

OH

H R1

R1 = H, PhR2 = H, OH

R2a b, c

a: NaN3, NH4Cl, EtOH/H2O, refluxo; b: PPh3, THF, t.a.; c: H2O.

34 35 36 (91%) 37

Esquema 21: Síntese da β-hidróxi γ-lactama bicíclica 36 partindo do oxirano acetato 34

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2. JUSTIFICATIVAS

γ-Lactamas multifuncionalizadas constituem compostos de grande interesse em química orgânica. Esta importante classe de heterociclos está presente como subunidades nas estruturas de diversas substâncias com variadas atividades biológicas. Além disso, as γ-lactamas são precursores importantes na síntese de pirróis, pirrolidinas, derivados de aminoácidos e outros produtos naturais nitrogenados de interesse na descoberta de novos fármacos. As configurações absolutas e relativas destes heterociclos e a natureza dos substituintes do anel podem exercer papéis fundamentais nas propriedades biológicas de γ-lactamas e seus derivados.

Diversos métodos estão descritos na literatura para a síntese de γ-lactamas multifuncionalizadas, destcando-se aqueles que envolvem a ciclização de compostos γ-amino carbonilados e derivados. Porém, muitas destas abordagens apresentam desvantagens, como a falta de diversidade estrutural, a disponibilidade limitada de substratos e baixas estereosseletividades.

Oxirano e aziridino acetatos constituem blocos de construção pouco explorados, porém bastante atraentes em síntese, devido à sua alta funcionalização e à possibilidade de construção de dois centros estereogênicos vizinhos de forma controlada mediante abertura com nucleófilos. Desta forma, propõe-se o desenvolvimento de uma metodologia de síntese de γ-lactamas β,γ-difuncionalizadas de forma diastereosseletiva, utilizando oxirano e aziridino acetatos como materiais de partida (Esquema 22).

N OR1

HX

R1O

XO

R2

R1, R2 = H, Alq, ArX = O, NH, NTs, etc...

Esquema 22: Proposta de síntese de γ-lactamas a partir de oxirano e aziridino

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50

3. OBJETIVOS 3.1. Objetivo Geral

Este trabalho tem como objetivo desenvolver uma metodologia de síntese de γ-lactamas multifuncionalizadas a partir de oxirano e aziridino acetatos. 3.2. Objetivos Específicos

• Desenvolver uma metodologia para preparar β-hidróxi γ-lactamas do tipo A (X = O) com configurações relativas anti e sin a partir dos oxirano acetatos tipo B (X = O, Esquema 23):

Preparar oxirano acetatos tipo B a partir de ésteres β,γ-insaturados tipo C;

Estudar a reatividade dos oxirano acetatos tipo B com diversos nucleófilos, visando a obtenção dos produtos de cadeia aberta tipo D de forma regio- e estereosseletiva;

Estudar a ciclização dos intermediários de cadeia aberta do tipo D para obtenção das β-hidróxi γ-lactamas tipo A com configurações anti e sin.

ROR1

OX

OR1

OR

N OR

HX

A

O

OR1

XHR

Nu D

R = Alq, Ar R1 = Alq X = O, NR2 Nu = N3, NHR3, Br

B CR3

Esquema 23: Retrossíntese de γ-lactamas funcionalizadas a partir de oxirano e

aziridino acetatos

• Estender os estudos citados acima visando a síntese de uma série de β-amino γ-lactamas tipo A (X = NR2) partindo dos correspondentes aziridino acetatos tipo B (X = NR2, Esquema 23).

• Demonstrar a possibilidade de extensão dos resultados obtidos para a síntese de γ-lactamas tipo A quirais utilizando compostos tipo B quirais como precursores.

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51

4. RESULTADOS E DISCUSSÃO

4.1. Reações para obtenção de β-hidróxi γ-lactamas (±)-38-anti

A estratégia para preparação das β-hidróxi γ-lactamas (±)-38-anti envolve azidólise dos oxirano acetatos (±)-39 e ciclização redutiva dos γ-azido-β-hidróxi ésteres (±)-40-anti e/ou aminólise de (±)-39 seguida de ciclização dos γ-amino-β-hidróxi ésteres (±)-41-anti. Os oxirano acetatos (±)-39, por sua vez, foram obtidos a partir da esterificação dos ácidos β,γ-insaturados 42, seguida de epoxidação dos ésteres insaturados 43 (Esquema 24).

ROR1

OR

OR1

OO

ROR1

O

N3

OH

N OR

HO[O] N3

- [H]

42 R1 = H43 R1 = Alq

(±)-39 (±)-40-anti

(±)-38-anti

ROR1

O

NHR2

OH

(±)-41-anti

R2

R2NH2

(R2 = H)

(R2 = Alq, Ar)

R = Alq, Ar

αβ

γ

Esquema 24: Metodologias de síntese de β-hidróxi γ-lactamas (±)-38-anti a

partir dos oxirano acetatos (±)-39

4.1.1. Preparação dos oxirano acetatos (±)-39 Como mostrado acima, para preparação dos epóxidos (±)-39

foram utilizados como materiais de partida os ésteres β,γ-insaturados 43. Estes, por sua vez, foram preparados a partir dos correspondentes ácidos carboxílicos 42 (Esquema 24). Visando comparar a eficiência do método proposto em relação à natureza do grupo R no carbono C-γ dos ésteres de partida 43, foram utilizados como substratos-modelo o ácido (E)-4-fenil-3-butenóico (42a, R = fenila) e o ácido (E)-3-hexenóico (42b, R = etila).

Diversos ácidos carboxílicos β,γ-insaturados estão disponíveis comercialmente, porém seus preços podem variar consideravelmente. Desta forma, enquanto o ácido 42b foi obtido de fontes comerciais, o ácido 42a foi preparado em grande escala (~40 g), de acordo com método já descrito na literatura, pela condensação de Knoevenagel entre fenilacetaldeído (44) e ácido malônico (45) em meio básico (Esquema

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52

25).78 Após tratamento aquoso, o ácido 42a foi obtido em 80% de rendimento bruto como um sólido amarelo e foi utilizado na próxima etapa sem prévia purificação. O produto reacional bruto foi submetido a análises espectroscópicas por IV e RMN-1H. No espectro de IV são observadas uma banda larga e intensa entre 2800 e 3300 cm-1, relativa ao estiramento da ligação O-H, e uma banda intensa em 1702 cm-1 devido ao estiramento da ligação C=O. No espectro de RMN-1H são observados dois sinais característicos dos hidrogênios metínicos (CH) da olefina: um dubleto em 6,52 ppm e um duplo tripleto em 6,29 ppm, sendo que a constante de acoplamento entre eles é de 15,5 Hz, confirmando a geometria E da dupla ligação. Análise dos dados obtidos e comparação com aqueles reportados na literatura confirmaram a estrutura do ácido 42a.79

PhOH

O

42aHO OH

O OPh

H

O+ Py

refluxo, 3 h44 45

Esquema 25: Síntese do ácido (E)-4-fenil-3-butenóico (42a) Os ésteres 43 foram preparados via esterificação de Fischer dos

correspondentes ácidos carboxílicos 42 com metanol em excesso e H2SO4 como catalisador (Esquema 26) e, após filtração em sílica gel, 43a e 43b foram obtidos em 86% e 75% de rendimento, respectivamente.

RO

O

t.a., 22 hROH

O MeOH, H2SO4 cat.

42a R = Ph42b R = Et

43a (86%)43b (75%)

Esquema 26: Síntese dos ésteres β,γ-insaturados 43 Os ésteres 43 foram submetidos a análises espectroscópicas por

IV, RMN-1H e RMN-13C. No espectro de IV, são observados o desaparecimento da banda larga e intensa na região de 2800 a 3300 cm-1 referente à hidroxila e o deslocamento da banda de estiramento da carbonila para 1740 cm-1, região característica de carbonila de ésteres. Já nos espectros de RMN-1H e RMN-13C, são observados os sinais correspondentes aos hidrogênios e carbonos metoxílicos (OCH3), como um singleto em torno de 3,70 ppm (1H) e um sinal em 51,5 ppm (13C), respectivamente. Análise dos dados espectrais obtidos e comparação com aqueles reportados na literatura confirmaram as estruturas dos ésteres 43.36,78,80,81

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53

Posteriormente, os ésteres insaturados 43 foram submetidos à etapa de epoxidação, visando à preparação dos epóxidos (±)-39. Em estudo desenvolvido anteriormente, a reação de 43a com m-CPBA em diclorometano forneceu o correspondente epóxido (±)-39a com rendimento moderado (62%).82 Entretanto, considerando-se o potencial de explosão apresentado pelos perácidos e as dificuldades de importação de m-CPBA atualmente encontradas, torna-se cada vez mais necessário utilizar outras metodologias de epoxidação.

Como visto anteriormente na seção 1.1.1 A, uma boa alternativa é a utilização de Oxone (uma mistura de 2KHSO5, KHSO4

e K2SO4, cujo componente ativo é o KHSO5) como oxidante e acetona como solvente, já que este é um método barato e envolve condições reacionais brandas que normalmente fornecem bons rendimentos.14,20,21 Outra opção está na ciclização intramolecular de halo-hidrinas em meio básico.8

O ácido tricloroisocianúrico (TCICA), que pode ser utilizado como fonte de cloro para preparação de cloro-hidirinas a partir de alcenos, é um reagente seguro e barato vendido em lojas de produtos para piscinas.28 Por esta razão, inicialmente foi testada a ciclização intramolecular de halo-hidrinas para obtenção de (±)-39.

Os primeiros testes foram realizados com o éster 43a. A reação de 43a com TCICA em acetona/água, seguindo procedimento descrito na literatura para alcenos mais simples,28 levou à obtenção da cloro-hidrina (±)-46 de forma regio- e estereosseletiva (Esquema 27). Sua formação foi confirmada pela análise dos espectros de IV, no qual é observada uma banda larga e intensa na região de 3200 a 3500 cm-1 e de RMN-1H, no qual é observado um dubleto em 4,97 ppm (J = 4,4 Hz), referente ao hidrogênio metínico (CH) ligado ao carbono benzílico C-γ, e um multipleto em 4,55 ppm correspondente ao hidrogênio metínico (CH) ligado ao carbono C-β.

Porém, as tentativas de ciclização da cloro-hidrina (±)-46 em meio básico levaram à formação de uma mistura dos produtos de lactonização (±)-47 e de eliminação de HCl 48a e 49 (Esquema 27). Nos espectros de RMN-1H dos produtos reacionais brutos, foi possível identificar picos característicos e compará-los com dados da literatura para os compostos isolados (±)-47, 48a e 49. A lactona (±)-47 apresenta um dubleto em 5,58 ppm (J = 4,4 Hz) referente ao hidrogênio metínico (CH) ligado ao carbono C-γ, um aparente quarteto em 4,44 ppm (J = 6,8 Hz) relativo ao hidrogênio metínico (CH) ligado ao carbono C-β e dois duplos dubletos em 2,84 ppm (J = 18,0 e 5,2 Hz) e 3,14 ppm (J = 18,0 e 7,2 Hz) referentes aos hidrogênios metilênicos (CH2) diastereotópicos

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ligados ao carbono C-α.83 Referentes ao álcool alílico 48a são observados dois duplos dubletos em 6,19 ppm (J = 15,6 e 1,8 Hz) e 7,06 ppm (J = 15,7 e 4,9 Hz) relativos aos hidrogênios olefínicos ligados aos carbonos C-α e C-β, respectivamente, e um duplo dubleto em 5,38 ppm (J = 4,9 e 1,8 Hz) relativo ao hidrogênio metínico (CH) carbinólico. A constante de acoplamento de 15,6 Hz entre os hidrogênios olefínicos confirma a geometria E da dupla ligação do álcool alílico 48a.84 O β-benzoilpropionato 49 apresenta dois tripletos em 2,77 e 3,32 ppm, ambos com J igual a 6,6 Hz, referentes aos dois pares de hidrogênios metilênicos (CH2) vizinhos que acoplam entre si e um duplo dubleto em 7,98 ppm (J = 8,4 e 1,2 Hz) referente aos hidrogênios metínicos (CH) aromáticos orto em relação à carbonila.85

O O

Cl

Ph

PhO

OPh

O

O

OH

Cl

PhO

O

OH

PhO

O

O

TCICAacetona/H2O

t.a., 72 h43a (±)-46 (70%)

++

KOHou

K2CO3

N

N

N

O

OO

Cl Cl

Cl TCICA

PhO

O

(±)-39a

O

48a(±)-47 49 Esquema 27: Síntese e tentativa de ciclização intramolecular da cloro-hidrina

(±)-46 Como mostrado acima, nas tentativas de ciclização

intramolecular da cloro-hidrina (±)-46 para o epóxido (±)-39a encontraram-se problemas de seletividade. Isto ocorreu devido à abstração competitiva do próton da hidroxila (rota A) e do próton α à carbonila (rota B) da cloro-hidrina (±)-46, na presença das bases utilizadas, K2CO3 e KOH (Esquema 28). Com a desprotonação da hidroxila de (±)-46, o ânion alcóxido (±)-50 resultante ataca preferencialmente a carbonila do éster para formar o anel de cinco membros (±)-47 ao invés de atacar o carbono ligado ao cloro e formar o anel de três membros (±)-39a. Já com a remoção de um próton α à carbonila de (±)-46 ocorre eliminação de HCl, provavelmente por um mecanismo do tipo E1cB, para formação do álcool alílico 48a, passando pelo intermediário enolato (±)-51. Este álcool alílico 48a sofre isomerização em meio básico para formação do β-benzoilpropionato 49, passando pelo intermediário enol 52 através de um rearranjo prototrópico (Esquema 28).86 Com estes resultados, pode-se observar a

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sensibilidade destes compostos em meio básico, principalmente devido à acidez do grupo metileno ácido α à carbonila.

PhO

O

OH

Cl

O O

Cl

Ph

(±)-4648a(±)-47 49

Base

BA

rota B

PhO

O-

OH

H

Cl

PhO

O

OH

PhO

O

O

PhO

O

OH

rota A

PhO

O

O

Cl

(±)-51 52(±)-50

Esquema 28: Mecanismo proposto para a formação de (±)-47, 48a e 49 na

reação da cloro-hidrina (±)-46 com base Como não se obteve sucesso na tentativa de preparação do

epóxido (±)-39a pela ciclização intramolecular da cloro-hidrina (±)-46, optou-se pela epoxidação do alceno 43a utilizando Oxone em acetona, de acordo com método geral descrito na literatura para epoxidação de alcenos.20 Assim, a reação de 43a com Oxone na presença de NaHCO3 (utilizado para neutralizar o KHSO4 formado como sub-produto) em acetona/água levou à formação do epóxido (±)-39a com 85% de rendimento após filtração em sílica gel (Esquema 29). Este método também foi empregado com sucesso na epoxidação do alceno 43b, fornecendo o epóxido (±)-39b com rendimento de 89% após filtração em sílica gel (Esquema 29).

RO

OR

O

OO

43a R = Ph43b R = Et

(±)-39a (85%)(±)-39b (89%)

Oxone, NaHCO3

acetona/H2O0 oC-t.a., 3 h

Esquema 29: Síntese dos oxirano acetatos (±)-39

Comparativamente à reação de 43a com m-CPBA, a reação com

Oxone foi mais eficiente, pois forneceu o produto (±)-39a em maior rendimento e se mostrou mais limpa e de mais fácil purificação. Além disso, o meio aquoso utilizado na reação com Oxone é preferível ao diclorometano utilizado na reação com m-CPBA.

Os epóxidos (±)-39 foram submetidos a análises espectroscópicas por IV, RMN-1H e RMN-13C. O epóxido 39a, que está descrito na literatura,87,88 porém não caracterizado, também foi submetido a HRMS.

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No espectro de IV do epóxido (±)-39a, é possível observar uma banda em 3002 cm-1, característica do estiramento da ligação C-H de anéis oxirânicos. Nos espectros de RMN-1H dos epóxidos (±)-39, observa-se que os hidrogênios metínicos (CH) ligados aos carbonos C-β e C-γ encontram-se em campo mais alto em relação aos mesmos hidrogênios nas olefinas de partida. No espectro do epóxido aril substituído (±)-39a estes hidrogênios aparecem em 3,35 e 3,73 ppm e no espectro de (±)-39b aparecem em 2,75 e 3,07 ppm. Estes valores relativamente baixos, se comparados com valores típicos de deslocamento de hidrogênios metínicos de éteres como, por exemplo, do éter di-isopropílico (δ (CH3)2CHOCH(CH3)2 = 3,64),89 são esperados já que os hidrogênios ligados ao ciclo estão blindados devido ao efeito anisotrópico comum em anéis de três membros (Figura 5).89 As constantes de acoplamento entre os hidrogênios metínicos ligados ao anel oxirânico são de 1,9 Hz para (±)-39a e 2,1 Hz para (±)-39b, valores que estão dentro da faixa esperada para epóxidos anti.90 A configuração anti dos epóxidos (±)-39 já era esperada, uma vez que os alcenos 43 de partida possuem geometria E. Isso ocorre porque a reação de epoxidação com dioxirano é estereoespecífica sin, como visto anteriormente na seção 1.1.1 A.

Figura 5: Representação do efeito anisotrópico em epóxidos

Os espectros de RMN-13C mostram os sinais dos carbonos

metínicos C-β e C-γ por volta de 54 e 60 ppm, confirmando a estrutura dos epóxidos (±)-39. Análise dos dados espectrais obtidos e comparação com aqueles reportados na literatura para o epóxido (±)-39b confirmaram sua estrutura.36,81 Os dados do epóxido (±)-39a estão de acordo com os dados descritos para o análogo anti-3,4-epoxi-4-fenilbutanoato de etila.90

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4.1.2. Tentativa de preparação dos γ-amino-β-hidróxi ésteres (±)-41-anti

Uma das estratégias para preparar lactamas β,γ-dissubstituídas

com configuração anti seria a aminólise dos epóxidos (±)-39 seguida de ciclização dos amino ésteres (±)-41-anti, conforme mostrado no Esquema 24.

Inicialmente, foi utilizado como substrato o epóxido aril substituído (±)-39a. Diversas reações foram realizadas na tentativa de preparar os amino ésteres (±)-41-anti, utilizando aminas primárias arílicas e alquilícas. As condições reacionais foram variadas seguindo-se procedimentos descritos na literatura para aminólise de epóxidos com ou sem solvente, na presença ou ausência de catalisador, à temperatura ambiente, sob aquecimento convencional ou sob irradiação por micro-ondas.91-93 Porém, mesmo após diversas tentativas, obteve-se conversão incompleta para os amino ésteres (±)-41-anti e/ou formação dos sub-produtos de eliminação 48a e 49 (Esquema 30). Em alguns casos as lactamas alvo (±)-38-anti foram observadas nos produtos reacionais brutos, porém todas as tentativas de completar a conversão para estes heterociclos de forma seletiva falharam. A composição das misturas reacionais foi determinada pela análise dos espectros de RMN-1H dos produtos reacionais brutos. A formação dos produtos de aminólise (±)-41-anti foi proposta devido ao deslocamento dos sinais dos hidrogênios metínicos (CH) ligados aos carbonos C-β e C-γ para campo mais baixo em relação aos sinais destes mesmos hidrogênios no epóxido de partida (±)-39a. Já a proposta de formação das lactamas (±)-38-anti baseia-se, de forma geral, na presença do mesmo conjunto de sinais da estrutura de compostos carbonilados β,γ-substituídos, exceto a metoxila. Por fim, os sinais referentes a 48a84 e 49,85 descritos anteriormente, também foram observados nos espectros dos produtos reacionais brutos.

N OPh

HO

R(±)-38-anti

(±)-39a PhO

O

NHR

OH

(±)-41-anti

PhO

O

OH48a

PhO

O

O49

+ +RNH2 +

R = n-Bu, p-MePh,p-MeOPh, p-NO2Ph

Esquema 30: Reatividade do epóxido (±)-39a em reação de aminólise

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4.1.3. Preparação dos γ-azido-β-hidróxi ésteres (±)-40-anti

A outra opção para síntese das β-hidróxi γ-lactamas (±)-38-anti consiste na azidólise dos epóxidos (±)-39, seguida de ciclização redutiva dos azido ésteres (±)-40-anti como mostrado no Esquema 24. Enquanto a azidólise do epóxido dialquil substituído (±)-39b está descrita na literatura,36 a abertura do análogo (±)-39a ainda não foi estudada. Devido às diferenças nos padrões de substituição dos epóxidos (±)-39a e (±)-39b, foi realizado um estudo comparativo, no qual estes epóxidos foram submetidos a azidólise sob diferentes condições reacionais.

Inicialmente, foi estudada a azidólise do epóxido aril substituído (±)-39a (Esquema 31 e Tabela 2). Pela análise dos espectros de RMN-1H dos produtos reacionais brutos foi possível verificar que, dependendo das condições reacionais empregadas, formou-se uma mistura dos seguintes compostos: os diastereoisômeros (±)-40a-anti e (±)-40a-sin (cujos sinais característicos serão discutidos mais adiante), além do álcool alílico 48a84 e do β-benzoilpropionato 49.85

A utilização de condições brandas, com peneira molecular em CH3CN à temperatura ambiente,94 levou à recuperação total do material de partida, mesmo após longos tempos reacionais (entrada 1). Já com a utilização de PEG-40095 como meio reacional houve a formação exclusiva dos produtos de rearranjo álcool alílico 48a e β-benzoilpropionato 49 (entrada 2), provavelmente devido à abertura do epóxido (±)-39a em meio básico (comportamento do íon N3

- como base sob estas condições). Um comportamento semelhante foi observado com o uso de solventes hidroxílicos (entrada 3).

O rearranjo de heterociclos de três membros em meio básico é bastante comum devido à elevada tensão anelar apresentada por estes compostos, sendo que no caso de oxirano e aziridinas (ou azirinas) ligados a um grupo metilênico ácido, observa-se que bases fracas, como DABCO, DBU e trietilamina são capazes de promover esta transformação.55,96,97 Foi realizada, então, uma reação de controle entre o epóxido (±)-39a e DABCO como base e observou-se a formação do β-benzoilpropionato 49, proveniente do álcool alílico 48a (entradas 4 e 5), confirmando a sensibilidade do epóxido (±)-39a em meio básico devido ao grupo metilênico ácido α à carbonila. Desta forma, um ácido de Lewis foi utilizado como aditivo no meio reacional para inibir a formação dos produtos de eliminação 48a e 49. Realmente, o uso de Mg(ClO4)2 favoreceu a reação de azidólise e a formação do produto de interesse (±)-40a-anti (entrada 6). Porém, esta maior reatividade foi

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acompanhada de menor seletividade, levando à formação do isômero (±)-40a-sin em quantidades consideráveis.

PhO

OOH

N3

PhO

O

OH 48a(±)-39a

(±)-40a-anti

PhO

O

O 49

+ ++ PhO

OOH

N3 (±)-40a-sin Esquema 31: Reatividade do epóxido (±)-39a em reação de azidólise

Tabela 2. Reatividade do epóxido (±)-39a frente a reação de azidólise

NaN3 (eq.)

Aditivo (eq.) Solvente Temp.

(oC) Tempo

Produtos (%)a

(±)-40a- anti

(±)-40a- sin

48a 49

1 1,5 PM 4Ab CH3CN 25 > 24 h 0 0 0 0c

2 2,5 - PEG-400 25 45 min 1 0 80 19

3 3,0 - MeOH/ H2Od 80 3 h 0 0 83 17

4 - DABCO (2,0) DMF 25 3 h 0 0 25 25e

5 - DABCO (2,0) DMF 25 20 h 0 0 0 100

6 3,0 Mg(ClO4)2 (2,5) CH3CN 80 3 h 86 14 0 0

7 3,0 NH4Cl (2,0)

MeOH/ H2Od 80 3 h 97f 0 3 0

8 3,0 NH4Cl (2,0)

EtOH/ H2Od 80 3 h 97 0 3 0

9 3,0 NH4Cl (1,5)

MeOH/ H2Od µWg 3x2

minh 96 0 4 0

10 3,0 NH4Cl (1,5)

MeOH/ H2Od µWg 8 min 83 0 8 0e

11 3,0 Mg(ClO4)2 (2,5) CH3CN µWg 3x2

minh 90 10 0 0i

a Proporção relativa determinada por integração nos espectros de RMN-1H (400 MHz, CDCl3) dos produtos reacionais brutos. b PM 4A/substrato (±)-39a = 100 mg/mmol. c O material de partida foi recuperado. d ROH/H2O = 8:1. e Reação incompleta. f O composto (±)-40a-anti foi isolado com 91% de rendimento. g Temperatura máxima mostrada no reator de micro-ondas = 80 oC. h Três pulsos de 2 min cada (não inclui o tempo de rampa de 1 min), com intervalos de 10-15 min entre cada pulso. i Subprodutos não identificados também foram notados.

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O balanço entre reatividade e seletividade foi alcançado com o uso do método clássico com NH4Cl em MeOH/H2O98 (entrada 7). Neste caso, somente o isômero (±)-40a-anti foi obtido, acompanhado de uma pequena quantidade do álcool alílico 48a. Esta reação se mostrou bastante limpa e o azido álcool de interesse (±)-40a-anti foi isolado com 91% de rendimento após filtração em sílica gel. Modificações nas proporções estequiométricas dos reagentes não levaram a melhoras nos resultados.

Visando tornar o processo mais sustentável, a azidólise do epóxido (±)-39a também foi realizada com sucesso em EtOH/H2O como solvente (entrada 8). Por fim, irradiação por micro-ondas foi testada como fonte de aquecimento em um reator CEM-Explorer (entradas 9-11). A melhor condição (NH4Cl em MeOH/H2O) foi utilizada e os tempos reacionais foram bastante reduzidos, porém observou-se a necessidade de utilização de pulsos de irradiação ao invés de um único pulso corrido para que a reação se completasse de forma mais seletiva (entradas 9 e 10). Já a reação com Mg(ClO4)2, mesmo sob irradiação por micro-ondas, se mostrou pouco seletiva, levando à formação do diastereoisômero indesejado (±)-40a-sin (entrada 11). Portanto, como método de escolha, a azidólise do epóxido (±)-39a foi realizada em grande escala sob aquecimento convencional, utilizando as condições mostradas na Tabela 1, entrada 7.

Com os resultados acima, podem-se analisar os problemas de seletividade encontrados na reação de abertura do epóxido aril substituído (±)-39a. O primeiro problema foi relacionado ao caráter ácido do grupo metileno α à carbonila. Sob certas condições reacionais, o caráter básico do íon N3

- foi aumentado, levando à formação dos produtos de eliminação 48a e 49. Estes produtos provavelmente vêm de uma abertura do epóxido por um mecanismo E1cB, comportamento semelhante ao observado nas reações da cloro-hidrina (±)-46 em meio básico, como mostrado anteriormente no Esquema 28.

O segundo problema está na estereosseletividade do ataque do nucleófilo (anti x sin) que, como demonstrado por Crotti e colaboradores,49-51 pode variar bastante para epóxidos substituídos com grupos arila, dependendo das condições reacionais empregadas. Segundo Crotti, a abertura de epóxidos aril substituídos passa por intermediários do tipo “par íon-dipolo” (Esquema 32).

De acordo com este raciocínio, o epóxido ativado 53 leva a um par íon-dipolo íntimo 54, que, sob o ataque do nucleófilo, fornece o aduto anti. Por outro lado, dependendo das condições reacionais, o par íon-dipolo íntimo 54 leva a um par íon-dipolo separado pelo nucleófilo

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61

55 (uma estrutura com maior caráter de carbocátion), a qual colapsa para formar o aduto sin. Fatores que estabilizem a separação de cargas nos intermediários, ou seja, que estabilizem o centro carbocatiônico benzílico, como grupos doadores de elétrons ligados ao anel aromático e condições reacionais, incluindo solvente, temperatura, aditivos, etc., favorecem a formação do aduto sin, enquanto que do contrário o aduto anti é favorecido (Esquema 32).

O

Ph

O+

Ph

HO

Ph

H

Nu-

OH

Nu

Ph

aduto anti

O

Ph

HNu

H+

OH Nu

Ph

aduto sin

53 54 55

Nu-δ+

δ+ δ+

δ−

Esquema 32: Estereosseletividade da adição nucleofílica a oxiranos aril

substituídos Com estes resultados em mãos, estudou-se a azidólise do epóxido

dialquil substituído menos reativo (±)-39b (Esquema 33 e Tabela 3). Neste caso, pela análise dos espectros de RMN-1H dos produtos reacionais brutos verificou-se que, independentemente das condições empregadas, o único produto de azidólise obtido foi o diastereoisômero desejado (±)-40b-anti,36 juntamente com os produtos de eliminação álcool alílico 48b36 e lactona 56.99

Rerefentes ao álcool alílico 48b, são observados dois duplos dubletos em 6,94 ppm (J = 15,7 e 4,9 Hz) e 6,04 ppm (J = 15,7 e 1,7 Hz) relativos aos hidrogênios olefínicos. Já a lactona 56 apresenta dois duplos dubletos em 6,12 ppm (J = 5,7 e 2,0 Hz) e 7,45 ppm (J = 5,7 e 1,5 Hz), também pertencentes aos hidrogênios olefínicos. Os sinais característicos do azido álcool (±)-40b-anti serão discutidos mais adiante.

O

OOH

N3

O

OO

O

O

OH 48b(±)-39b (±)-40b-anti 56

++O O

Esquema 33: Reatividade do epóxido (±)-39b em reação de azidólise

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Tabela 3. Reatividade do epóxido (±)-39b frente a reação de azidólise

NaN3 (eq.)

Aditivo (eq.) Solvente Temp.

(°C) Tempo

Produtos (%)a

(±)-40b-anti

48b 56

1 3,0 NH4Cl (2,0)

MeOH/ H2Ob 80 8 h 84 12 4

2 10 NH4Cl (2,0)

MeOH/ H2Ob 25 120 h 70 18 6c

3 3,0 - MeOH/ H2Ob 80 8 h 13 85 2d

4 - DABCO (2,0) DMF 25 22 h 0 100 0

5 1,5 Mg(ClO4)2 (5,0) CH3CN 80 18 h 99 0 1

6 3,0 Mg(ClO4)2 (2,5) CH3CN 80 8 h 100e 0 0

7 3,0 - CH3CN 80 8 h 1 3 0c

8 6,0 Mg(ClO4)2 (5,0) CH3CN 25 24 h 79 2 0c

9 3,0 Mg(ClO4)2 (2,5) CH3CN µWf 3x2

ming,h 97 2 1

10 3,0 Mg(ClO4)2 (2,5) CH3CN µWf 3x2

mini 48 1 0c

11 3,0 Mg(ClO4)2 (2,5) CH3CN µWf 15 min 87 0 3d

12 3,0 Mg(ClO4)2 (2,5) CH3CN µWf 3x2

ming,j 83 6 4c,d

13 10 NH4Cl (2,0)

MeOH/ H2Ob µWf 28 min 27 3 1c

a Proporção relativa determinada por integração nos espectros de RMN-1H (400 MHz, CDCl3) dos produtos reacionais brutos. b MeOH/H2O = 8:1. c Reação incompleta. d Subprodutos não identificados também foram notados. e O composto (±)-40b-anti foi isolado em 73% de rendimento. f Temperatura máxima mostrada no reator de micro-ondas = 80 oC. g Tempo total de reação após três irradiações de 2 min cada (não inclui o tempo de rampa de 1 min), com intervalos de 10-15 min entre cada pulso. h Escala de 0,5 mmol. i Tempo total de reação após três irradiações de 2 min cada (não inclui o tempo de rampa de 1 min), sem intervalo entre os pulsos. j Escala de 2 mmol.

Contrariando os resultados obtidos para o epóxido (±)-39a, a

utilização de NH4Cl em MeOH/H2O não se mostrou eficiente para a abertura de (±)-39b, levando à formação de quantidades consideráveis

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do álcool alílico 48b (entrada 1) como já havia sido demonstrado por Crotti.36 Porém, em nosso caso também foi detectada a lactona 5699 como co-produto de eliminação. Esta baixa seletividade também foi observada à temperatura ambiente (entrada 2).

Assim como no caso do epóxido aril substituído (±)-39a, a reação de controle na ausência de NH4Cl em MeOH/H2O levou à formação do álcool alílico 48b como produto majoritário (entrada 3), evidenciando o caráter básico do ânion N3

- nestas condições. Também de forma similar ao observado no caso do epóxido (±)-39a, na reação com DABCO o álcool alílico 48b foi formado como produto exclusivo (entrada 4), entretanto, neste caso, não se observou a formação do β-acilpropionato correspondente oriundo de rearranjo alílico. Visando aumentar a reatividade do epóxido (±)-39b frente ao ataque nucleofílico e, ao mesmo tempo, diminuir sua propensão em sofrer rearranjo para o álcool 48b, Crotti descreve a utilização de Mg(ClO4)2 como um aditivo eficiente.36 Aplicando as condições descritas por Crotti, realmente obteve-se quase que exclusivamente o produto desejado (±)-40b-anti (entrada 5), porém o rendimento foi bem inferior aos 86% reportados.36 A reação foi realizada, então, com metade da quantidade de Mg(ClO4)2 e o dobro de NaN3 (entrada 6) e se completou em 8 h com bom rendimento e de forma totalmente seletiva.

Como a reação se mostrou bastante lenta, tanto na ausência de Mg(ClO4)2 quanto à temperatura ambiente (entradas 7 e 8), a azidólise do epóxido (±)-39b foi realizada sob irradiação por micro-ondas (entradas 9 a 12). Entretanto, a reação se mostrou bastante sensível a mudanças nas condições, como o uso de pulsos sem intervalos (entrada 10), de pulsos mais longos (entrada 11), ou ainda ao aumento na escala (entrada 12), o que levou à formação dos subprodutos 48b e 56 em quantidades variáveis, e/ou a um consumo incompleto do epóxido (±)-39b. Estas dificuldades provavelmente se devem à baixa solubilidade do Mg(ClO4)2 em CH3CN, o que impede uma agitação eficiente dentro do tubo de micro-ondas.

Por fim, a reação com NH4Cl em MeOH/H2O sob irradiação por micro-ondas também se mostrou pouco eficiente, levando à conversão incompleta mesmo após um longo período de irradiação (entrada 13). Portanto, como método de escolha, a azidólise do epóxido (±)-39b foi realizada em grande escala utilizando aquecimento convencional, sob as condições mostradas na Tabela 3, entrada 6.

Interessantemente, apesar de o epóxido (±)-39b ser 2,3-dialquil substituído, não houve problema de regiosseletividade do ataque do nucleófilo ao anel nas reações de azidólise testadas, tanto sob condições

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padrão (NH4Cl em MeOH/H2O) quanto sob condições de quelação (Mg(ClO4)2 em CH3CN). Segundo Crotti e colaboradores,36 isto indica que o comportamento deste epóxido (±)-39b é dominado pelo efeito indutivo retirador de elétrons do substituinte –CH2CO2Me. A presença deste grupo ligado à posição 2 do anel favorece o ataque do íon N3

- na posição 3 sob as condições reacionais estudadas (Esquema 34).

O

OO

N3-

δ+

A

O

OOH

N3

O

OO

(±)-39b (±)-40b-anti

12

3

A+ = M+ ou H+

A+ δ+

Esquema 34: Regiosseletividade da reação de azidólise do epóxido (±)-39b

Os azido ésteres (±)-40-anti foram submetidos a análises

espectroscópicas por IV, RMN-1H e RMN-13C. Além disso, o azido éster (±)-40a-anti, que não está descrito na literatura, foi submetido a HRMS. Nos espectros de IV dos azido ésteres (±)-40-anti, são observadas uma banda intensa e larga na faixa de aproximadamente 3500-3300 cm-1, característica do estiramento da ligação O-H, além de uma banda intensa em aproximadamente 2100 cm-1, confirmando a incorporação do grupo azido às suas estruturas. Nos espectros de RMN-1H dos azido ésteres (±)-40-anti, observa-se o deslocamento dos hidrogênios metínicos (CH) dos carbonos C-β e C-γ para campo mais baixo em relação aos mesmos hidrogênios nos epóxidos de partida (±)-39, conforme esperado.89 O espectro de RMN-13C confirma a estrutura dos azido ésteres (±)-40-anti. Também, conforme esperado, se observa que os sinais dos carbonos C-β e C-γ estão mais desprotegidos nos produtos abertos em relação aos mesmos carbonos nos epóxidos de partida (±)-39. Análise dos dados espectrais obtidos e comparação com aqueles reportados na literatura para o azido éster (±)-40b-anti confirmaram sua estrutura.36

4.1.4. Preparação das β-hidróxi γ-lactamas (±)-38-anti

Como mostrado anteriormente no Esquema 24, a última etapa da síntese das lactamas-alvo (±)-38-anti consiste na ciclização redutiva dos azido ésteres (±)-40-anti. Pelo fato de a reação de hidrogenação catalítica ter alta economia atômica e baixa geração de resíduos e ser largamente aplicada tanto na academia quanto na indústria,100,101 este foi o método de escolha para redução dos azido ésteres (±)-40-anti.

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De fato, a hidrogenação dos azido ésteres (±)-40-anti catalisada por paládio levou à formação das respectivas lactamas (±)-38-anti em excelentes rendimentos após 1 h de reação (Esquema 35). Cabe ressaltar que a redução do grupo azido e a subseqüente ciclização in situ do provável intermediário amino éster ocorreram sob condições extremamente brandas, utilizando apenas uma bexiga preenchida com H2 acoplada ao balão reacional, em meio neutro e à temperatura ambiente. Além disso, o tratamento reacional é extremamente simples, sendo que os produtos (±)-38-anti foram obtidos como sólidos com alto grau de pureza após filtração do catalisador em celite, seguida de evaporação do solvente e trituração do resíduo bruto com éter etílico.

RO

O

N3

OH

NH

OR

HO

(±)-40a-anti R = Ph(±)-40b-anti R = Et

(±)-38a-anti (91%)(±)-38b-anti (94%)

H2, Pd/C 10%MeOH, t.a., 1 h

RO

O

NH2

OH

Esquema 35: Síntese das β-hidróxi γ-lactamas (±)-38-anti

As lactamas (±)-38-anti foram caracterizadas por ponto de fusão

e análise elementar, além de espectroscopia de IV, RMN-1H e RMN-13C. Nos espectro de IV das lactamas (±)-38-anti, é observado o desaparecimento do sinal em 2100 cm-1 correspondente ao grupo azido dos materiais de partida (±)-40-anti, além de bandas largas na região de aproximadamente 3400-3100 cm-1 relativas aos estiramentos das ligações O-H e N-H e bandas largas e intensas em aproximadamente 1670 cm-1, que correspondem à sobreposição da banda de estiramento da ligação C=O às bandas de deformação da ligação N-H, padrão comum em amidas e lactamas.89 Nos espectros de RMN-1H e RMN-13C das lactamas (±)-38-anti, observa-se o desaparecimento dos sinais correspondentes às metoxilas. A configuração relativa de ambas as lactamas (±)-38-anti pôde ser determinada com base no valor das constantes de acoplamento entre os hidrogênios metínicos (CH) ligados aos carbonos C-β e C-γ, que apresentaram valores de 3,4 e 3,0 Hz para (±)-38a-anti e (±)-38b-anti, respectivamente, valores estes dentro da faixa esperada para γ-lactamas com configuração anti.60,102 Além da caracterização completa por métodos físicos e espectroscópicos, as estruturas das lactamas (±)-38a-anti e (±)-38b-anti foram confirmadas por difratometria de raios-X após obtenção de monocristais por recristalização em acetato de etila a quente (Figura 6).

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Figura 6: Estruturas moleculares (ORTEPs) para as lactamas (±)-38a-anti e (±)-38b-anti, elipsóides com 40% de probabilidade

4.2. Reações para obtenção de β-hidróxi γ-lactamas (±)-38-sin

O êxito na preparação das β-hidróxi γ-lactamas (±)-38 com configuração anti a partir dos oxirano acetatos (±)-39 estimulou a extensão do trabalho visando a síntese de γ-lactamas β,γ-dissubstituídas com configuração sin por meio de uma abordagem diastereodivergente, ou seja, utilizando os mesmos epóxidos (±)-39 como materiais de partida. Desta forma, a estratégia para preparação das γ-lactamas (±)-38-sin envolve dupla inversão de configuração no carbono secundário C-γ dos epóxidos (±)-39, via bromólise seguida de substituição do bromo em (±)-57-anti com azoteto, e subseqüente ciclização redutiva dos azido ésteres (±)-40-sin (Esquema 36). Cabe ressaltar que o sucesso desta estratégia depende do controle da estereosseletividade em cada uma das etapas.42,103,104

RO

OO

RO

O

Br

OHBr- [H]

(±)-39 (±)-57-anti (±)-38-sin

R = Ph, EtR

O

O

N3

OH

(±)-40-sin

N3-

NH

O

HO

R

Esquema 36: Metodologia de síntese de β-hidróxi γ-lactamas (±)-38-sin

4.2.1. Preparação dos γ-bromo-β-hidróxi ésteres (±)-57-anti Como mostrado acima, a primeira etapa na rota de síntese das γ-

lactamas (±)-38-sin envolve a preparação das bromo-hidrinas (±)-57-anti. Inicialmente, foi estudada a bromólise do epóxido aril substituído (±)-39a (Esquema 37 e Tabela 4). Na análise dos espectros de RMN-1H dos produtos reacionais brutos, verificou-se que, dependendo das condições reacionais utilizadas, houve a formação de uma mistura dos diastereoisômeros (±)-57a-anti (cujos sinais serão discutidos mais adiante) e (±)-57a-sin [um dubleto em 5,01 ppm (J = 7,6 Hz) referente

(±)-38a-anti (±)-38b-anti

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ao hidrogênio metínico (CH) ligado ao carbono C-γ e um multipleto entre 2,42 e 2,44 ppm relativo aos hidrogênios metilênicos (CH2)], além de pequenas quantidades do álcool alílico 48a.84

A tentativa de adaptar a mesma condição de azidólise (NH4Cl em MeOH/H2O) para a reação com LiBr forneceu a bromo-hidrina desejada (±)-57a-anti com baixa estereosseletividade e juntamente com uma complexa mistura de sub-produtos não identificados (Tabela 4, entrada 1). Já o uso dos aditivos HOAc105 (entrada 2) ou SiO2

106 (entrada 3) levou a reações lentas com a formação de misturas de produtos e baixas razões (±)-57a-anti/(±)-57a-sin. O uso de métodos convencionais com ácidos fortes107 (entrada 4) ou sob condições neutras108 (entrada 5) forneceu as bromo-hidrinas (±)-57a de forma limpa, embora com baixas diastereosseletividades. Interessantemente, resultados promissores foram observados com o uso de Amberlist 15 em acetonitrila109,110 (entrada 6), com seletividade ainda melhor quando a reação foi realizada a -15 °C (entrada 7). Outras mudanças, incluindo variações na temperatura e nas proporções estequiométricas dos reagentes, bem como a utilização de condições anidras não forneceram melhores resultados (entradas 8 a 11). Além disso, outros aditivos, como p-TsOH (entrada 12) e Montmorilonita K-10 (entrada 13) também foram testados em acetonitrila, porém as reações foram mais lentas e/ou menos seletivas em relação aos casos anteriores. Porém, a substituição de acetonitrila por THF como solvente resultou em um grande aumento da estereosseletividade (entrada 14). Surpreendentemente, o uso de Mg(ClO4)2 como aditivo, o qual havia induzido de forma considerável o ataque sin na azidólise do epóxido aril substituído (±)-39a, levou à formação quase exclusiva da bromo-hidrina (±)-57a-anti (entrada 15).

Com base nestes resultados, o método de escolha para a preparação da bromo-hidrina (±)-57a-anti envolve a utilização de Amberlist 15 em THF (entrada 14). Cabe ressaltar que, mesmo quando esta reação foi feita em escala de gramas, os ótimos resultados de razão diastereomérica anti/sin de 98:2 foram reprodutíveis. A bromo-hidrina (±)-57a-anti não foi purificada, devido ao alto grau de pureza com que foi obtida após tratamento aquoso, com rendimento bruto de 85%, e também para evitar uma possível decomposição causada pela presença de grupos lábeis.

PhO

OO

PhO

O

Br

OHBr-

(±)-39a (±)-57a-anti

PhO

O

Br

OH

(±)-57a-sin

+ PhO

O

OH 48a

+

Esquema 37: Reatividade do epóxido (±)-39a em reação de bromólise

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Tabela 4. Reatividade do epóxido (±)-39a frente a reação de bromólise

Fonte de Br- (eq.)

Aditivo (eq.) Solvente Temp.

(°C) Tempo

Produtos (%)a

(±)-57a-anti

(±)-57a-sin

1 LiBr (10) NH4Cl (2,0) MeOH/

H2Ob 80 1 h 79 21c

2 LiBr (1,6) HOAc (3,0) THF 25 96 h 58 26d

3 LiBr (3,0) SiO2

e - 25 24 h 71 23 c,f

4 HBrg - CHCl3 25 10 min 54 46

5 CBr4 (2,7) PPh3 (5,5) CH2Cl2 25 20 min 64 36

6 LiBr (4,0) Amberlist 15h CH3CN 25 10 min 81 19

7 LiBr (4,0) Amberlist 15h CH3CN -15 10 min 90 10

8 LiBr (4,0) Amberlist 15h CH3CN -40 15 min 83 7 d

9 LiBr (2,0) Amberlist 15h CH3CN -15 10 min 45 4 d

10 LiBr (4,0) Amberlist 15i CH3CN -15 10 min 61 8 d

11 LiBr (4,0) Amberlist 15h CH3CNseca -15 10 min 89 11

12 LiBr (4,0) p-TsOH (2,0) CH3CN 25 10 min 75 25

13 LiBr (4,0) Mont. K-10h CH3CN 25 22 h 51 17 d,f

14 LiBr (4,0) Amberlist 15h THF -15 1 h 98 2

15 LiBr (3,0) Mg(ClO4)2 (2,5) CH3CNseca 0-25 20 min 96 4

a Proporção relativa determinada por integração nos espectros de RMN-1H (400 MHz, CDCl3) dos produtos reacionais brutos. b MeOH/H2O = 8:1. c Subprodutos não identificados também foram notados. d Reação incompleta. e SiO2/substrato (±)-39a = 250 mg/mmol. f Juntamente com pequenas quantidades do álcool alílico 48a (aprox. 5%). g HBr aq. 48%/substrato (±)-39a = 1,0 mL/mmol. h Aditivo/substrato (±)-39a = 440 mg/mmol. i Amberllist 15/substrato (±)-39a = 220 mg/mmol.

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Analisando-se os dados apresentados acima, são observados os mesmos problemas de seletividade encontrados anteriormente na reação de azidólise do epóxido aril substituído (±)-39a: quimiosseletividade, pela presença do grupo metileno ácido α à carbonila, e estereosseletividade do ataque do nucleófilo (anti x sin). No caso das reações de bromólise, observa-se com maior freqüência a formação do diastereoisômero indesejado com configuração sin, provavelmente porque a maioria das condições empregadas envolve a utilização de meio ácido que, como demonstrado por Crotti e colaboradores,49-51 pode favorecer o ataque sin. Interessantemente, esta baixa seletividade também foi observada quando a reação foi realizada utilizando CBr4/PPh3. Em todos estes casos, as reações devem envolver estados de transição do tipo par íon-dipolo (55, Esquema 32) que levam à formação do aduto de abertura sin.

Por outro lado, o controle das condições reacionais com a diminuição da temperatura (de 25 para -15 °C) e utilização de um solvente menos polar (THF ao invés de acetonitrila) favoreceu a formação do aduto anti. Como demonstrado por Crotti e colaboradores, fatores que desestabilizem a separação de cargas no estado de transição devem desfavorecer a formação do aduto sin aumentando, desta forma, a razão anti/sin.49-51

Para a bromólise do epóxido dialquil substituído (±)-39b, diversas condições reacionais também foram testadas e observou-se, pela análise dos espectros de RMN-1H dos produtos reacionais brutos, a formação de uma mistura de regioisômeros (±)-57b-anti (cujos sinais serão discutidos mais à frente) e (±)-58, além da bromo lactona (±)-5983 e de pequenas quantidades dos produtos de eliminação (±)-48b36 e 5699 (Esquema 38 e Tabela 5).

A bromo-hidrina (±)-58 apresenta dois duplos dubletos em 2,92 ppm (J = 16,4 e 9,2 Hz) e 3,01 ppm (J = 16,4 e 4,3 Hz), referentes aos hidrogênios metilênicos (CH2) diastereotópicos ligados ao carbono C-α e um multipleto entre 1,50 e 1,70 ppm relativo aos hidrogênios metilênicos (CH2) ligados ao carbono C-δ. A bromo lactona (±)-5983 apresenta um duplo tripleto em 4,57 ppm (J = 8,0 e 5,2 Hz) referente ao hidrogênio metínico (CH) ligado ao carbono C-γ, um duplo duplo dubleto em 4,19 ppm (J = 7,7; 6,7 e 5,2 Hz) relativo ao hidrogênio metínico (CH) ligado ao carbono C-β e dois duplos dubletos em 2,89 ppm (J = 18,3 e 6,7 Hz) e 3,17 ppm (J = 18,3 e 7,7 Hz) relativos aos hidrogênios metilênicos (CH2) diastereotópicos ligados ao carbono C-α.

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O

OOH

Br (±)-57b-anti

+O

OBr

OH (±)-58

+

(±)-59O O

Br

O

O

OH 48b 56

+O O

+

(±)-39b Br-

Esquema 38: Reatividade do epóxido (±)-39b em reação de bromólise

Tabela 5. Reatividade do epóxido (±)-39b frente a reação de bromólise

Fonte de Br- (eq.)

Aditivo (eq.) Solvente Temp.

(oC) Tempo

Produtos (%)a

(±)-57b- anti

(±)-58

(±)-59

1 LiBr (3,0)

Mg(ClO4)2 (2,5) CH3CN 25 1 h 97 0 0b

2 LiBr (3,0)

Mg(ClO4)2 (2,5) CH3CN 0-25 1 h 99 0 0b

3 NaBr (3,0)

Mg(ClO4)2 (2,5) CH3CN 0-25 1 h 99 0 0b

4 LiBr (4,0) Amberlist 15c THF -15 1 h 70 30 0

5 LiBr (2,0)

H2SO4 98% (2,5) CH3CN 25 2,5 h 75 0 25

6 HBrd - CHCl3 25 30 min 95 0 5

a Proporção relativa determinada por integração nos espectros de RMN-1H (400 MHz, CDCl3) dos produtos reacionais brutos. b Juntamente com pequenas quantidades dos produtos de eliminação 48b e 56 (aprox. 1-3%). c Amberlist 15/substrato (±)-39b = 440 mg/mmol. d HBr aq. 48%/substrato (±)-39b = 1,0 mL/mmol.

Assim como na reação de azidólise do epóxido dialquil substituído (±)-39b, a utilização de Mg(ClO4)2 foi altamente eficiente, e forneceu a bromo-hidrina desejada (±)-57b-anti de forma rápida e com excelente regio- e estereosseletividade (entrada 1). Porém, a reação mostrou-se exotérmica quando da adição de Mg(ClO4)2, principalmente quando realizada em maior escala, sendo uma provável causa da formação dos produtos de eliminação (±)-48b e 56 em pequenas quantidades. A adição de Mg(ClO4)2 a 0 °C, seguida de remoção do banho de gelo e agitação à temperatura ambiente, minimizaram este problema (entrada 2). Visando comparar a nucleofilicidade dos ânions azoteto e brometo nas aberturas do epóxido (±)-39b mediadas por Mg(ClO4)2, a reação de bromólise foi realizada com NaBr (para comparar com NaN3) o qual se mostrou tão eficiente quanto LiBr

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(entrada 3). Esta observação confirma que o ânion brometo é muito mais nucleofílico que o ânion azoteto sob as condições estudadas (na presença de Mg(ClO4)2 e em acetonitrila), sendo que o primeiro consome o epóxido (±)-39b em 1 h a 0-25 °C (Tabela 5, entrada 3), enquanto que o segundo leva 8 h a 80 °C (Tabela 3, entrada 6). Por outro lado, a utilização de Amberlist 15, o qual foi extremamente eficiente para a bromólise do epóxido aril substituído (±)-39a, forneceu uma mistura dos regioisômeros (±)-57b-anti e (±)-58 (entrada 4). Quando ácidos mais fortes como HBr e H2SO4 foram utilizados como aditivos,107 problemas de regiosseletividade também foram observados (entradas 5 e 6). Porém, nestes casos, o regioisômero (±)-58 sofreu ciclização para formar a β-bromo γ-lactona (±)-59.83

Com os resultados acima, o método escolhido para a preparação da bromo-hidrina (±)-57b-anti envolve a utilização de Mg(ClO4)2 (entrada 2). De maneira similar à (±)-57a-anti, a bromo-hidrina (±)-57b-anti também não foi purificada, devido ao alto grau de pureza com que foi obtida após tratamento aquoso, com rendimento bruto de 95%, e também para evitar uma possível decomposição deste composto devido à presença de grupos lábeis.

As bromo-hidrinas (±)-57-anti foram submetidas a análises espectroscópicas por IV, RMN-1H e RMN-13C. Nos espectros de IV de (±)-57-anti, é observada uma banda intensa e larga na faixa de aproximadamente 3500-3300 cm-1, característica do estiramento da ligação O-H. Nos espectros de RMN-1H de (±)-57-anti, observa-se o deslocamento dos hidrogênios metínicos (CH) dos carbonos C-β e C-γ para campo mais baixo em relação aos mesmos hidrogênios nos epóxidos de partida (±)-39, semelhante ao comportamento visto nos espectros dos azido ésteres (±)-40-anti. Nos espectros de RMN-13C, também é possível notar que os sinais dos carbonos C-β e C-γ nos produtos abertos estão mais desprotegidos em relação aos mesmos carbonos nos epóxidos de partida (±)-39.

Como esperado para epóxidos 2,3-dialquil substituídos, observaram-se problemas de regiosseletividade na bromólise de (±)-39b. Estes problemas foram resolvidos com a utilização de condições quelantes, sob as quais o nucleófilo ataca preferencialmente o carbono C-γ.36,42,47 Porém, é interessante notar que não houve problemas de regiosseletividade nas reações de azidólise deste mesmo epóxido (±)-39b, as quais foram totalmente regiosseletivas, tanto sob condições de quelação (Mg(ClO4)2 em acetonitrila) quanto sob condições padrão (NH4Cl em MeOH/H2O). Aparentemente, não é somente o fator

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indutivo retirador de elétrons do grupo acetato ligado ao anel que governa a regioquímica de sua abertura, como proposto por Crotti e colaboradores36 e mostrado anteriormente no Esquema 34. Com estes resultados, pode-se imaginar que o nucleófilo também tem papel fundamental na regioquímica do ataque. O íon brometo, por ser um nucleófilo mais forte sob as condições estudadas (como demonstrado acima) apresenta menor regiosseletividade, enquanto que o íon azoteto, menos reativo, se mostra mais seletivo. 4.2.2. Preparação dos γ-azido-β-hidróxi ésteres (±)-40-sin

A próxima etapa da síntese das β-hidróxi γ-lactamas com configuração sin consiste na preparação dos γ-azido-β-hidróxi ésteres (±)-40-sin, como mostrado no Esquema 36. Ambas as bromo-hidrinas aril e alquil substituídas (±)-57a-anti e (±)-57b-anti, respectivamente, foram tratadas com NaN3 em DMF à temperatura ambiente, visando a preparação dos correspondentes azido álcoois (±)-40a-sin e (±)-40b-sin por um mecanismo tipo SN2.

No caso da bromo-hidrina (±)-57a-anti, foi exatamente o que aconteceu (Esquema 39). Após 7 h de reação, o azido álcool (±)-40a-sin foi obtido com a mesma razão diastereomérica da bromo-hidrina de partida (±)-57a-anti (98:2), mostrando que não houve epimerização durante a reação de substituição. Após filtração em sílica gel, o azido álcool (±)-40a-sin foi obtido como uma mistura 98:2 com o isômero (±)-40a-anti, em 86% de rendimento.

PhO

OOH

Br (±)-57a-anti(anti/sin 98:2)

PhO

OOH

N3 (±)-40a-sin (86%)(sin/anti 98:2)

NaN3, DMFt.a., 7 h

Esquema 39: Síntese do γ-azido-β-hidróxi éster (±)-40a-sin

Já a bromo-hidrina (±)-57b-anti se mostrou menos reativa, e a

utilização de condições mais drásticas e de aditivos foi necessária para atingir conversão completa. Entretanto, isto levou à formação do azido álcool indesejado (±)-40b-anti, além de pequenas quantidades do álcool alílico (±)-48b36 e da lactona 5699 como subprodutos das reações (Esquema 40 e Tabela 6).

À temperatura ambiente, a reação não se completou mesmo após longos tempos reacionais (entrada 1), mas com aquecimento a conversão

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foi completa após 24 h, porém isto causou uma diminuição na diastereosseletividade (entrada 2).

(±)-57b-anti O

OOH

N3 (±)-40b-sin

N3-

O

OOH

N3 (±)-40b-antiO

O

OH 48b 56O O+++

Esquema 40: Reatividade da bromo-hidrina (±)-57b-anti em reação de

substituição com azoteto Tabela 6. Reatividade da bromo-hidrina (±)-57b-anti frente a reação de substituição com azotetoa

Aditivo (eq.) Solvente Temp.

(°C) Tempo

(h)

Produtos (%)b

Razão sin:anti (±)-

40b-sin

(±)-40b-anti

1 - DMF 25 120 83 7c,d 92:8

2 - DMF 60 24 87 10d 90:10

3 HOAce DMF 40 24 77 7c,d 92:8

4 TMSCl (1,5) DMF 40 24 85 3c,d 97:3

5 β-CD (0,1) DMF 60 24 88 7d 93:7

6 β-CD (0,5) DMF 25 96 84 6c,d 93:7

7 β-CD (0,2) DMF 40 24 91 6d 94:6

8 Bu4NHSO4 (0,2) DMF 40 24 93 6d 94:6

9 β-CD (0,2) DMSO 40 36 94f 2d 98:2 a Todas as reações foram feitas com 3,0 eq. de NaN3. b Proporção relativa determinada por integração nos espectros de RMN-1H (400 MHz, CDCl3) dos produtos reacionais brutos. c Reação incompleta. d Juntamente com pequenas quantidades dos produtos de eliminação 48b e 56 (aprox. 1 a 3%). e HOAc glacial foi gotejado na reação até pH aprox. 6,5. f O composto (±)-40b-sin foi isolado como uma mistura inseparável com (±)-40b-anti (98:2) em 72% de rendimento.

Não é comum obter produtos com retenção de configuração em reações de substituição sob condições tipicamente SN2,42,103,104 logo se

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acredita que a formação do azido álcool indesejado (±)-40b-anti pode estar passando pela ciclização intramolecular da bromo-hidrina (±)-57b-anti em meio básico (devido à presença do ânion N3

-) para gerar de volta o epóxido (±)-39b como um intermediário, o qual sofre ataque anti pelo ânion azoteto para formar (±)-40b-anti (Esquema 41).103

O

OOH

Br (±)-57b-antiO

OO

(±)-39bO

OOH

N3 (±)-40b-antiO

OO-

Br

N3-

N3-

H+

Esquema 41: Mecanismo proposto para formação do azido álcool (±)-40b-anti

a partir da bromo-hidrina (±)-57b-anti Tentando neutralizar o caráter básico da reação devido à presença

do ânion azoteto, foram realizadas reações na presença de aditivos ácidos (entradas 3 e 4), porém em ambos os casos as reações foram mais lentas, provavelmente devido ao trapeamento do ânion azoteto em meio ácido. Apesar disto, um ótimo valor de razão diastereomérica (±)-40b-sin:(±)-40b-anti foi obtido com a utilização de TMSCl (entrada 4).

Visando aumentar a nucleofilicidade do ânion azoteto, uma quantidade catalítica de β-ciclodextrina (β-CD) foi adicionada à reação em diferentes proporções e temperaturas (entradas 5 a 7). O objetivo é que a β-CD atue como éter de coroa, solvatando o íon Na+, deixando o N3

- mais nucleofílico. Observou-se que a temperatura da reação e a quantidade de β-CD influenciaram levemente a velocidade da reação e a seletividade, sendo que uma diastereosseletividade moderada foi obtida com a utilização de 0,2 eq. de β-CD em DMF a 40 °C (entrada 7). Resultado similar foi obtido com a utilização de catalisador de transferência de fase sob as mesmas condições (entrada 8). Já a mudança do solvente reacional de DMF por DMSO, mais polar (solvata melhor o cátion em relação à DMF, deixando o ânion ainda mais nucleofílico), resultou em um pequeno aumento no tempo reacional, porém em um grande aumento na seletividade da reação, levando à formação quase exclusiva do diastereoisômero desejado (±)-40b-sin (entrada 9). Desta forma, o melhor método para a preparação do azido éster (±)-40b-sin consiste na utilização de β-CD em DMSO a 40 °C (entrada 9). Após filtração em sílica gel, o azido álcool (±)-40b-sin foi obtido como uma mistura 98:2, em 72% de rendimento.

Os azido álcoois (±)-40-sin foram submetidos a espectroscopia de IV, RMN-1H e RMN-13C. Análise dos dados espectrais obtidos e comparação com aqueles reportados na literatura para o azido álcool

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(±)-40b-sin confirmaram sua estrutura.36 Assim como nos espectros de IV dos azido álcoois (±)-40-anti, para (±)-40a-sin e (±)-40b-sin é observada uma banda intensa em aproximadamente 2100 cm-1, confirmando a incorporação do grupo azido às suas estruturas. Os espectros de RMN-1H dos azido álcoois (±)-40-sin apresentam basicamente os mesmos padrões de sinais em relação a (±)-40-anti. Porém é interessante observar que a constante de acoplamento entre os hidrogênios metínicos (CH) ligados aos carbonos C-β e C-γ no azido álcool substituído com grupo fenila (±)-40a-sin é de 7,4 Hz, enquanto que a constante para os mesmos hidrogênios no isômero (±)-40a-anti é de 5,7 Hz. Estes valores de constante de acoplamento para os diastereoisômeros estão de acordo com valores descritos na literatura para azido álcoois de estrutura semelhante com configurações anti e sin, cujas constantes são de 8,0 e 5,4 Hz, respectivamente (Figura 7).38,111 Os deslocamentos químicos no espectro de RMN-1H também estão próximos a valores descritos para os compostos de estruturas semelhantes (Figura 7). Por fim, nos espectros de RMN-13C os padrões dos sinais de (±)-40-sin são semelhantes aos dos isômeros (±)-40-anti.

Compostos Sintetizados Modelos da literatura

Ph

N3

HaHO

Hb

CO2CH3

(±)-40a-antiδHa = 4,23-4,28δHb = 4,67JHa,Hb = 5,7 Hz

Ph

Hb

OHHa

N3

Ref. 38δHa = 3,90-4,05δHb = 4,47JHa,Hb = 5,4 Hz

Ph

Hb

HaHO

N3

CO2CH3

(±)-40a-sinδHa = 4,23δHb = 4,51JHa,Hb = 7,4 Hz

Ph

Hb

HaHO

N3

Ref. 111δHa = 3,84-3,92δHb = 4,30JHa,Hb = 8,0 Hz

Figura 7: Comparação dos dados de RMN-1H dos azido álcoois (±)-40a com modelos da literatura

4.2.3. Preparação das β-hidróxi γ-lactamas (±)-38-sin

Com os azido ésteres (±)-40-sin em mãos, prosseguiu-se à etapa de ciclização redutiva, visando preparar as γ-lactamas (±)-38-sin. Devido à facilidade com a qual foi realizada a ciclização redutiva dos isômeros (±)-40-anti, utilizando hidrogenação catalítica sob condições brandas e curtos tempos reacionais, o mesmo método foi aplicado para os azido ésteres (±)-40-sin.

De forma similar aos isômeros com configuração anti, a ciclização redutiva branda dos azido ésteres (±)-40-sin utilizando H2 e Pd/C em MeOH levou às correspondentes γ-lactamas (±)-38a-sin e (±)-

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38b-sin, em ótimos rendimentos, após filtração do catalisador em celite, seguida de evaporação do solvente e trituração do resíduo bruto com éter etílico (Esquema 42).

RO

O

N3

OH

NH

OR

HO

(±)-40a-sin R = Ph(±)-40b-sin R = Et

(±)-38a-sin (87%)(±)-38b-sin (95%)

H2, Pd/C 10%MeOH, t.a., t*

* t = 20 h para R = Ph t = 1 h para R = Et

RO

O

NH2

OH

Esquema 42: Síntese das β-hidróxi γ-lactamas (±)-38-sin

As lactamas (±)-38-sin foram caracterizadas por ponto de fusão e

análise elementar, além de espectroscopia de IV, RMN-1H e RMN-13C. Nos espectros de IV das γ-lactamas (±)-38-sin, são observados os mesmos padrões de sinais das análogas (±)-38-anti: bandas largas em 3400-3100 cm-1 (estiramentos O-H e N-H) e bandas em aproximadamente 1670 cm-1 (estiramento da ligação C=O), além do desaparecimento da banda de azida (aproximadamente 2100 cm-1). Nos espectros de RMN-1H e RMN-13C das lactamas (±)-38-sin, observa-se o desaparecimento dos sinais correspondentes às metoxilas e somente os sinais correspondentes aos isômeros majoritários com configuração sin.

Compostos Sintetizados Modelos da literatura

NH

OPh

HaHOHb

(±)-38a-antiδHa = 3,98-4,01δHb = 4,36JHa,Hb = 3,4 Hz

NH

OEt

HaHOHb

(±)-38b-antiδHa = 3,90δHb = 3,11JHa,Hb = 2,5 Hz

NH

OHb

OHHa

Ref. 60δHa = 4,01δHb = 3,52JHa,Hb = 3,1 Hz

NH

OHb

HaHOPh

(±)-38a-sinδHa = 4,29δHb = 4,59JHa,Hb = 5,1 Hz

NH

OHb

HaHOEt

(±)-38b-sinδHa = 4,18δHb = 3,30JHa,Hb = 5,0 Hz

NH

OHb

HaHO

Ref. 60δHa = 4,31δHb = 3,77JHa,Hb = 5,0 Hz

Figura 8: Comparação dos dados de RMN-1H das γ-lactamas (±)-38 com modelos da literatura

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Além disso, suas configurações foram determinadas com base nos valores das constantes de acoplamento entre os hidrogênios ligados aos carbonos C-β e C-γ, cujos valores de 5,1 e 5,0 Hz para (±)-38a-sin e (±)-38b-sin, respectivamente, estão próximos do esperado de acordo com modelos da literatura (Figura 8).60,102 Uma observação interessante é o fato de que as constantes de acoplamento entre CH-β e CH-γ nas γ-lactamas com configuração sin são maiores do que as constantes nas γ-lactamas anti. Isto indica que o ângulo diedro entre estes hidrogênios se aproxima mais de 90° no caso das lactamas com configuração anti. Esta tendência é observada em modelos de γ-lactamas da literatura (Figura 8).60,102

Além da caracterização completa por métodos físicos e espectroscópicos, as estruturas das lactamas (±)-38a-sin e (±)-38b-sin foram também confirmadas por difratometria de raios-X após obtenção de monocristais por recristalização em acetato de etila a quente (Figura 9).

Figura 9: Estruturas moleculares (ORTEPs) para as lactamas (±)-38a-sin e (±)-

38b-sin, elipsóides com 40% de probabilidade

É interessante observar que, apesar do ótimo rendimento, a conversão completa para a γ-lactama (±)-38a-sin somente foi alcançada após 20 h de reação, ao contrário das demais lactamas, cujas reações se completaram em apenas 1 h (Esquemas 35 e 42). Na realidade, observou-se que a etapa de redução do azido éster (±)-40a-sin para um provável intermediário amino éster ocorreu rapidamente (o material de partida foi consumido com menos de 1 h de reação), assim como para os demais azido ésteres (±)-40. Porém, a subseqüente ciclização para formar a γ-lactama (±)-38a-sin foi bem mais lenta em comparação aos demais. Embora não tenha sido possível isolar o intermediário amino éster, sua presença foi evidenciada nos espectros de RMN-1H [um dubleto em 3,71 ppm (J = 5,3 Hz) referente ao hidrogênio metínico (CH) ligado ao carbono C-γ, um singleto em 3,53 ppm relativo aos

(±)-38a-sin (±)-38b-sin

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hidrogênio metílicos (CH3) da metoxila e um multipleto entre 2,20 e 2,30 ppm correspondente aos hidrogênios metilênicos (CH2) ligados ao carbono C-α] dos produtos reacionais brutos de reações realizadas em tempos mais curtos.

Fatores estéricos parecem estar influenciando a reatividade das espécies durante a ciclização redutiva. As diferenças de reatividade observadas para os intermediários amino ésteres com configuração anti e sin podem ser explicadas por fatores conformacionais (Figura 10). Os isômeros com configuração anti são mais suscetíveis à ciclização porque dois dos rotâmeros com menor energia (Anti-A e Anti-B) são favoráveis à ciclização por uma aproximação facilitada entre os grupos amino e carboxila, enquanto o grupo R é mantido longe do grupo hidroxila (W = OH). Logo, os isômeros com configuração anti sofrem ciclização facilmente, independente do tamanho do grupo R (fenila ou etila). Já para os isômeros sin, a aproximação entre os grupos amino e carboxila nos rotâmeros Sin-A e Sin-B causa interações estéricas desfavoráveis entre os grupos R e OH, caso R seja um grupo volumoso, resultando em um estado de transição de mais alta energia para a ciclização e formação da lactama (±)-38a-sin, na qual R = fenila.

H

W NH2

R

H

O

OMe

H

W R

H

H2N

O

OMe

H

W H

NH2

R

O

OMe

H

W NH2

H

R

O

OMe

H

W H

R

H2N

O

OMe

H

W R

NH2

H

O

OMe

Anti-A Anti-B Anti-C

Sin-A Sin-B Sin-C Figura 10: Projeções de Newman para os intermediários amino ésteres com

configuração anti e sin

De acordo com o modelo proposto acima, compostos com configuração sin contendo grupos R e/ou W volumosos deverão sofrer a ciclização mais lentamente, enquanto que para compostos com configuração anti, o volume dos grupos R e W não têm grande influência sobre a velocidade de ciclização. Desta forma, prosseguiu-se a modificações nos grupos R e W, visando estudar sua influência na ciclização dos amino ésteres correspondentes.

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4.3. Reações para obtenção da β-hidróxi γ-lactama (60)

Contrariando o esperado de acordo com o modelo proposto acima, patentes112,113 descrevem a ciclização redutiva do azido éster 61 mediante hidrogenação catalítica seguida de tratamento ácido ou básico do intermediário amino éster para que ocorra a ciclização para a correspondente γ-lactama 60, um intermediário importante na síntese de antibióticos da classe dos carbapenens.114 Desta forma, preparou-se o azido éster 61 visando estudar sua ciclização redutiva para obtenção da 4-hidroxipirrolidin-2-ona (60) (Esquema 43).

Em princípio, o azido éster precursor 61 poderia ser preparado pela azidólise do oxirano acetato correspondente, porém optou-se por preparar o γ-azido-β-hidróxi éster 61 a partir do γ-cloroacetoacetato 62, por este reagente estar disponível no laboratório (Esquema 43). Duas rotas foram testadas: na primeira, foi feita a redução da carbonila de 62 utilizando NaBH4 seguida de substituição nucleofílica do cloro na cloro-hidrina 63 com NaN3 (rota A); na segunda rota, foi feita a substituição do cloro do γ-cloroacetoacetato 62 com NaN3, seguida de redução da carbonila do γ-azidoacetoacetato 64 com NaBH4 (rota B). O rendimento global obtido na rota B (53%) foi muito superior ao obtido na rota A (29%), principalmente devido à etapa de substituição nucleofílica do cloro pela azida, a qual foi mais eficiente no composto 62 pelo fato de se tratar de uma substituição favorável, em α-halo carbonilado. Desta forma, optou-se pela rota B para preparação em grande escala do γ-azido-β-hidróxi éster 61.

ClO

OON3 O

OOH

N3 O

OO

ClO

OOH

NaN3, acetona/H2O

t.a., 15 h, 81% 64

NaBH4, EtOHt.a., 90 min, 47%

NaN3, acetona/H2O

NaBH4, EtOHt.a., 90 min, 65%

62

rota B

rota A t.a., 3 dias, 62%63

61

60 (71%)

NH

O

HOH2, Pd/C 10%MeOH, t.a., 1 h

Esquema 43: Síntese da γ-lactama 60

Seguindo o modelo proposto na Figura 10 e diferentemente do descrito na literatura,112,113 a ciclização redutiva branda do azido éster 61 utilizando H2 e Pd/C em MeOH levou, em apenas 1 h de reação, à

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correspondente lactama 60, sem a necessidade de aditivos (Esquema 43).

Os compostos 60, 61, 63 e 64 foram caracterizados por análises espectroscópicas de IV e RMN-1H. Além disso, a γ-lactama sólida 60 foi caracterizada por ponto de fusão e RMN-13C. No espectro de IV do γ-azidoacetoacetato 64, observa-se a incorporação do grupo azido pela preseça de uma banda intensa em 2108 cm-1 e no espectro de RMN-1H são observados dois singletos em 4,12 e 3,51 ppm, referentes aos hidrogênios metilênicos (CH2) ligados aos carbonos C-α e C-γ, respectivamente. No espectro de IV do azido álcool 61, a hidroxila aparece como uma banda larga e intensa na região de 3500 a 3200 cm-1 e no espectro de RMN-1H é observado o sinal referente ao hidrogênio metínico (CH) carbinólico, juntamente com os hidrogênios metilênicos (CH2) do grupo etoxila, como um multipleto entre 4,16 e 4,21 ppm. Além disso, os hidrogênios metilênicos (CH2) ligados aos carbonos C-α e C-γ aparecem desdobrados como duplos dubletos, já que são vizinhos ao carbono assimétrico C-β e, portanto, são diastereotópicos. No espectro de IV da γ-lactama 60, o desaparecimento da banda de azida em aproximadamente 2100 cm-1 e o deslocamento da banda de carbonila para 1674 cm-1 confirmam a ciclização. Os dados obtidos para os compostos 60,115 61,116 63117 e 64118 estão de acordo com os descritos na literatura. 4.4. Reações para obtenção de γ-lactamas O-funcionalizadas

Visando avaliar o efeito da substituição do grupo OH (Figura 10, W = OH) por grupos mais volumosos (W = O-acila, O-tosila, O-alquila) na velocidade de ciclização dos correspondentes γ-azido ésteres com configuração anti e sin, bem como ampliar a diversidade química das γ-lactamas β,γ-dissubstituídas, foram preparados γ-azido ésteres β-O-funcionalizados e, posteriormente, estudaram-se as características de suas reações de ciclização redutiva. 4.4.1. Preparação das β-etóxi γ-lactamas (±)-65

Para atingir os objetivos expostos acima, inicialmente optou-se pela preparação de β-etóxi ésteres (±)-66 com configuração anti e sin. Inicialmente, foi estudada a O-etilação do γ-azido-β-hidróxi éster (±)-40a-anti pela reação com EtI na presença de DABCO ou DBU como bases, porém não se obteve conversão para o correspondente β-etóxi

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éster (±)-66-anti, mesmo após 24 h de reação. Já a reação na presença de Ag2O sob refluxo em CH2Cl2 levou a conversões de 44% após 48 h de reação. Uma conversão razoável (84%) somente foi alcançada pelo uso de um grande excesso de EtI, adicionado em duas porções de 6 equivalentes cada, após 42 h sob refluxo em CH2Cl2 (Esquema 44). Entretanto, ao se analisar os espectros de RMN-1H e de RMN-13C dos produtos reacionais brutos, observou-se que havia uma mistura do éster esperado (±)-66-anti juntamente com o éster etílico (±)-67-anti em uma proporção de 60:40. Esta mistura não pôde ser separada por coluna cromatográfica e foi isolada do material de partida com 80% de rendimento após filtração em sílica gel (Esquema 44).

PhO

O

N3

OH

(±)-40a-anti (±)-66-anti : (±)-67-anti (60:40) (80%)

EtI, Ag2OCH2Cl2, refluxo, 42 h

PhO

O

N3

OPh

O

O

N3

O

+

PhO

O

N3

OH

(±)-40a-sin (±)-66-sin : (±)-67-sin (70:30) (93%)

EtI, Ag2OCH2Cl2, refluxo, 23 h

PhO

O

N3

OPh

O

O

N3

O

+

Esquema 44: Síntese dos γ-azido-β-etóxi ésteres (±)-66 e (±)-67 Posteriormente, o método foi estendido para a O-alquilação do

azido éster (±)-40a-sin, porém este isômero se mostrou mais reativo e, neste caso, a reação se completou após 23 h, com a adição de somente uma porção de 6 equivalentes de EtI (Esquema 44). Novamente observou-se a formação de uma mistura de ésteres metílico (±)-66-sin e etílico (±)-67-sin, em uma proporção de 70:30, a qual foi isolada em 93% de rendimento após filtração em sílica gel.

Acredita-se que a reação de transesterificação para formação dos ésteres etílicos (±)-67 tenha ocorrido devido ao caráter ácido de Lewis do Ag2O combinado ao grande excesso de EtI necessário para atingir conversões razoáveis após longos tempos reacionais. Uma proposta mecanística para a reação de transesterificação é a O-etilação da carbonila e formação do intermetiário O-etilado (I) seguida de ataque nucleofílico do iodeto sobre o carbono da metoxila com saída do grupo carboxilato ligado ao restante da molécula e formação de iodometano como sub-produto (Esquema 45, rota A). Porém, como não foi observada a formação de éteres metílicos oriundos de uma possível O-

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alquilação da hidroxila com iodometano gerado na rota A, outra possibilidade é a hidrólise do intermediário O-etilado (I) para formação de intermediários tetraédricos (II) e (III), os quais podem resultar na eliminação de MeOH para formação dos ésteres etílicos (Esquema 45, rota B).

PhO

O

N3

O

(±)-66-anti ou(±)-66-sin

IAg2O

PhO

O

N3

O

I-

PhO

O

N3

O

(±)-67-anti ou(±)-67-sin

- CH3I

PhO

O

N3

O

OH H

PhO

O

N3

O

OH H

H2O

AB

rota A

rota B - CH3OH2+

(I)

(II) (III)

Esquema 45: Mecanismo proposto para transesterificação dos azido ésteres (±)-

66 As misturas de ésteres metílico (±)-66 e etílico (±)-67 foram

caracterizadas por análises espectroscópicas de IV, RMN-1H e RMN-13C. Nos espectros de IV das misturas (±)-66 e (±)-67 com configuração anti e sin são observadas bandas intensas em 1738 cm-1 (estiramento da ligação C=O) e 2104 cm-1 (banda de azida), além do desaparecimento das bandas largas em 3400-3100 cm-1 (estiramento O-H).

Nos espectros de RMN-1H das misturas (±)-66 e (±)-67 é possível observar sinais característicos dos dois ésteres. Por exemplo, no espectro da mistura (±)-66-anti e (±)-67-anti há um singleto em aproximadamente 3,60 ppm, correspondente à metoxila do éster metílico (±)-66-anti e três conjuntos de sinais característicos de grupo etoxila: dois deles correspondem aos grupos etoxila de éter [um multipleto na faixa 3,57-3,46 ppm referente aos hidrogênios metilênicos (OCH2CH3) dos dois éteres e um tripleto em 1,10 ppm referente aos hidrogênios metílicos (OCH2CH3) dos dois éteres]. O outro conjunto de sinais corresponde ao grupo etoxila do éster [um quarteto em 4,10 ppm referente aos hidrogênios metilênicos (COOCH2CH3) do éster e um tripleto em 1,23 ppm referente aos hidrogênios metílicos (COOCH2CH3) do éster]. Além destes sinais, são observados aqueles referentes aos hidrogênios metínicos (CH) ligados aos carbonos C-β (dubletos em 4,73 e 4,72 para (±)-66-anti e (±)-67-anti, respectivamente) e C-γ (multipleto na faixa de 4,01-3,97 ppm para (±)-

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66-anti e (±)-67-anti), além dos sinais referentes aos hidrogênios metilênicos (CH2) α à carbonila na região entre 2,61 e 2,40 ppm (para (±)-66-anti e (±)-67-anti) e os sinais dos hidrogênios aromáticos na região de 7,39 a 7,31 ppm (para (±)-66-anti e (±)-67-anti). No espectro de RMN-1H da mistura (±)-66-sin e (±)-67-sin, observa-se o mesmo padrão geral de sinais descrito acima.

Nos espectros de RMN-13C das misturas (±)-66 e (±)-67 também é possível observar sinais característicos dos dois ésteres. Novamente tomando como exemplo a mistura (±)-66-anti e (±)-67-anti, são observados dois sinais de carbonila em 171,9 e 171,4 ppm, somente um sinal de metoxila em 51,8 ppm, pertencente ao éster metoxílico (±)-66-anti, dois sinais de CH2 de éter em 67,3 e 67,2 ppm pertencentes aos dois compostos (±)-66-anti e (±)-67-anti e um sinal de CH2 de etoxila de éster em 60,7 ppm que pertence ao éster etílico (±)-67-anti. A maioria dos sinais correspondentes aos demais carbonos aparecem duplicados, confirmando a presença da mistura (±)-66-anti e (±)-67-anti. No espectro de RMN-13C da mistura (±)-66-sin e (±)-67-sin, observa-se o mesmo padrão geral de sinais descrito acima.

Com as misturas de γ-azido-β-etóxi ésteres (±)-66 e (±)-67 com configurações anti e sin em mãos, procedeu-se à etapa de hidrogenação visando a preparação de β-etóxi γ-lactamas (±)-65 (Esquema 46). Conforme esperado, a etapa de redução utilizando H2 e Pd/C em MeOH seguida de ciclização levou às correspondentes β-etóxi γ-lactamas (±)-65-anti e (±)-65-sin, aparentemente sem distinção entre os ésteres metílico (±)-66 e etílico (±)-67 (Esquema 46).

(±)-66-anti + (±)-67-anti (60:40)

PhO

O

N3

OPh

O

O

N3

O

+NH

OPh

O

(±)-65-anti (83%)

H2, Pd/C 10%

MeOH, t.a., 1 h

(±)-66-sin + (±)-67-sin (70:30)

PhO

O

N3

OPh

O

O

N3

O

+NH

OPh

OH2, Pd/C 10%

MeOH, t.a.-refluxo, 22 h

(±)-65-sin (61%) Esquema 46: Síntese das β-etóxi γ-lactamas (±)-65

Como previsto, a ciclização para a β-etóxi γ-lactama (±)-65-sin

foi apenas alcançada após muitas horas. Porém, ao contrário das demais

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reações de ciclização redutiva mostradas até aqui, neste caso foram necessárias 2 horas de hidrogenação à temperatura ambiente seguida por refluxo durante 20 horas para obter boas conversões. Com a utilização destas condições mais drásticas, a formação da β-etóxi γ-lactama (±)-65-sin foi acompanhada por sub-produtos e foi necessário realizar purificação por cromatografia em coluna, o que levou a um rendimento comparativamente menor em relação às demais γ-lactamas, as quais foram purificadas facilmente por trituração com éter etílico e filtração.

Para o isômero anti, o grupo etoxila (Figura 10, W = OEt) volumoso não interferiu na velocidade da ciclização. Já para o isômero sin o grupo etoxila causou um maior impedimento estérico com o grupo R (fenila), o que impediu a aproximação dos grupos amino e carboxila à temperatura ambiente. É interessante observar a ordem de reatividade observada para os isômeros com configuração sin, a qual diminui com o aumento das interações estéricas desfavoráveis entre os grupos W e R (Figura 10).

As γ-lactamas (±)-65-anti e (±)-65-sin foram caracterizadas por análises espectroscópicas de IV, RMN-1H e RMN-13C, além de ponto de fusão e análise elementar. Nos espectros de IV das γ-lactamas (±)-65, são observadas bandas largas em aproximadamente 3190 cm-1 (estiramentos N-H) e bandas em aproximadamente 1700 cm-1 (estiramento da ligação C=O), além do desaparecimento da banda de azida (aproximadamente 2100 cm-1). Nos espectros de RMN-1H e RMN-13C das lactamas (±)-65, observa-se o desaparecimento dos sinais correspondentes às metoxilas e etoxilas dos ésteres de partida (±)-66 e (±)-67. As constantes de acoplamento entre os hidrogênios ligados aos carbonos C-β e C-γ, cujos valores são de 2,5 e 5,7 Hz para (±)-65-anti e (±)-65-sin, respectivamente, confirmam suas configurações relativas.60,102 4.4.2. Tentativa de preparação da β-tosilóxi γ-lactama (±)-68-anti

Assim como as reações de O-etilação, a reação de O-tosilação do γ-azido-β-hidróxi éster (±)-40a-anti se mostrou difícil de completar. Dessa forma, diversas tentativas foram feitas, utilizando DABCO ou piridina como bases, na presença ou na ausência de CH2Cl2 como solvente e variando-se a quantidade de TsCl, mas a reação somente atingiu 100% de conversão com a utilização de um grande excesso de piridina, na ausência de solvente. Após filtração em sílica gel, o γ-azido-β-tosilóxi éster (±)-69-anti foi isolado em 82% de rendimento (Esquema

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47). Porém, após a reação de hidrogenação do azido éster (±)-69-anti, visando a obtenção da lactama tosilada (±)-68-anti, foi observada uma complexa mistura de produtos no espectro de RMN-1H do produto reacional bruto.

PhO

O

N3

OH

(±)-40a-antiNH

O

HO

Ph

NH

OPh

TsO

H2, Pd/C

(±)-38a-anti (91%)

(±)-68-anti

MeOHt.a., 1 h

PhO

O

N3

OTs

(±)-69-anti (82%)

TsCl, pyt.a., 17 h

H2, Pd/CMeOH

t.a., 2,5 h

TsCl, pyt.a., 30 min(< 20%)

Esquema 47: Tentativa de preparação da β-tosilóxi γ-lactama (±)-68-anti

Por outro lado, testou-se a preparação de (±)-68-anti a partir da

tosilação da β-hidróxi γ-lactama (±)-38a-anti. A reação foi feita utilizando-se as mesmas condições de tosilação do azido álcool (±)-40a-anti durante 30 minutos. O espectro de RMN-1H do produto reacional bruto indicou a formação da lactama tosilada (±)-68-anti, porém a massa recuperada após o tratamento aquoso para remoção do excesso de piridina foi muito baixa, devido à solubilidade limitada do produto em solvente orgânico (CH2Cl2 ou EtOAc).

Uma possível causa da dificuldade encontrada nas reações de O-funcionalização do β-hidróxi éster (±)-40a-anti seria a sua estabilização pela formação de ligações de hidrogênio intramoleculares entre o hidrogênio da hidroxila e o oxigênio da carbonila (Figura 11).

Ph OMe

O

N3

OH

ligação de H

(±)-40a-anti Figura 11: Ligação de hidrogênio intramolecular no β-hidróxi éster (±)-40a-

anti O azido éster (±)-69-anti foi caracterizado por análises

espectroscópicas de IV, RMN-1H e RMN-13C. No espectro de IV de (±)-69-anti, observam-se duas bandas intensas em 1360 e 1176 cm-1, referentes aos estiramentos simétrico e assimétrico, respectivamente, das

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ligações S=O do grupo SO2. No espectro de RMN-1H de (±)-69-anti, são observados um dubleto em 7,72 ppm referente aos hidrogênios metínicos (CH) aromáticos orto ao grupo SO2, e um singleto em 2,44 ppm correspondente aos hidrogênios metílicos (CH3) do grupo tosila. Além disso, observa-se um deslocamento (de aproximadamente 0,9 ppm) do sinal referente ao hidrogênio metínico (CH) ligado ao carbono C-β para campo mais baixo, devido ao efeito desprotetor do grupo tosilóxi em comparação ao grupo hidroxila. O espectro de RMN-13C de (±)-69-anti confirma a incorporação do grupo p-toluenossulfonila à estrutura, pelo aparecimento de um sinal em 21,8 ppm correspondente ao carbono metílico (CH3) e de 4 sinais entre 127 e 145 ppm, sendo dois deles referentes aos Co aromáticos e dois deles referentes aos CH aromáticos do tosila. 4.4.3. Preparação da β-acetilóxi γ-lactama (±)-70-anti

Em estudo desenvolvido anteriormente,82 observou-se que a hidrogenação do γ-azido-β-acetilóxi éster (±)-71-anti, obtido a partir da acetilação do azido álcool (±)-40a-anti utilizando Ac2O na presença de piridina e DMAP, levou à formação da hidróxi amida (±)-72-anti ao invés da lactama acetilada (±)-70-anti, pois a migração do grupo acetila para o nitrogênio ocorreu preferencialmente em relação à reação de ciclização (Esquema 48). Recentemente, o γ-azido-β-acetilóxi éster (±)-71-anti também pôde ser preparado utilizando um método mais limpo, na ausência de solvente e com catálise heterogênea.119 A hidróxi amida (±)-72-anti também foi preparada em apenas uma etapa pela hidrogenação do azido álcool (±)-40a-anti na presença de Ac2O.82

Devido aos resultados acima apresentados, a γ-lactama acetilada (±)-70-anti foi preparada por outra rota sintética. Desta forma, ciclização redutiva do azido éster (±)-40a-anti, como demonstrado anteriormente, seguida de acetilação da hidróxi lactama (±)-38a-anti utilizando Ac2O e peneira molecular, levou à lactama acetilada (±)-70-anti em ótimo rendimento (Esquema 48). Cabe ressaltar a eficiência deste método de acetilação, devido ao fácil isolamento do produto após filtração para separação do catalisador, evaporação dos voláteis a vácuo, trituração do resíduo com éter etílico e filtração, ou seja, sem a necessidade de tratamento aquoso. Esta transformação demonstra a versatilidade das γ-lactamas com grupo OH livre em suas estruturas, que podem permitir diversas funcionalizações posteriores.

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A γ-lactama acetilada (±)-70-anti foi caracterizada por ponto de fusão e análise elementar, além de espectroscopia de IV, RMN-1H e RMN-13C. No espectro de IV da γ-lactama (±)-70-anti, observa-se uma diminuição na intensidade da banda larga em 3400-3100 cm-1 e duas bandas intensas e bem definidas em 1738 e 1701 cm-1, referentes aos estiramentos das ligações C=O do grupo acetila e da lactama, respectivamente. No espectro de RMN-1H observa-se o desaparecimento do singleto em 5,56 ppm, referente ao hidrogênio da hidroxila, e o aparecimento de um singleto em 2,08 ppm, correspondente aos hidrogênio metílicos (CH3) do grupo acetila. Além disso, observa-se um deslocamento (de aproximadamente 1,0 ppm) do sinal referente ao hidrogênio metínico (CH) ligado ao carbono C-β para campo mais baixo, devido ao efeito desprotetor do grupo acetilóxi.

PhO

O

N3

OH

(±)-40a-anti

Ac2O, py, DMAP,CH2Cl2, t.a., 4 h ouAc2O, PM-13X/KCl

100 oC, 3,5 h

PhO

O

N3

O PhO

OOH

NH

O(±)-71-anti (94-95%)

(±)-72-anti

NH

O

HO

Ph NH

OPh

OO

H2, Pd/CPM-13X/KCl, 3,5 h

Ac2O, 100 oC

(±)-38a-anti (91%)

(±)-70-anti (85%)

H2, Pd/CMeOHt.a., 1 h(84%)

t.a., 1 h(75%)

MeOHt.a., 1 h

H2, Pd/CAc2O, EtOAc

O

Esquema 48: Reações para síntese da β-acetilóxi γ-lactama (±)-70-anti

O espectro de RMN-13C da lactama (±)-70-anti confirma a

incorporação do grupo acetila à estrutura, pela presença de dois sinais de carbonila em 174,2 e 170,1 ppm e pelo aparecimento do sinal referente ao carbono metílico (CH3) do grupo acetila em 20,9 ppm.

4.5. Reações para obtenção de β-amino γ-lactamas (±)-73 a (±)-75

β-Amino γ-lactamas são compostos de reconhecida importância biológica, como peptidomiméticos, sub-unidades de produtos naturais e de peptídeos inibidores de renina.68 Desta forma, visando ampliar a diversidade estrutural das γ-lactamas preparadas neste trabalho, estudou-se a aplicação das metodologias de preparação de β-hidróxi γ-lactamas

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(±)-38 a partir dos oxirano acetatos (±)-39 para a síntese de β-amino γ-lactamas (±)-73 a (±)-75 a partir dos aziridino acetatos (±)-76 a (±)-78 (Esquema 49).

RO

OR

O

ON

RO

O

N3

GHN

NH

OR

GHN[N] N3

- [H]

43 (±)-76 G = H(±)-77 G = Ts(±)-78 G = CO2Et

(±)-79(±)-80(±)-81 (±)-73

(±)-74 (±)-75

G

RO

O

N3

OH

(±)-40

RO

OO

(±)-39

R = Alq, Aranti ou sin

(G = Ts)

(G = H)

Esquema 49: Metodologias de síntese de β-amino γ-lactamas (±)-73 a (±)-75 a

partir dos aziridino acetatos (±)-76 a (±)-78 De forma análoga à preparação das β-hidróxi γ-lactamas (±)-38, a

metodologia utilizada para síntese das β-amino γ-lactamas (±)-73 a (±)-75 envolve a azidólise dos aziridino acetatos (±)-76 a (±)-78, de forma regio- e diastereosseletiva, seguida da ciclização redutiva dos β-amino-γ-azido ésteres (±)-79 a (±)-81 (Esquema 49). Nestes casos, a presença de substituintes ligados ao nitrogênio das aziridinas pode influenciar as reações de azidólise. A abordagem de síntese para as aziridinas a partir dos alcenos 43 envolve o método indireto, passando pelos epóxidos (±)-39 ou o método direto, via reações de inserção de grupos nitrogenados sobre as olefinas 43.

4.5.1. Preparação dos aziridino acetatos (±)-76 a (±)-78

Inicialmente optou-se por testar a preparação das NH-aziridinas (±)-76 pela reação de Staudinger entre os azido álcoois (±)-40 e trifenilfosfina. Em trabalho anterior,82 a NH-aziridina (±)-76a-anti já havia sido obtida em bom rendimento após reação do azido álcool (±)-40a-anti com trifenilfosfina em acetonitrila anidra, sob refluxo (Esquema 50). Como esperado, a reação foi totalmente estereosseletiva, ou seja, somente o isômero anti foi obtido. Da mesma forma, reagindo-se o azido álcool (±)-40a-sin (mistura 98:2 com o isômero anti) com trifenilfosfina, sob as mesmas condições, obteve-se a NH-aziridina (±)-76a-sin em uma mistura (98:2) com (±)-76a-anti. Após cromatografia

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em coluna, (±)-76a-sin foi separada do diastereoisômero minoritário e isolada em bom rendimento.

PhO

ON

(±)-76a-anti G = H (77%)(±)-77a-anti G = Ts (67%)(±)-78a-anti G = CO2Et (81%)

PhO

O

N3

OH

(±)-40a-anti

PPh3, CH3CNrefluxo, 3 h

O

ON

(±)-76a-sin G = H (71%)(±)-77a-sin G = Ts (91%)

PhO

O

N3

OH

(±)-40a-sin

PPh3, CH3CNrefluxo, 3 h

Ph

O

ON

(±)-76b-anti G = H (±)-77b-anti G = Ts(74% duas etapas)

O

O

N3

OH

(±)-40b-anti

PPh3, CH3CNrefluxo, 2 h

TsCl, py0 oC, 45 min

EtOCOCl, Et3N0 oC, 20 min

TsCl, py0 oC, 45 min

TsCl, py0 oC, 30 min

G

G

G

Esquema 50: Síntese dos aziridino acetatos (±)-76 a (±)-78

A reação de Staudinger para aziridinação do azido álcool (±)-40a-

anti, assim como de qualquer outro azido álcool, ocorre inicialmente pela formação de um iminofosforano 82, seguida de rearranjo para a oxazafosfolidina 83, a qual sofre abertura e rotação sobre a ligação Cβ-Cγ para formação do intermediário A que leva à NH-aziridina (±)-76a-anti por meio de ataque anti intramolecular com liberação de óxido de trifenilfosfina como sub-produto (Esquema 51).6,7

(±)-76a-anti

PPh3 Ph

N

OH

82Ph3P

H2O

OPPh3

83

OPHN

(Ph)3

Ph

-N2

PhO

ON

PhO

O

N3

OH

(±)-40a-anti

H

O

OPh

O

O

NH2

OH

O

O

NH

OPh

HO

(±)-38a-antiB

HN

Ph(Ph)3

O

O

OP

-

+A OPPh3

Esquema 51: Mecanismo da reação de Staudinger para formação de aziridinas

e de amino álcoois

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Normalmente esta reação é feita em meio anidro, pois, na presença de água, o iminofosforano 82 sofre hidrólise, levando ao produto de redução amino éster B. Apesar disto, mesmo quando a reação do azido álcool (±)-40a-anti com trifenilfosfina foi realizada utilizando-se acetonitrila contendo água (sem prévia secagem ou até mesmo com adição de água) houve a formação da aziridina (±)-76a-anti como produto majoritário da reação. Ou seja, sob as condições estudadas, o intermediário iminofosforano do tipo 82 sofreu pouca hidrólise para formação do correspondente amino éster B, o qual, por sua vez, levou à formação da γ-lactama (±)-38a-anti em quantidades inferiores a 5%.

A reação do azido álcool (±)-40b-anti com trifenilfosfina também levou à formação da NH-aziridina dialquil substituída (±)-76b-anti [sinais observados no espectro de RMN-1H do produto reacional bruto: um singleto em 3,68 ppm relativo aos hidrogênios metílicos (CH3) da metoxila, dois duplos tripletos em 2,00 ppm (J = 6,2 e 2,9 Hz) e 1,68 ppm (J = 6,0 e 2,9 Hz) referentes aos hidrogênios metínicos (CH) ligados aos carbonos C-β e C-γ, respectivamente, dois multipletos nas faixas de 2,40 a 2,42 ppm e 1,30 a 1,60 ppm, relativos aos hidrogênios metilênicos (CH2) ligados aos carbonos C-α e C-δ, respectivamente e um tripleto em 0,99 ppm com J = 7,4 Hz pertencente aos hidrogênios metílicos (CH3)], porém tentativas de isolar este composto por cromatografia em coluna resultaram em um baixo rendimento (< 20%), provavelmente devido à sua forte interação com a sílica gel e seu baixo peso molecular. Desta forma, (±)-76b-anti foi tosilada in situ e, após cromatografia em coluna, a N-tosil aziridina (±)-77b-anti foi isolada em 74% de rendimento global para as duas etapas (Esquema 50). De maneira análoga, a tosilação das NH-aziridinas aril substituídas (±)-76a-anti e (±)-76a-sin levou às respectivas N-tosil aziridinas (±)-77a-anti e (±)-77a-sin em rendimentos moderados a ótimos.

Por fim, a reação da NH-aziridina (±)-76a-anti com cloroformiato de etila na presença de base levou à N-carbetóxi aziridina (±)-78a-anti em bom rendimento após cromatografia em coluna (Esquema 50). Diversos outros eletrófilos (bromoacetato de etila, brometo de benzila, anidrido acético, anidrido maleico, acrilato de metila, propionaldeído e tiocianato de sódio) também foram testados com diversas bases (DABCO, DBU, trietilamina, piridina, K2CO3 e peneira molecular 13X), na ausência ou na presença de solventes (CH2Cl2, THF, CH3CN e éter etílico), porém, nas condições estudadas foram obtidas complexas

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misturas de produtos ou a NH-aziridina de partida (±)-74a-anti foi recuperada.

Visando a obtenção das N-tosil aziridinas (±)-77 em menos etapas, testou-se o método de inserção de nitrogênio a partir dos alcenos 43. Este método apresenta a vantagem de preparar aziridinas em apenas uma etapa a partir de alcenos. Por outro lado, muitas vezes apresenta baixas diastereosseletividades e rendimentos moderados e, além disso, permite o acesso somente a N-tosil aziridinas, sendo necessária etapa de desproteção para preparação de aziridinas com outros grupos ligados ao nitrogênio. Utilizando-se como substrato modelo o alceno 43a (R = Ph), diversas reações foram feitas utilizando cloramina-T como doador de nitreno, na presença de aditivos como CuCl,29 I2,

30 HBr/H2O2,31 NBS,32 e CTAB,120 porém em todos os casos testados o material de partida foi recuperado, ou formou-se uma mistura complexa de produtos.

Todas as aziridinas preparadas (±)-76, (±)-77 e (±)-78 foram submetidas a análises espectroscópicas de IV, RMN-1H e RMN-13C. Além disso, os compostos sólidos [(±)-76a-sin, (±)-77a-anti, e (±)-77a-sin] foram caracterizados por análise elementar e ponto de fusão e a NH-aziridina (±)-76a-anti foi caracterizada por HRMS. Nos espectros de IV das NH-aziridinas (±)-76a, observa-se o desaparecimento da banda de azida em aproximadamente 2100 cm-1. Em seus espectros de RMN-1H observa-se o deslocamento (1,5 a 2,0 ppm) dos sinais relativos aos hidrogênios metínicos (CH) ligados aos carbonos C-β e C-γ para campo mais alto, devido ao efeito protetor do anel de três membros, como demonstrado anteriormente para os epóxidos (±)-39 na Figura 5. O mesmo deslocamento (25 a 35 ppm) para campo mais baixo é observado nos sinais referentes aos carbonos C-β e C-γ nos espectros de RMN-13C das aziridinas (±)-76a-anti e (±)-76a-sin.

Nos espectros de IV das N-tosil aziridinas (±)-77a e (±)-77b, são observadas as duas bandas características do grupo tosila em aproximadamente 1150 e 1350 cm-1. A incorporação do grupo tosila às estruturas é confirmada nos espectros de RMN-1H, onde são observados singletos em aproximadamente 2,4 ppm, referentes aos hidrogênios metílicos (CH3) do grupo tosila, bem como dubletos em aproximadamente 7,85 ppm, referentes aos dois hidrogênios metínicos (CH) aromáticos orto ao grupo SO2. No caso da N-tosil aziridina alquil substituída (±)-77b-anti, é observado ainda, um dubleto referente aos dois hidrogênios metínicos (CH) aromáticos orto ao grupo metila. Nas aziridinas fenil substituídas, este dubleto aparece juntamente com os demais sinais aromáticos do grupo fenila. Por fim, no espectro de RMN-

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13C há o aparecimento dos sinais referentes ao grupo tosila: 4 sinais entre 127 e 145 ppm, aproximadamente, sendo dois deles referentes aos Co aromáticos e dois deles referentes aos CH aromáticos do tosila, e um sinal em aproximadamente 21,7 ppm correspondente ao carbono metílico (CH3) do tosila.

Compostos Sintetizados Modelos da literatura

PhHN

Hb

HaCO2CH3

(±)-76a-antiδHa = 2,62-2,66δHb = 2,77JHa,Hb = n. d.

PhHN

Hb

HaRef. 38δHa = 1,90-2,15δHb = 2,54JHa,Hb = 2,9 Hz

HbHN

Ph

HaCO2CH3

(±)-76a-sinδHa =2,75δHb = 3,39JHa,Hb = 6,5 Hz

HbHN

Ph

HaRef. 122δHa = 2,40-2,44δHb = 3,26JHa,Hb =6,3 Hz

(±)-77a-antiδHa = 3,31δHb = 3,88JHa,Hb = 3,9 Hz

PhTsN

Hb

HaCO2CH3

PhTsN

Hb

HaRef. 123δHa = 2,89δHb = 3,80JHa,Hb = 3,9 Hz

(±)-77a-sinδHa = 3,41δHb = 4,02JHa,Hb = 7,2 Hz

HbTsN

Ph

HaCO2CH3

HbTsN

Ph

HaRef. 123δHa = 3,18δHb = 3,90JHa,Hb = 7,5 Hz

Figura 12: Comparação dos dados de RMN-1H dos aziridino acetatos sintetizados com modelos da literatura

Nos espectros de IV da N-carbetóxi aziridina (±)-78a-anti, são

observados dois sinais intensos em 1739 e 1720 cm-1 referentes aos

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estiramentos das ligações C=O do éster e do carbamato, respectivamente. No espectro de RMN-1H de (±)-78a-anti, a incorporação do grupo carbetóxi é comprovada pelo aparecimento de um multipleto entre 4,20 e 4,05 ppm, referente aos hidrogênios metilênicos (CH2) e um tripleto em 1,19 ppm referente aos hidrogênios metílicos (CH3) do grupo etoxila. Finalmente, no espectro de RMN-13C há o aparecimento dos sinais referentes ao grupo carbetóxi: um sinal em 161,0 ppm correspondente à carbonila (C=O), outro em 62,7 referente ao carbono metilênico (OCH2CH3) e outro em 14,3 ppm do carbono metílico (OCH2CH3).

Normalmente, os valores das constantes de acoplamento para aziridinas com configuração relativa anti variam entre 2,3 e 3,5 Hz e para as aziridinas sin os valores estão entre 6,0 e 6,5 Hz (Figura 12).38,121-123 Desta forma, as configurações relativas das aziridinas sintetizadas foram determinadas com base nos valores das constantes de acoplamento entre os hidrogênios ligados aos carbonos C-β e C-γ, cujos valores entre 3,1 a 4,3 Hz para os compostos com configuração anti e os valores entre 6,5 e 7,2 Hz para os compostos com configuração sin estão dentro da faixa esperada de acordo com modelos da literatura (Figura 12). Além da semelhança nos valores de J, os deslocamentos também estão próximos aos valores de compostos análogos descritos na literatura.38,122,123

4.5.2. Preparação dos β-amino γ-azido ésteres (±)-79 a (±)-81

Dando prosseguimento ao trabalho, foram estudadas as reações de azidólise das aziridinas (±)-76 a (±)-78 visando a preparação dos respectivos β-amino-γ-azido ésteres (±)-79 a (±)-81. Desta forma, a NH-aziridina (±)-76a-anti, assim como as aziridinas ativadas (±)-77a-anti e (±)-78a-anti reagiram com NaN3 sob condições padrão, ou seja, na presença de NH4Cl em MeOH/H2O e forneceram os γ-azido ésteres (±)-79a-anti, (±)-80a-anti e (±)-81a-anti, respectivamente, como únicos regio- e diastereoisômeros em bons rendimentos após purificação (Esquema 52). Entretanto, observou-se uma reatividade diferenciada entre as aril aziridinas (±)-76a-anti, (±)-77a-anti e (±)-78a-anti nas reações de azidólise testadas (Tabela 7). Enquanto a NH-aziridina (±)-76a-anti reagiu sob aquecimento após 20 minutos de reação (entrada 1), a N-tosil aziridina (±)-77a-anti, altamente reativa, foi consumida em 30 minutos a 0 oC (entrada 2) e a N-carbetóxi aziridina (±)-78a-anti, com reatividade intermediária, reagiu após 3 h à temperatura ambiente

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(entrada 3). Tentativa de realizar a reação de abertura de (±)-78a-anti sob aquecimento, visando diminuir o tempo reacional, levou à formação de mistura de produtos (entrada 4).

PhO

ON

(±)-76a-anti G = H (±)-77a-anti G = Ts(±)-78a-anti G = CO2Et

NaN3, NH4ClMeOH/H2O

0-80 oC, 20 min-3 h

G

PhO

O

(±)-79a-anti (81%) (±)-80a-anti (80%)(±)-81a-anti (83%)

N3

NHG

Esquema 52: Síntese dos β-amino-γ-azido ésteres (±)-79a-anti, (±)-80a-anti e

(±)-81a-anti Tabela 7. Reatividade das aziridinas (±)-76a-anti, (±)-77a-anti e (±)-78a-anti frente a reação de azidólisea

Entrada Aziridina G Temp. (oC) Tempo Produto

1 (±)-76a-anti H 80 20 min (±)-79a-anti

2 (±)-77a-anti Ts 0 30 min (±)-80a-anti

3 (±)-78a-anti CO2Et t.a. 3 h (±)-81a-anti

4 (±)-78a-anti CO2Et 80 1 h 20 min (±)-81a-antib

a Todas as reações foram feitas utilizando-se 10 eq. de NaN3, 2,0 eq. de NH4Cl, em MeOH/H2O (8:1). b Juntamente com sub-produto não identificado.

A mesma facilidade não foi encontrada nas tentativas de abertura

das aziridinas fenil substituídas com configuração sin (±)-76a-sin e (±)-77a-sin, bem como da aziridina dialquil substituída (±)-77b-anti, as quais se mostraram menos reativas em relação às aziridinas fenil substituídas com configuração anti.

Enquanto a N-tosil aziridina (±)-77a-anti reagiu com NaN3/NH4Cl em MeOH/H2O após 30 min a 0 oC (Tabela 7, entrada 2), (±)-77a-sin foi recuperada intacta após ser submetida às mesmas condições por 2 h. Já com aumento da temperatura, de acordo com o espectro de RMN-1H do produto reacional bruto, foi obtida uma mistura do produto desejado (±)-80a-sin, juntamente com mais dois produtos, cujas estruturas propostas são do regioisômero (±)-87a-anti e do produto de eliminação 88a124 em uma proporção de 71:20:9, respectivamente (Esquema 53).

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Referentes a (±)-80a-sin são observados um dubleto em 4,88 ppm (J = 5,7 Hz), relativo ao hidrogênio metínico (CH) ligado ao carbono C-γ, um dubleto em 5,21 ppm (J = 8,8 Hz) relativo ao hidrogênio ligado ao nitrogênio (NHTs), e um multipleto entre 2,62 e 2,68 ppm pertencente aos hidrogênios metilênicos (CH2) ligados ao carbono C-α. A amina alílica 88a está descrita na literatura124 e pôde ser observada na mistura reacional pela presença, no espectro de RMN-1H, de dois duplos dubletos em 6,90 ppm (J = 15,6 e 5,9 Hz) e 5,93 ppm (J = 15,6 e 1,6 Hz) referentes aos hidrogênios olefínicos. Acredita-se que a estrutura do outro produto é a do regioisômero (±)-87a-anti, pois além de os sinais deste terceiro produto não corresponderem ao γ-azido-β-tosilamino éster (±)-80a-anti, são observados um duplo dubleto em 4,52 ppm (J = 9,2 e 3,7 Hz) e um dubleto que troca com D2O em 5,50 ppm (J = 9,2 Hz), indicando a presença do fragmento NH-CH-γ-CH-β, além de um aparente duplo tripleto em 4,10 ppm (J = 6,4 e 3,5 Hz) referente ao hidrogênio metínico (CH) ligado ao carbono C-β.

O

ON

(±)-77a-sin

NaN3, NH4ClTs

PhO

O

(±)-80a-sin (71)N3

TsHN

Ph

PhO

O

(±)-87a-anti (20)NHTs

N3Ph

O

O

88a (9)NHTs

++MeOH/H2O80 oC, 2 h

Esquema 53: Reatividade da aziridina (±)-77a-sin em reação de azidólise A NH-aziridina (±)-76a-sin também se mostrou menos reativa em

relação a (±)-76a-anti. Enquanto a NH-aziridina (±)-76a-anti reagiu com NaN3/NH4Cl em MeOH/H2O após 20 min a 80 oC (Tabela 7, entrada 1), (±)-76a-sin somente reagiu completamente após 4 h sob as mesmas condições, sendo que a formação do produto desejado (±)-79a-sin foi acompanhada por um sub-produto não identificado em pequenas quantidades. Devido a esta menor reatividade apresentada pela NH-aziridina (±)-79a-sin, foi feito um teste utilizando Mg(ClO4)2 em CH3CN, condição esta que se mostrou eficiente nas reações de azidólise de epóxidos apresentadas anteriormente (Esquema 54). Após 1 h a 80 oC, o produto (±)-79a-sin foi obtido como único isômero, porém, após purificação em sílica gel, o rendimento obtido foi de apenas 54% (Esquema 54), provavelmente devido à forte interação entre o grupo amino básico e a sílica ácida.

Diversas tentativas de azidólise da N-tosil aziridina dialquil substituída (±)-77b-anti também foram feitas, porém, a análise dos espectros de RMN-1H dos produtos reacionais brutos mostrou que, além do produto desejado (±)-80b-anti, houve a formação do regioisômero

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(±)-87b-anti e do produto de eliminação 88b (Esquema 55 e Tabela 8), comportamento semelhante ao observado para o análogo epóxido dialquil substituído (±)-39b.

O

ON

(±)-76a-sin

NaN3, Mg(ClO4)2

CH3CN, 80 oC, 1 h

H

PhO

O

(±)-79a-sin (54%)N3

NH2

Ph

Esquema 54 Síntese do β-amino-γ-azido éster (±)-79a-sin

Referentes a (±)-80b-anti são observados um dubleto em 5,49

ppm (J = 9,2 Hz) relativo ao hidrogênio ligado ao nitrogênio (NHTs), dois multipletos nas faixas de 3,45 a 3,49 ppm e 3,53 a 3,59 ppm relativos aos hidrogênios metínicos (CH) ligados aos carbonos C-β e C-γ e dois duplos dubletos em 2,25 ppm (J = 16,1 e 4,5 Hz) e 2,48 ppm (J = 16,1 e 5,9 Hz) pertencentes aos hidrogênios metilênicos (CH2) diastereotópicos ligados ao carbono C-α. O regioisômero (±)-87b-anti apresenta um dubleto em 4,59 ppm (J = 8,4 Hz) referente ao hidrogênio ligado ao nitrogênio (NHTs), dois multipletos nas faixas de 3,85 a 3,89 ppm e 3,19 a 3,26 ppm relativos aos hidrogênios metínicos (CH) ligados aos carbonos C-β e C-γ, respectivamente, e um duplo dubleto em 2,59 ppm (J = 16,6 e 4,3 Hz) pertencente a um dos hidrogênios metilênicos (CH2) diastereotópicos ligados ao carbono C-α. Por fim, a presença da amina alílica 88b na mistura reacional é evidenciada por um dubleto em 4,68 ppm (J = 8,4 Hz) referente ao hidrogênio ligado ao nitrogênio (NHTs), um multipleto na faixa de 3,82 a 3,87 ppm relativo ao hidrogênio metínico (CH) ligado ao carbono C-γ e dois duplos dubletos em 6,59 ppm (J = 15,6 e 6,4 Hz) e 5,75 ppm (J = 15,6 e 1,4 Hz) relativos aos hidrogênios olefínicos.

Esta aziridina (±)-77b-anti também se mostrou pouco reativa sob as condições estudadas, não sendo observada a formação de produto após 30 min a 0 oC (Tabela 8, entrada 1), ao contrário de (±)-77a-anti, sendo que a reação somente se completou após um longo período à temperatura ambiente (entrada 2), porém com a formação concomitante do regioisômero (±)-87b-anti e do produto de eliminação 88b. Seletividade semelhante foi observada quando a reação foi realizada sob irradiação de micro-ondas (entrada 3). Buscando melhorar a regiosseletividade da reação, utilizou-se Mg(ClO4)2 (entrada 4). Porém, diferentemente do observado para o epóxido dialquil substituído (±)-

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39b, para o qual este aditivo se mostrou eficiente, não se observou formação de produto mesmo após um longo tempo de irradiação.

O

ON

(±)-77b-anti

N3-

Ts

O

O

(±)-80b-antiN3

TsHN

O

O

(±)-87b-antiNHTs

N3

O

O

88bNHTs

++

Esquema 55: Reatividade da aziridina (±)-77b-anti em reação de azidólise

Tabela 8. Reatividade da aziridina (±)-77b-anti frente a reação de azidólise

NaN3 (eq.)

Aditivo (eq.) Solvente Temp.

(oC) Tempo

Produtos (%)a

(±)-80b-anti

(±)-87b-anti

88b

1 10 NH4Cl (2,0) MeOH/H2Ob 0 30 min 0 0 0c

2 10 NH4Cl (2,0) MeOH/H2Ob t.a. 7 h 30 min 63 29 8

3 10 NH4Cl (2,0) MeOH/H2Ob µWd 2 + 5 mine 71 26 3

4 3,0 Mg(ClO4)2 (2,5) CH3CN µWf > 30 min 0 0 0c

5 2,0 SiO2g H2O 80 7 h 33 0 33h

6 1,0 β-CD (0,25) Acetona/H2Oi t.a. 28 h 0 0 100

7 2,5 - DMF t.a. 40 min 0 0 100

a Proporção relativa determinada por integração nos espectros de RMN-1H (400 MHz, CDCl3) dos produtos reacionais brutos. b MeOH/H2O = 8:1. c O material de partida foi recuperado. d

Temperatura máxima mostrada no reator de micro-ondas = 60 oC. e Dois pulsos (2 e 5 min cada, não inclui o tempo de rampa de 1 min), com intervalos de 10-15 min entre cada pulso. f Temperatura máxima mostrada no reator de micro-ondas = 80 oC. g SiO2/substrato (±)-77b-anti = 1,0 g/mmol. h Reação incompleta. i Acetona/H2O = 5:1.

Com estes resultados negativos, buscaram-se métodos da literatura para azidólise de aziridinas. Desta forma, a reação na presença de SiO2 em meio aquoso sob aquecimento125 levou à formação de (±)-80b-anti como único regioisômero, porém juntamente com uma grande quantidade do produto de eliminação 88b (entrada 5). Interessantemente, ocorreu a formação exclusiva da tosilamina alílica

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88b com a utilização de β-CD em acetona e água126 (entrada 6) e em DMF na ausência de aditivo,127 após um curto período (entrada 7).

É importante destacar a diferença de reatividade observada entre as aziridinas com configuração sin e anti. Normalmente, aziridinas 2,3-dissubstituídas com configuração sin possuem menor energia, ou seja, são mais estáveis, em relação às aziridinas anti.128 Além disso, no caso das aziridinas estudadas, observou-se uma menor reatividade frente ao ataque do nucleófilo sob as condições estudadas. Esta menor reatividade das aziridinas sin frente ao ataque nucleofílico pode levar à formação de produtos indesejados durante a reação, por meio de reações paralelas como, por exemplo, a formação de produtos de eliminação 88a e 88b. Assim como o comportamento observado para os oxirano acetatos (±)-39 e para a cloro-hidrina (±)-46, estes produtos provavelmente são formados devido à presença do grupo metilênico ácido nas estruturas das respectivas aziridinas (±)-77a-sin e (±)-77b-anti.

Todos os β-amino-γ-azido ésteres (±)-79a-anti, (±)-80a-anti, (±)-81a-anti e (±)-79a-sin preparados foram submetidos a análises espectroscópicas de IV, RMN-1H e RMN-13C e os compostos sólidos (±)-80a-anti, e (±)-81a-anti foram caracterizados por análise elementar e ponto de fusão. Nos espectros de IV dos β-amino-γ-azido ésteres observa-se o aparecimento da banda de azida em aproximadamente 2100 cm-1, confirmando a incorporação do grupo azido às suas estruturas. Além disso, nos espectros das aminas primárias (±)-79a-anti e (±)-79a-sin aparecem as duas bandas de estiramento N-H simétrico e assimétrico em aproximadamente 3380 e 3320 cm-1. No espectro do carbamato (±)-81a-anti a banda de N-H aparece em 3329 cm-1 e no espectro da tosilamina (±)-80a-anti são observadas diversas bandas intensas entre 3300 e 3550 cm-1. Já nos espectros de RMN-1H observa-se, de forma geral, o deslocamento dos hidrogênios metínicos (CH) dos carbonos C-β e C-γ para campo mais baixo em relação aos mesmos hidrogênios nas aziridinas de partida conforme esperado. A análise de RMN-13C confirma a estrutura dos β-amino-γ-azido ésteres. Também, conforme esperado, se observa que os sinais dos carbonos C-β e C-γ estão mais desprotegidos nos produtos abertos em relação aos mesmos carbonos nas aziridinas de partida. 4.5.3. Preparação das β-amino γ-lactamas (±)-73 a (±)-75

Tendo preparado os β-amino-γ-azido ésteres (±)-79a-anti, (±)-80a-anti, (±)-81a-anti e (±)-79a-sin, prosseguiu-se à próxima etapa, ou

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seja, a ciclização redutiva visando a preparação das β-amino γ-lactamas-alvo (±)-73-anti, (±)-74-anti, (±)-75-anti e (±)-73-sin, respectivamente. (Esquema 56)

PhO

O

N3

NHG

NH

OPh

GHN

(±)-79a-anti G = H(±)-80a-anti G = Ts(±)-81a-anti G = CO2Et

(±)-73-anti (86%)(±)-74-anti (89%)(±)-75-anti (92%)

H2, Pd/C 10%MeOH, t.a., 1 h

PhO

O

N3

NH2

NH

OPh

H2N

(±)-79a-sin (±)-73-sin (81%)

H2, Pd/C 10%MeOH, t.a., 12 h

Esquema 56: Síntese das β-amino γ-lactamas (±)-73-anti a (±)-75-anti e (±)-

73-sin Desta forma, a hidrogenação branda catalisada por paládio dos

azido ésteres (±)-79 a (±)-81 com configuração anti levou à formação das respectivas γ-lactamas (±)-73-anti, (±)-74-anti e (±)-75-anti em ótimos rendimentos após 1 h de reação (Esquema 56) e a hidrogenação de (±)-79a-sin forneceu a γ-lactama (±)-73 com configuração sin, embora a ciclização tenha sido mais lenta, como esperado, devido a interações estéricas desfavoráveis entre o grupo fenila e o grupo amino no estado de transição (ver Figura 10, R = Ph, W = NH2).

Cabe ressaltar que a ciclização redutiva de (±)-79a-anti para formar (±)-73-anti, contendo um grupo amino livre, foi tão eficiente quanto nos outros casos, graças às condições extremamente brandas empregadas nestas reações. Porém, diferentemente das demais γ-lactamas sintetizadas, as quais são todas sólidas, (±)-73-anti é um sólido com baixo ponto de fusão e foi purificado por cromatografia. A estrutura de (±)-73-anti foi confirmada por derivatização, preparando-se a lactama tosilada (±)-74-anti sólida de estrutura conhecida (Esquema 57).

A presença do grupo amino livre no éster (±)-79a-anti também permitiu a derivatização para o tosilamino derivado sólido (±)-80a-anti (Esquema 57). Mais uma vez, evidenciam-se as vantagens da metodologia desenvolvida neste trabalho, na qual a presença dos grupos hidroxila e amino livres em diversos compostos sintetizados confere-lhes uma maior versatilidade sintética.

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100

PhO

O

N3

NH2

NH

OPh

H2N

(±)-79a-anti (±)-73-anti

H2, Pd/C 10%MeOH, t.a., 1 h

(86%)

PhO

O

(±)-76a-anti

NH

PhO

O

N3

TsHN

NH

OPh

TsHN

(±)-80a-anti (±)-74-anti

H2, Pd/C 10%MeOH, t.a., 1 h

(89%)

PhO

O

(±)-77a-anti

NTs

NaN3,NH4ClMeOH/H2O, 80 oC

20 min, (81%)

NaN3,NH4ClMeOH/H2O, 0 oC

30 min, (80%)

TsCl, py0 oC, 45 min(67%)

TsCl, py0 oC, 50 min(62%)

TsCl, py0 oC, 30 min(52%)

Esquema 57: Reações de tosilação de β-amino carbonilados

As β-amino γ-lactamas (±)-73 a (±)-75 preparadas foram

caracterizadas por espectroscopia de IV, RMN-1H e RMN-13C. Além disso, para os compostos sólidos (±)-74-anti, (±)-75-anti e (±)-73-sin foi medido o ponto de fusão e feita análise elementar.

Nos espectros de IV, observa-se o desaparecimento da banda de azida, em aproximadamente 2100 cm-1. Os estiramentos das ligações C=O das lactamas aparecem como bandas fortes entre 1680 e 1700 cm-1 e a carbonila do grupo carbamato de (±)-75-anti aparece em 1712 cm-1. São observadas também bandas intensas e largas na região entre 3200 e 3400 cm-1, devido aos estiramentos N-H, sendo que no caso da amino lactama (±)-73-sin é possível observar os estiramentos simétrico e assimétrico da ligação N-H de amina primária em 3379 e 3353 cm-1, respectivamente. Por fim, no espectro de (±)-74-anti são observadas as bandas de estiramento das ligações S=O do grupo SO2 em 1153 e 1336 cm-1.

Nos espectros de RMN-1H e RMN-13C das amino lactamas, observa-se o desaparecimento dos sinais correspondentes às metoxilas dos ésteres de partida. Similarmente aos resultados observados para as β-hidróxi e β-alcóxi lactamas, as configurações relativas propostas para as β-amino lactamas (±)-73 a (±)-75 foram suportadas pelas constantes de acoplamento entre os hidrogênios metínicos (CH) ligados aos carbonos C-β e C-γ, que apresentaram valores entre 4,7 e 4,9 Hz para os isômeros anti e 6,3 Hz para o isômero sin.60,102 Ou seja, novamente observou-se que as constantes de acoplamento entre CH-β e CH-γ nas γ-lactamas com configuração anti são menores do que as constantes nas γ-lactamas sin.

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Com a preparação de diversas γ-lactamas β,γ-dissubstituídas concluída, é possível compilar os dados apresentados com relação à sua preparação e caracterização. A Tabela 9 resume estes dados (tempo de reação, rendimento e constante de acoplamento entre os hidrogênios metínicos (CH) ligados aos carbonos C-β e C-γ) para comparação entre as lactamas inéditas preparadas pela ciclização redutiva de γ-azido ésteres.

Tabela 9. γ-Lactamas preparadas pela ciclização redutiva de γ-azido ésteres.

NH

OR

W

Entrada Composto R W Tempo (h) Rend. (%)a J Hβ-Hγ (Hz)b

1 (±)-38a-anti Ph OH 1 91 3,4

2 (±)-38a-sin Ph OH 20 87 5,1

3 (±)-38b-anti Et OH 1 94 2,5

4 (±)-38b-sin Et OH 1 95 5,0

5 (±)-65-anti Ph OEt 1 83 2,5

6 (±)-65-sin Ph OEt 22c 61 5,7

7 (±)-73-anti Ph NH2 1 86 4,9

8 (±)-73-sin Ph NH2 12 81 6,3

9 (±)-74-anti Ph NHTs 1 89 4,8

10 (±)-75-anti Ph NHCO2Et 1 92 4,7

a Rendimento isolado. b 400 MHz, DMSO-d6. c Reação realizada à t.a. por 2 h, depois sob refluxo por 20 h.

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4.6. Reações para obtenção da β-hidróxi γ-lactama quiral (-)-38a-anti

A alta diastereosseletividade obtida para a conversão de oxirano e

aziridino acetatos em γ-lactamas β,γ-dissubstituídas despertou o interesse na aplicação da metodologia desenvolvida para a síntese de compostos quirais. Isto poderia ser feito pela síntese assimétrica dos oxirano acetatos, já que estes são substratos precursores de todos os demais compostos sintetizados. Como exemplo representativo, buscou-se a síntese do epóxido fenil substituído quiral (+)-39a pela epoxidação assimétrica do alceno 43a. Assim, optou-se pela epoxidação assimétrica de Shi23,25 como método de escolha, pois permite a oxidação de alcenos não-funcionalizados utilizando um dioxirano quiral, gerado in situ, a partir de Oxone como agente oxidante e da cetona 3 derivada da frutose, um reagente simples e acessível, como catalisador quiral.

Os métodos mais comuns para preparação do organocatalisador quiral 3 envolvem duas etapas a partir da D-frutose, um reagente largamente disponível, que pode ser adquirido no supermercado por aproximadamente R$ 18,00 o quilograma. A primeira etapa envolve a dicetalização da D-frutose (utilizando acetona129 ou 2,2-dimetoxipropano130 em meio ácido) e a segunda etapa consiste na oxidação do dicetal 89 (utilizando PCC23 ou NaIO4 catalisada por rutênio131). Desta forma, optou-se pela utilização de acetona/H2SO4 na etapa de proteção, por estes serem reagentes extremamente acessíveis, apesar do baixo rendimento descrito na literatura.129 Em seguida, a oxidação do dicetal 89 foi realizada com NaIO4/Ru evitando, desta forma, a utilização de PCC, um reagente altamente tóxico (Esquema 58).

OOH

OHHO OH

OH O

OHOO

OO

O

OOO

OO

Acetona, H2SO4

t.a., 2 h1. NaIO4, RuCl3.H2OK2CO3,BTEAC, CHCl3/H2Ot.a.-refluxo, 2 h2. iPrOH, refluxo, 1 h

D-frutose 89 (42%) 3 (85%) Esquema 58: Síntese do organocatalisador quiral 3

Os compostos 89 e 3 foram caracterizados por RMN-1H e ponto

de fusão. No espectro de RMN-1H do dicetal 89, são observados quatro singletos em 1,37; 1,44; 1,51 e 1,53 ppm, relativos aos hidrogênios metílicos (CH3), além de um dubleto em 2,01 ppm e um aparente

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tripleto em 3,67 ppm referentes aos hidrogênios da hidroxila (OH) e carbinólico (CHOH), respectivamente. No espectro de RMN-1H da cetona 3, é observado o desaparecimento destes sinais relativos aos hidrogênios da hidroxila e carbinólico, indicando a reação de oxidação. Os dados obtidos para os compostos 89129 e 3131 estão de acordo com os descritos na literatura.

Foram feitas, então, diversas reações entre o alceno 43a e Oxone na presença da cetona quiral 3 (Esquema 59 e Tabela 10).

PhO

OPh

O

OO

43a (+)-39a

Oxone, 3, Bu4NHSO4

K2CO3, bórax, EDTA, CH3CN/H2O

Esquema 59: Síntese do epóxido quiral (+)-39a via epoxidação assimétrica de Shi

Tabela 10. Reações para obtenção do epóxido quiral (+)-39a via epoxidação assimétrica de Shia

3 (eq.)

Oxone (eq.)

K2CO3 (eq.)

Temp. (oC)

Tempo (h)

Conversão (%)b

Excesso enantiomérico

(%)b

1 0,3 1,4 5,8 0 1 59 89

2 0,3 1,4 5,8 0 3 59 90

3 0,3 1,4 5,8 t.a. 5 56 89

4 0,5 1,4 5,8 0 1 67 92

5 1,0c 1,4 5,8 0 2d 64 92

6 0,5 2,8 11,6 0 2 79 89

7 0,5 2,0 8,4 0 2,5 76e 91

a Todas as reações foram realizadas utilizando-se 0,04 eq. de Bu4NHSO4 e CH3CN como solvente, na presença de tampão aquoso de bórax/EDTA. b Determinado por CG com fase estacionária quiral. c Mais 0,5 eq. de 3 foram adicionados à reação da entrada 4. d Tempo após adição da segunda porção de 3. e O composto (+)-39a foi isolado com 68% de rendimento.

Em todas as reações, os produtos reacionais foram analisados por

CG com fase estacionária quiral, e os excessos enantioméricos e

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conversões foram determinados por comparação com os picos do padrão racêmico (±)-39a e do material de partida 43a. A configuração absoluta de (+)-39a foi determinada com base em exemplos da literatura para compostos semelhantes,23,25 os quais se baseiam no modelo de estado de transição com geometria espiro mostrado no Esquema 4.22

Na primeira tentativa, foi reproduzido exatamente o mesmo procedimento descrito por Shi para epoxidação de outros alcenos,25 no qual uma solução aquosa de Oxone e outra solução aquosa do K2CO3 são adicionadas gota a gota ao balão reacional contendo o substrato 43a, a cetona quiral 3 em quantidade sub-estequiométrica, o catalisador de transferência de fase Bu4NHSO4 e um tampão aquoso de bórax/EDTA em acetonitrila a 0 oC. O pH da reação foi monitorado com papel indicador, ficando em torno de 10 a 11, sendo que abaixo deste valor a cetona quiral 3 sofre oxidação de Baeyer-Villiger, perdendo sua atividade catalítica.25 Após o término da adição das soluções de Oxone e K2CO3, a reação foi imediatamente interrompida e tratada. Porém, sob estas condições, obteve-se uma baixa conversão para o correspondente epóxido quiral (+)-39a e um bom excesso enantiomérico (entrada 1). Deixando a reação por mais tempo a 0 oC (entrada 2) ou à temperatura ambiente (entrada 3) não resultou em melhores resultados.

Acreditando-se que estaria havendo uma degradação de 3 no meio reacional, foi feita uma reação com mais catalisador, mantendo-se os demais parâmetros, e obteve-se um aumento significativo na conversão e um pequeno aumento no excesso enantiomérico (entrada 4), porém a adição de uma quantidade ainda maior da cetona 3 no meio reacional não levou a resultados melhores, mesmo após um longo tempo reacional (entrada 5). Foi feito, então, um teste com a utilização de mais oxidante (juntamente com mais K2CO3 para manter o pH da reação), havendo uma melhora significativa no valor de conversão, porém com uma pequena diminuição no excesso enantiomérico (entrada 6). Um ótimo excesso enantiomérico e uma conversão moderada foram alcançados utilizando-se 0,5 eq. de 3 e quantidades intermediárias de Oxone e K2CO3 (entrada 7).

Por fim, a reação foi realizada na escala de gramas sob estas condições otimizadas e, após cromatografia em coluna, o epóxido quiral (+)-39a foi isolado do material de partida com rendimento de 68% (ou 91% considerando-se o material de partida recuperado) e excesso enantiomérico de 91% (Figura 13) e foi caracterizado por RMN-1H e por medida de rotação óptica. Os dados de RMN-1H obtidos estão de acordo com os do epóxido racêmico (±)-39a e a medida de atividade óptica levou a um valor de rotação específica de [α]23

D = +24,2 (c 1,0,

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CHCl3). Após obtenção do epóxido quiral (+)-39a na escala de gramas com um bom excesso enantiomérico (Figura 13), sua azidólise e subseqüente ciclização redutiva do azido éster (+)-40a-anti foram realizadas conforme os métodos estabelecidos anteriormente para os compostos racêmicos, e forneceram a γ-lactama quiral (-)-38a-anti em ótimos rendimentos e diastereosseletividades (Esquema 60).

(a) (b) Figura 13: Cromatogramas para o epóxido racêmico (±)-39a (a) e o epóxido quiral (+)-39a (b). Cromatógrafo Shimadzu GC-14B com coluna quiral Restek RT-BetaDEX-sm - 30 m x 0.32 mm x 0.25 µm. Alíquotas de 1,0 µL. Tinjetor e Tdetector 230 oC. Gás carreador H2 (75 kPa de pressão). Condição da corrida: rampas de 60-180 oC (10 oC/min) e 180-230 oC (15 oC/min).

PhO

OO

(+)-39a

PhO

O

(+)-40a-anti(89%)

N3

OH

NH

OPh

HO

(-)-38a-anti(87%)

NaN3, NH4ClMeOH/H2O80 oC, 3 h

H2, Pd/CMeOH, t.a., 1 h

Esquema 60: Síntese da γ-lactama quiral (-)-38a-anti

A γ-lactama quiral (-)-38a-anti foi analisada por CG com fase

estacionária quiral e seus picos foram comparados aos do padrão racêmico (±)-38a-anti (Figura 14).

O azido éster (+)-40a-anti e a γ-lactama (-)-38a-anti foram caracterizados por RMN-1H e por medida da rotação óptica. Além disso, a γ-lactama (-)-38a-anti foi caracterizada por ponto de fusão. Os dados de RMN-1H obtidos estão de acordo com os do azido éster racêmico (±)-40a-anti e da lactama racêmica (±)-38a-anti e as medidas de atividade óptica levaram a valores de rotação específica de [α]23

D = +127,0 (c 0,83, CHCl3) para o azido éster (+)-40a-anti e [α]23

D = -15,7 (c 1,0, MeOH) para a γ-lactama (-)-38a-anti.

PhO

OO

(±)-39aPh

O

OO

(+)-39a

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(a) (b) Figura 14: Cromatogramas para a γ-lactama racêmica (±)-38a-anti (a) e a γ-lactama quiral (-)-38a-anti (b). Cromatógrafo Shimadzu GC-14B com coluna quiral Restek RT-BetaDEX-sm - 30 m x 0.32 mm x 0.25 µm. Alíquotas de 1,0 µL. Tinjetor e Tdetector 230 oC. Gás carreador H2 (75 kPa de pressão). Condição da corrida: rampa de 150-210 oC (10 oC/min).

A obtenção da γ-lactama quiral (-)-38a-anti utilizando a metodologia desenvolvida para a síntese racêmica de (±)-38a-anti demonstra que, uma vez obtidos os oxirano acetatos de partida com bons valores de ee, é possível preparar os demais derivados quirais com bons rendimentos, já que todas as etapas apresentaram altas regio- e diastereosseletividades.

NH

OPh

HO

(±)-38a-antiNH

OPh

HO

(-)-38a-anti

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5. CONSIDERAÇÕES FINAIS

A abertura de oxirano e aziridino acetatos aril e alquil substituídos foi estudada sistematicamente com os nucleófilos azoteto e/ou brometo. Dependendo do nucleófilo em estudo e do padrão de substituição do substrato, diferentes condições reacionais se mostraram mais eficientes para obtenção dos produtos de cadeia aberta de forma regio- e diastereosseletiva em rendimentos moderados a excelentes.

Com a otimização das reações de abertura dos oxirano e aziridino acetatos, foram obtidos diversos γ-azido ésteres β-subsituídos com configurações relativas sin e anti. Os γ-azido β-hidróxi ésteres foram derivatizados utilizando eletrófilos (EtI, TsCl, Ac2O) para aumentar a diversidade estrutural dos compostos preparados e também estudar o efeito da presença de diferentes grupos ligados ao carbono C-β na etapa seguinte de ciclização para as γ-lactamas.

A hidrogenação catalítica dos γ-azido ésteres sintetizados levou a γ-lactamas β-substituídas, por meio de ciclização redutiva. Observou-se que a reação de redução do grupo azido ocorre de forma rápida, independentemente dos grupos ligados aos carbonos C-β e C-γ, mas que a ciclização dos intermediários amino ésteres é mais lenta para γ-azido ésteres com configuração sin substituídos com grupos volumosos nos carbonos C-β e/ou C-γ. De forma geral, as condições reacionais empregadas foram bastante brandas e o método de purificação muito simples e as γ-lactamas foram obtidas puras em ótimos rendimentos, mesmo nos casos em que grupos reativos como hidroxila e amino livres estavam presentes nos substratos.

Por fim, a síntese de uma γ-lactama quiral a partir de um oxirano acetato quiral, com ótimos excessos enantioméricos, demonstra a aplicabilidade do método para a preparação de compostos de interesse biológico.

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6 SEÇÃO EXPERIMENTAL 6.1. Instrumentação e Reagentes

Os espectros de RMN-1H e RMN-13C foram obtidos em um espectrômetro Varian AS-400 (400 e 100 MHz, rspectivamente), utilizando como solvente CDCl3 ou DMSO-d6. Os deslocamentos químicos foram registrados em ppm, relativos ao TMS em 0,00 ppm ou ao solvente (CDCl3 em 7,26 ppm ou DMSO-d6 em 2,50 ppm para RMN-1H e CDCl3 em 77,16 ppm ou DMSO-d6 em 39,52 ppm para RMN-13C) como padrão interno. Os espectros de IV foram obtidos em KBr para sólidos e filme para líquidos, utilizando um espectrômetro ABB Bomen FTLA-2000-100, com sistemas de registros computadorizados na região de 4000 a 400 cm-1.

Os pontos de fusão foram medidos em um aparelho Microquímica MQPF301 e não foram corrigidos. Análises elementares foram feitas em um equipamento Carlo Erba CHNS-O EA-1110 (CE Instruments). As análises de HRMS foram realizadas na Universidade Estadual de Campinas, com o apoio do Prof. Paulo Cesar Muniz de Lacerda Miranda, em um espectrômetro Varian Saturn 2100 usando a técnica ESI-TOF.

Os excessos enantioméricos foram determinados por CG, utilizando cromatógrafo a gás Shimadzu GC-14B com coluna quiral (Restek RT-BetaDEX-sm - 30 m x 0.32 mm x 0.25 µm) no laboratório da Profa Maria da Graça Nascimento (Departamento de Química – UFSC). Foram injetadas alíquotas de 1,0 µL, sendo que a temperatura do injetor e do detector foi 230 oC e o gás carreador utilizado foi H2 a 75 kPa de pressão. Para os epóxidos (±)-39a e (+)-39a, a condição da corrida cromatográfica utilizada foi: rampas de temperatura de 60-180 oC (10 oC/min) e 180-230 oC (15 oC/min). Para as γ-lactamas (±)-38a-anti e (-)-38a-anti, a condição foi: rampa de temperatura de 150-210 oC (10 oC/min). As medidas de rotação óptica específica também foram realizadas no laboratório da Profa Maria da Graça Nascimento, utilizando uma microcélula de 0,90 dm. Os valores de rotação óptica específica ([α]20

D, Unidade: °cm2/g) foram calculados pela equação [α]20

D = (100·α)/(l·c) e reportados sem unidades, sendo que as concentrações (c) estão em g/100 mL e o caminho óptico (l) em decímetros.

As reações assistidas por micro-ondas foram realizadas em tubos de vidro Pyrex de 10 mL em um reator monomodo CEM Explorer com

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medida de temperatura por infravermelho e medidor de pressão não-invasivos.

As análises cristalográficas foram feitas pelo Prof. Adaílton João Bortoluzzi (Departamento de Química – UFSC), sendo que os dados foram coletados à temperatura ambiente em um difratômetro automático ENRAF-NONIUS CAD-4 para monocristais equipado com tubo de molibdênio e monocromador de grafite.

O catalisador Pd/C 10% foi obtido da Sigma-Aldrich. Todos os solventes utilizados foram obtidos de fontes comerciais. Quando indicado, CH3CN foi seca utilizando CaH2. Os reagentes foram purificados de acordo com as instruções de Perrin e Armarego,132 quando necessário. Colunas cromatográficas foram preparadas utilizando sílica gel (70-230 mesh) como fase estacionária e hexano/acetato de etila como eluente. As reações foram acompanhadas por CCD em placas de sílica gel, usando UV, I2, ou soluções de p-anisaldeído ou ácido fosfomolíbdico para visualização. 6.2. Procedimentos Experimentais 6.2.1. Síntese do ácido (E)-4-fenil-3-butenóico (42a)78

A uma mistura de ácido malônico (45) (20,2 g, 194 mmol) e fenilacetaldeído (44) (25,0 mL, 214 mmol) a 25

oC, sob agitação, adicionou-se piridina (22,0 mL, 272 mmol) e a reação foi refluxada por 3 h. Após resfriar até a t.a., a mistura foi acidificada até pH 1 com H2SO4 conc. sob banho de gelo e então extraída com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH 2 M e os extratos aquosos básicos combinados foram novamente acidificados a pH 1 com H2SO4 conc. sob banho de gelo e extraídos com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para fornecer 42a78 bruto (25,3 g) como um sólido amarelo claro que foi usado na próxima etapa sem prévia purificação. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,39-7,24 (m, 5H), 6,52 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 6,29 (dt, J = 15,5, 7,2 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 7,2 Hz, 2H). IV (KBr): νmax 3400-2100 (O-H), 1701 (C=O), 1404 (C-O-H), 1222 (C-O), 744 (C-HAr) cm-1.

PhOH

O

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6.2.2. Síntese do (E)-4-fenil-3-butenoato de metila (43a) A uma solução de ácido (E)-4-fenil-3-butenóico (42a) (25,3 g, 156 mmol) em MeOH (403 mL), sob agitação,

adicionou-se H2SO4 conc. (4,3 mL) e a reação foi agitada a 25 oC por 22 h. Em seguida, o excesso de MeOH foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com CH2Cl2, lavado com H2O, NaHCO3 10% e brine, seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo. Filtração em sílica gel (hexano/EtOAc 9:1) levou a 43a78,80 (23,4 g, 86%) como um óleo amarelo claro. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,38-7,23 (m, 5H), 6,49 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,30 (dt, J = 15,8, 7,1 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,26 (d, J = 7,1 Hz, 1H). RMN-13C (CDCl3, 100 MHz): δ 172,1 (C), 136,8 (C), 133,5 (CH), 128,6 (2 x CH), 127,6 (CH), 126,3 (2 x CH), 121,7 (CH), 52,0 (CH3), 38,3 (CH2). IV (filme): νmax 3031 (Csp2-H), 2955 (Csp3-H), 1737 (C=O), 1591 (C=C), 1441 (CH3), 1258 (C-C(=O)-O), 1163 (O-C-C) cm-1. 6.2.3. Síntese do (E)-3-hexenoato de metila (43b)

Esterificação do ácido (E)-3-hexenóico comercial (5,00 g, 43,8 mmol) e purificação foram efetuadas como

descrito acima para o análogo 43a, fornecendo 43b36,81 (4,21 g, 75%) como um óleo incolor. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz): δ 5,60 (dtt, J = 15,4, 6,1, 1,1 Hz, 1H), 5,50 (dtt, J = 15,4, 6,6, 1,2 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,02 (dd, J = 6,6, 1,1 Hz, 2H), 2,04 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H). RMN-13C (CDCl3, 100 MHz): δ 172,4 (C), 136,1 (CH), 120,5 (CH), 51,5 (CH3), 37,7 (CH2), 25,3 (CH2), 13,2 (CH3). IV (filme): νmax 2963 (Csp3-H), 1742 (C=O), 1436 (CH3), 1256 (C-C(=O)-O), 1165 (O-C-C) cm-1. 6.2.4. Síntese do anti-3-feniloxirano-2-acetato de metila [(±)-39a]

A uma mistura de 43a (3,10 g, 17,6 mmol) e NaHCO3 (7,00 g, 85,7 mmol) em acetona (54 mL) a 0 oC, sob

agitação, adicionou-se gota a gota uma solução de Oxone (14,1 g, 22,9 mmol) em H2O (54 mL) por um período de 1 h. Em seguida, o banho de gelo foi removido e a reação foi agitada a 25 oC por 2 h. O sólido

PhO

O

O

O

PhO

OO

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insolúvel foi separado por filtração a vácuo e lavado com CH2Cl2. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com CH2Cl2, lavado com H2O, seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo claro. Filtração em sílica gel (hexano/EtOAc 17:3) levou a (±)-39a (2,9 g, 85%) como um óleo incolor. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,36-7,29 (m, 5H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,35 (ddd, J = 6,3, 5,3, 1,9 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 16,2, 5,3 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 16,2, 6,3 Hz, 1H). RMN-13C (CDCl3, 100 MHz): δ 170,6 (C), 136,7 (C), 128,5 (2 x CH), 128,4 (CH), 125,7 (2 x CH), 58,2 (CH), 57,9 (CH), 52,0 (CH3), 37,7 (CH2). IV (filme): νmax 3002 (C-H epóxido), 2954 (Csp3-H), 1739 (C=O), 1438 (CH3), 1174 (O-C-C), 700 (C-HAr) cm-1. HRMS (ESI TOF-MS): calc. para C11H12O3: 192,0786; obtido: 192,0768. 6.2.5. Síntese do anti-3-etiloxirano-2-acetato de metila [(±)-39b]

Epoxidação de 43b (1,50 g, 11,7 mmol) e purificação foram efetuadas como descrito acima para o análogo

(±)-39a, fornecendo (±)-39b36,81 (1,50 g, 89%) como um óleo incolor. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz): δ 3,73 (s, 3H), 3,05 (dt, J = 6,0, 2,1 Hz, 1H), 2,75 (dt, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 2,60 (dd, J = 16,5, 6,0 Hz, 1H), 2,54 (dd, J = 16,5, 6,0 Hz, 1H), 1,62-1,57 (m, 2H), 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN-13C (CDCl3, 100 MHz): δ 171,1 (C), 59,8 (CH), 53,8 (CH), 52,0 (CH3), 37,7 (CH2), 24,9 (CH2), 9,9 (CH3). IV (filme): νmax 2966 (Csp3-H), 1741 (C=O), 1436 (CH3), 1256 (C-C(=O)-O), 1176 (O-C-C) cm-1. 6.2.6. Síntese do anti-4-azido-4-fenil-3-hidroxibutanoato de metila

[(±)-40a-anti] Método A: A uma solução de NaN3 (50,8 mg, 0,781 mmol) e NH4Cl (27,8 mg, 0,521 mmol) em H2O (0,25 mL) a 25 °C, sob agitação, adicionou-se uma solução de

(±)-39a (50,0 mg, 0,260 mmol) em MeOH (2,0 mL) e a reação foi agitada a 80 oC por 3 h. Após resfriar até a t.a., o excesso de MeOH foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com H2O, seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão

O

OO

PhO

O

N3

OH

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reduzida para fornecer um óleo marrom. Filtração em sílica gel (hexano/EtOAc 4:1) levou a (±)-40a-anti (55,7 mg, 91%) como um óleo amarelo. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,42-7,34 (m, 5H), 4,67 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,28-4,23 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,54-2,53 (m, 2H). RMN-13C (CDCl3, 100 MHz): δ 172,8 (C), 135,9 (C), 128,8 (2 x CH), 128,6 (CH), 127,6 (2 x CH), 71,2 (CH), 69,1 (CH), 52,0 (CH3), 36,5 (CH2). IV (filme): νmax 3462 (larga, O-H), 3030 (Csp2-H), 2952 (Csp3-H), 2105 (N3), 1730 (C=O), 1255 (C-C(=O)-O), 703 (C-HAr) cm-1. HRMS (ESI TOF-MS): calc. para C11H13N3O3: 235,0957; encontrado: 235,0957. Método B: A um tubo de vidro de 10 mL contendo uma solução de NaN3 (304 mg, 4,68 mmol) e NH4Cl (125 mg, 2,34 mmol) em H2O (0,45 mL), a 25 °C, adicionou-se uma solução de (±)-39a (300 mg, 1,56 mmol) em MeOH (3,6 mL). O tubo foi selado com um septo, colocado dentro do reator de micro-ondas e irradiado por três pulsos (potência máxima = 100 W, t = 1 min de rampa, 2 min de hold, Tmax = 80 oC, agitação “ligada”). Após resfriar até a t.a., o excesso de MeOH foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com H2O, seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para fornecer (±)-40a-anti (312 mg, 85%) como um óleo amarelo que não foi purificado posteriormente. Os dados espectroscópicos obtidos estão de acordo com aqueles descritos no Método A. 6.2.7. Síntese do anti-4-azido-3-hidroxi-hexanoato de metila [(±)-

40b-anti] Método A: A uma solução de (±)-39b (500 mg, 3,47 mmol) em CH3CN anidra (7,5 mL) a 25 °C, sob agitação, adicionou-se NaN3 (676 mg, 10,4 mmol) e

Mg(ClO4)2 (1,94 g, 8,67 mmol) e a reação foi agitada a 80 oC por 8 h. Após resfriar até a t.a., a mistura foi diluída com CH2Cl2, lavada com HCl 1 M e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com brine, secos com Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo. Filtração em sílica gel (hexano/EtOAc 4:1) levou a (±)-40b-anti36 (473 mg, 73%) como um óleo amarelo.

O

O

N3

OH

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RMN-1H (CDCl3, 400 MHz): δ 4,02 (dt, J = 7,7, 5,1 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,36 (ddd, J = 9,2, 5,1, 4,0 Hz, 1H), 2,57-2,55 (m, 2H), 1,65 (ddq, J = 14,3, 7,3, 4,0 Hz, 1H), 1,51 (ddq, J = 14,3, 9,2, 7,3 Hz, 1H), 1,04 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN-13C (CDCl3, 100 MHz): δ 173,4 (C), 70,2 (CH), 67,9 (CH), 52,1 (CH3), 36,9 (CH2), 23,7 (CH2), 10,8 (CH3). IV (filme): νmax 3469 (larga, O-H), 2969 (Csp3-H), 2103 (N3), 1731 (C=O), 1271 (C-C(=O)-O), 1172 (O-C-C) cm-1. Método B: A um tubo de vidro de 10 mL contendo uma solução de (±)-39b (100 mg, 0,693 mmol) e NaN3 (135 mg, 2,08 mmol) em CH3CN anidra (1,4 mL) adicionou-se Mg(ClO4)2 (387 mg, 1,73 mmol). O tubo foi selado com um septo, colocado dentro do reator de micro-ondas e irradiado por três pulsos (potência máxima = 100 W, t = 1 min de rampa, 2 min de hold, Tmax = 80 oC, agitação “ligada”). Após resfriar até a t.a., a mistura foi diluída com CH2Cl2, lavada com HCl 1 M e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com brine, secos com Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo. Purificação por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/EtOAc 4:1) levou a (±)-40b-anti36 (91 mg, 70%) como um óleo amarelo claro. Os dados espectroscópicos obtidos estão de acordo com aqueles descritos no Método A. 6.2.8. Síntese do (E)-4-hidroxi-3-hexenoato de metila (48b)

A uma solução de (±)-39b (50 mg, 0,35 mmol) em DMF (1,0 mL) a 25 °C, sob agitação, adicionou-se DABCO (78 mg, 0,69 mmol) e a reação foi agitada a 25

oC por 22 h. Em seguida, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com HCl 1 M e H2O, seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 48b84 (37 mg, 73%) como um óleo incolor. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz): δ 6,94 (dd, J = 15,7, 5,0 Hz, 1H), 6,03 (dd, J = 15,7, 1,7 Hz, 1H), 4,26-4,21 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 1,70-1,55 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H). IV (filme): νmax 3650-3200 (larga, O-H), 2968 (Csp3-H), 2879 (Csp3-H), 1726 (C=O), 1660 (C=C), 1437 (CH3), 1276 (C-C(=O)-O), 1172 (O-C-C) cm-1.

O

O

OH

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6.2.9. Síntese do 3-benzoilpropionato de metila (49) Tratamento básico de (±)-39a (50 mg, 0,26 mmol) por 20 h foi efetuado como descrito acima para 48b, fornecendo 4985 (49 mg, 98%) como um óleo incolor.

RMN-1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,98 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,32 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 6,6 Hz, 2H). IV (filme): νmax 3060 (Csp2-H), 2952 (Csp3-H), 1738 (C=O), 1687 (C=O), 1596 (C=C), 1449 (CH3), 1220 (C-C(=O)-O), 1168 (O-C-C) cm-

1. 6.2.10. Síntese do anti-4-bromo-4-fenil-3-hidroxibutanoato de

metila [(±)-57a-anti] A uma solução de (±)-39a (1,0 g, 5,2 mmol) em THF (105 mL) a -15 °C (banho de gelo/NaCl/EtOH), sob agitação, adicionou-se LiBr (1,81 g, 20,8 mmol) e

Amberlist 15 (2,29 g, 440 mg/mmol) e a reação foi agitada a -15 oC por 1 h. Em seguida, o sólido insolúvel foi separado por filtração em papel filtro e lavado com CH2Cl2. O filtrado foi lavado com H2O e brine, seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para fornecer uma mistura (98:2) bruta de (±)-57a-anti:(±)-57a-sin (1,2 g, 85%) como um óleo incolor que foi usado na próxima etapa sem prévia purificação. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) (dados para o isômero majoritário (±)-57a-anti): δ 7,47-7,32 (m, 5H), 4,98 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,52 (ddd, J = 8,7, 6,8, 3,1 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,89 (dd, J = 16,5, 3,1 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 16,5, 8,7 Hz, 1H). RMN-13C (CDCl3, 100 MHz) (dados para o isômero majoritário (±)-57a-anti): δ 172,3 (C), 138,0 (C), 128,9 (CH), 128,8 (CH), 128,6 (CH), 71,9 (CH), 57,3 (CH), 52,1 (CH3), 38,6 (CH2). IV (filme): νmax 3472 (larga, O-H), 3029 (Csp2-H), 2951 (Csp3-H), 1734 (C=O), 1170 (O-C-C), 701 (C-HAr) cm-1. 6.2.11. Síntese do anti-4-bromo-3-hidroxi-hexanoato de metila [(±)-

57b-anti] A uma solução de (±)-39b (500 mg, 3,47 mmol) em CH3CN anidra (7,0 mL) a 0 °C (banho de gelo), sob agitação, adicionou-se LiBr (904 mg, 10,4 mmol) e

PhO

O

O

PhO

O

Br

OH

O

O

Br

OH

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Mg(ClO4)2 (1,94 g, 8,68 mmol) [A adição de Mg(ClO4)2 deve ser feita sob agitação vigorosa para evitar uma transformação altamente exotérmica que causa formação de sub-produtos]. O banho de gelo foi removido e a reação foi agitada a 25 oC por 1 h. Em seguida, a mistura foi diluída com CH2Cl2, lavada com HCl 1 M e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com H2O, secas com Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para fornecer (±)-57b-anti bruto (742 mg, 95%) como um óleo incolor que foi usado na próxima etapa sem prévia purificação. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz): δ 4,11 (ddd, J = 8,8, 5,8, 3,1 Hz, 1H), 4,02 (ddd, J = 9,4, 5,8, 3,4 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H) 2,77 (dd, J = 16,6, 3,1 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 16,6, 8,8 Hz, 1H), 1,99 (ddq, J = 14,6, 7,3, 3,4 Hz, 1H), 1,79 (ddq, J = 14,6, 9,4, 7,3 Hz, 1H), 1,08 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN-13C (CDCl3, 100 MHz): δ 172,9 (C), 70,8 (CH), 62,6 (CH), 52,0 (CH3), 38,4 (CH2), 27,5 (CH2), 12,2 (CH3). IV (filme): νmax 3470 (larga, O-H), 2971 (Csp3-H), 1736 (C=O), 1438 (CH3), 1174 (O-C-C) cm-1. 6.2.12. Síntese do sin-4-azido-4-fenil-3-hidroxibutanoato de metila

[(±)-40a-sin] A uma solução da mistura 98:2 de (±)-57a-anti:(±)-57a-sin (1,0 g, 3,7 mmol) em DMF (25 mL), sob agitação, adicionou-se NaN3 (0,72 g, 11,1 mmol) e a reação foi

agitada a 25 oC por 7 h. Em seguida, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com H2O e brine, seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo claro. Filtração em sílica gel (hexano/EtOAc 4:1) levou a uma mistura 98:2 de (±)-40a-sin:(±)-40a-anti (0,74 g, 86%) como um óleo incolor. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) (dados para o isômero majoritário (±)-40a-sin): δ 7,40-7,33 (m, 5H), 4,51 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,23 (ddd, J = 8,2, 7,4, 4,1 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,39 (dd, J = 16,3, 8,2 Hz, 1H), 2,33 (dd, J = 16,3, 4,1 Hz, 1H). RMN-13C (CDCl3, 100 MHz) (dados para o isômero majoritário (±)-40a-sin): δ 172,0 (C), 136,0 (C), 128,9 (2 x CH), 128,8 (CH), 127,6 (2 x CH), 71,3 (CH), 70,1 (CH), 51,8 (CH3), 37,8 (CH2). IV (filme): νmax 3491 (larga, O-H), 3030 (Csp2-H), 2947 (Csp3-H), 2103 (N3), 1734 (C=O), 1252 (C-C(=O)-O), 701 (C-HAr) cm-1.

PhO

O

N3

OH

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6.2.13. Síntese do sin-4-azido-3-hidroxi-hexanoato de metila [(±)-40b-sin]

A uma solução de (±)-57b-anti (700 mg, 3,11 mmol) em DMSO (14,0 mL) a 25 oC, sob agitação, adicionou-se NaN3 (606 mg, 9,33 mmol) e a reação foi agitada a

40 oC por 30 h. Em seguida, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com H2O, seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo. Filtração em sílica gel (hexano/EtOAc 4:1) levou a uma mistura 98:2 de (±)-40b-sin:(±)-40b-anti (420 mg, 72%) como um óleo incolor. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) (dados para o isômero majoritário (±)-40b-sin)36: δ 4,10-4,05 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,11 (ddd, J = 8,1, 5,8, 3,9 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 4,9 Hz, troca com D2O, 1H), 2,64 (dd, J = 16,4, 9,2 Hz, 1H), 2,51 (dd, J = 16,4, 3,5 Hz, 1H), 1,67-1,76 (m, 2H) 1,04 (t, J = 7,4 Hz, 3H). RMN-13C (CDCl3, 100 MHz) (dados para o isômero majoritário (±)-40b-sin)36: δ 172,8 (C), 69,6 (CH), 67,0 (CH), 52,0 (CH3), 38,5 (CH2), 23,4 (CH2), 10,7 (CH3). IV (filme): νmax 3477 (larga, O-H), 2970 (Csp3-H), 2104 (N3), 1734 (C=O), 1173 (O-C-C) cm-1. 6.2.14. Síntese do 4-azido-3-oxobutanoato de etila (64)

A uma solução de 62 (5,00 g, 30,4 mmol) em acetona (45 mL) e H2O (15 mL), sob agitação, adicionou-se

NaN3 (3,90 g, 60,8 mmol) e a reação foi agitada a 25 oC por 15 h. Em seguida, a mistura foi diluída com CH2Cl2, lavada com H2O, seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo. Filtração em sílica gel (hexano/EtOAc 9:1) levou a 64118 (4,2 g, 81%) como um óleo amarelo claro. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz): δ 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H). IV (filme): νmax 2984 (Csp3-H), 2108 (N3), 1724 (larga, C=O éster e C=O cetona), 1281 (C-C(=O)-O), 1184 (O-C-C) cm-1. 6.2.15. Síntese do 4-azido-3-hidroxibutanoato de etila (61)

A uma solução de 64 (3,80 g, 22,2 mmol) em EtOH absoluto (46 mL) a 0 oC (banho de gelo), sob agitação,

O

O

N3

OH

N3 O

OO

N3 O

OOH

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adicionou-se NaBH4 (420 mg, 11,1 mmol). O banho de gelo foi removido e a reação foi agitada a 25 oC por 2 h. Em seguida, o excesso de NaBH4 foi eliminado pela adição de HCl 1 M e o excesso de EtOH foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi extraída com Et2O e os extratos orgânicos combinados foram lavados com brine, secos com Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo. Filtração em sílica gel (hexano/EtOAc 7:3) levou a 61 (2,5 g, 65%) como um óleo amarelo claro. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz): δ 4,21-4,16 (m, 3H), 3,38 (dd, J = 12,4, 4,4 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 12,4, 6,3 Hz, 1H), 2,55 (dd, J = 14,3, 5,5 Hz, 1H), 2,52 (dd, J = 14,3, 2,6 Hz, 1H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H). IV (filme): νmax 3449 (larga, O-H), 2983 (Csp3-H), 2105 (N3), 1727 (larga, C=O éster), 1291 (C-C(=O)-O), 1177 (O-C-C) cm-1. 6.2.16. Síntese de anti-4-azido-3-etoxi-4-fenilbutanoato de metila

[(±)-66-anti] + anti-4-azido-3-etoxi-4-fenilbutanoato de etila [(±)-67-anti]

A uma solução de (±)-40a-anti (300 mg, 1,27 mmol) em CH2Cl2 (3,0 mL) a 25 oC, sob agitação, adicionou-se EtI (0,61 mL, 7,7 mmol) e Ag2O (1,77 g,

7,66 mmol) e a reação foi refluxada por 24 h na ausência de luz. Em seguida, outra porção de EtI (0,61 mL, 7,7 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada sob refluxo por um período adicional de 18 h. Após resfriar até a t.a., o sólido insolúvel foi separado por filtração em celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo. Filtração em sílica gel (hexano/EtOAc 4:1) levou a uma mistura 60:40 de (±)-66-anti:(±)-67-anti (269 mg, 80%) como um óleo amarelo claro. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,39-7,31 (m, 5H majoritário, 5H minoritário), 4,73 (d, J = 5,1 Hz, 1H majoritário), 4,72 (d, J = 5,1 Hz, 1H minoritário), 4,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H minoritário), 4,01-3,97 (m, 1H majoritário, 1H minoritário), 3,63 (s, 3H majoritário), 3,57-3,46 (m, 2H majoritário, 2H minoritário), 2,61-2,53 (m, 1H majoritário, 1H minoritário), 2,42 (dd, J = 15,9, 3,8 Hz, 1H majoritário), 2,41 (dd, J = 15,8, 3,9 Hz, 1H minoritário), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H minoritário), 1,10 (t, J = 7,0 Hz, 3H majoritário, 3H minoritário). RMN-13C (CDCl3, 100 MHz): δ 171,9 (C), 171,4 (C), 136,5 (C), 136,4 (C), 128,7 (CH), 128,4 (CH), 128,3 (CH), 127,5 (CH), 80,0 (CH), 79,9

PhO

OO

N3

PhO

OO

N3

+

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(CH), 67,3 (CH2), 67,2 (CH2), 66,6 (CH), 66,5 (CH), 60,7 (CH2), 51,8 (CH3), 36,3 (CH2), 36,0 (CH2), 15,4 (CH3), 14,2 (CH3). IV (filme): νmax 3031 (Csp2-H), 2978 (Csp3-H), 2104 (N3), 1738 (C=O), 1252 (C-C(=O)-O), 1172 (O-C-C), 701 (C-HAr) cm-1. 6.2.17. Síntese de sin-4-azido-3-etoxi-4-fenilbutanoato de metila

[(±)-66-sin] + sin-4-azido-3-etoxi-4-fenilbutanoato de etila [(±)-67-sin]

A uma solução da mistura 98:2 de (±)-40a-syn:(±)-40a-anti (330 mg, 1,40 mmol) em CH2Cl2 (3,3 mL) a 25 oC, sob agitação, adicionou-se EtI (0,67

mL, 8,4 mmol) e Ag2O (1,95 g, 8,42 mmol) e a reação foi refluxada por 23 h na ausência de luz. Após resfriar até a t.a., o sólido insolúvel foi separado por filtração em celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo. Filtração em sílica gel (hexano/EtOAc 4:1) levou a uma mistura 70:30 de (±)-66-sin:(±)-67-sin (343 mg, 93%) como um óleo amarelo claro. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,38-7,30 (m, 5H majoritário, 5H minoritário), 4,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H majoritário, 1H minoritário), 4,10-4,04 (m, 2H minoritário), 3,97-3,92 (m, 1H majoritário, 1H minoritário), 3,68-3,63 (m, 2H majoritário, 2H minoritário), 3,61 (s, 3H majoritário), 2,38-2,35 (m, 2H majoritário, 2H minoritário), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H minoritário), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H majoritário), 1,10 (t, J = 7,0 Hz, 3H minoritário). RMN-13C (CDCl3, 100 MHz): δ 171,5 (C), 136,7 (C), 136,6 (C), 128,9 (CH), 128,7 (CH), 127,8 (CH), 79,7 (CH), 79,6 (CH), 69,1 (CH), 67,5 (CH2), 60,7 (CH2), 51,8 (CH3), 37,5 (CH2), 37,2 (CH2), 15,6 (CH3), 14,3 (CH3). IV (filme): νmax 3032 (Csp2-H), 2977 (Csp3-H), 2104 (N3), 1738 (C=O), 1253 (C-C(=O)-O), 1169 (O-C-C), 701 (C-HAr) cm-1. 6.2.18. Síntese do anti-4-azido-4-fenil-3-[(4-

toluenossulfonil)oxi]butanoato de metila [(±)-69-anti] A uma mistura de (±)-40a-anti (300 mg, 1,28 mmol) e piridina (1,20 mL, 15,3 mmol), sob agitação, adicionou-se TsCl (730 mg, 3,83 mmol) e a reação foi agitada a 25

oC por 17 h. Em seguida, a mistura foi diluída com CH2Cl2, lavada com

PhO

OO

N3

PhO

OO

N3

+

PhO

OOTs

N3

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HCl 1 M e H2O, seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um óleo marrom. Purificação por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/EtOAc 9:1) levou a (±)-69-anti (407 mg, 82%) como um sólido amarelo claro. Ponto de fusão: 71-72 oC RMN-1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,72 (d, J = 8,40, 2H), 7,34-7,26 (m, 7H), 5,12 (dt, J = 7,6, 4,5 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,80 (dd, J = 16,4, 7,4 Hz, 1H), 2,52 (dd, J = 16,4, 4,7 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H). RMN-13C (CDCl3, 100 MHz): δ 169,7 (C), 145,1 (C), 134,5 (C), 133,3 (C), 129,8 (CH), 129,0 (CH), 128,9 (CH), 128,0 (CH), 127,3 (CH), 80,27 (CH), 67,20 (CH), 52.0 (CH3), 34.8 (CH2), 21.8 (CH3). IV (KBr): νmax 3066 (Csp2-H), 2951 (Csp3-H), 2112 (N3), 1745 (C=O), 1360 (S=O), 1261 (C-C(=O)-O), 1176 (S=O) cm-1. Análise Elementar: calc. para C18H19N3SO5: C, 55,52; H, 4,92; N, 10,79; S, 8.23. Obtido: C, 55,81; H, 5,14; N, 10,56; S, 7,85. 6.2.19. Síntese do anti-3-fenilaziridino-2-acetato de metila [(±)-76a-

anti]

Em um balão de três bocas, uma solução de (±)-40a-anti (2,00 g, 8,50 mmol) em CH3CN anidra (47 mL), sob

agitação, foi aquecida sob atmosfera inerte (N2) até entrar em refluxo. Imediatamente, adicionou-se PPh3 (2,20 g, 8,50 mmol) e a reação foi agitada sob refluxo por 3 h. Após resfriar até a t.a., a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/EtOAc 7:3) para fornecer (±)-76a-anti (1,25 g, 77%) como um óleo esverdeado. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,31-7,18 (m, 5H), 3,70 (s, 3H), 2,77 (sl, 1H), 2,66-2,62 (m, 1H), 2,54-2,48 (m, 2H). RMN-13C (CDCl3, 100 MHz): δ 171,8 (C), 139,4 (C), 128,6 (2 x CH), 127,4 (CH), 125,7 (2 x CH), 52,0 (CH3), 39,4 (CH), 38,7 (CH2), 36,3 (CH). IV (filme): νmax 3285 (larga, N-H), 3026 (Csp2-H), 2952 (Csp3-H), 1735 (C=O), 1200 (C-C(=O)-O), 1170 (O-C-C), 701 (C-HAr) cm-1. HRMS (ESI TOF-MS): calc. para C11H13NO2: 191,0946; obtido: 191,0939.

PhO

OHN

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6.2.20. Síntese do sin-3-fenilaziridino-2-acetato de metila [(±)-76a-sin]

Aziridinação da mistura 98:2 de (±)-40a-sin:(±)-40a-anti (300 mg, 1,28 mmol) foi efetuada como descrito acima para (±)-76a-anti, seguida de purificação por

cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/EtOAc 3:2), fornecendo o isômero (±)-76a-sin (166 mg, 71%) isolado como um sólido branco. Ponto de fusão: 67-68 oC RMN-1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,34-7,24 (m, 5H), 3,63 (s, 3H), 3,39 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 2,75 (appq, J = 6,5 Hz, 1H), 2,19 (dd, J = 17,2, 7,1 Hz, 1H), 2,11 (dd, J = 17,2, 5,9 Hz, 1H). RMN-13C (CDCl3, 100 MHz): δ 172,6 (C), 136,8 (C), 128,2 (2 x CH), 127,8 (2 x CH), 127,1 (CH), 51,7 (CH3), 36,3 (CH), 33,8 (CH2), 32,9 (CH). IV (KBr): νmax 3204 (larga, N-H), 3028 (Csp2-H), 2995 (Csp3-H), 1732 (C=O), 1160 (O-C-C), 699 (C-HAr) cm-1. Análise Elementar: calc. para C11H13NO2: C, 69,09 H, 6,85; N, 7,32. Obtido: C, 68,91; H, 7,20; N, 7,29. 6.2.21. Síntese do anti-3-fenil-1-(4-toluenossulfonil)aziridino-2-

acetato de metila [(±)-77a-anti] A uma mistura de (±)-76a-anti (191 mg, 1,00 mmol) e piridina (0,77 mL, 10 mmol) a 0 oC (banho de gelo), sob

agitação, adicionou-se TsCl (210 mg, 1,10 mmol) e a reação foi agitada a 0 oC por 45 min. Em seguida, a mistura foi diluída com CH2Cl2, lavada com HCl 0,5 M e H2O, seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo. Adição de EtOH e trituração do resíduo insolúvel com uma espátula induziram a precipitação de um sólido que foi separado por filtração a vácuo (este procedimento foi repetido com o filtrado, até que não precipitasse mais sólido) para fornecer (±)-77a-anti (232 mg, 67%) como um sólido branco. Ponto de fusão: 89-90 oC RMN-1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,30-7,25 (m, 5H), 7,20-7,18 (m, 2H), 3,88 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,31 (dt, J = 8,2, 3,9 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 16,5, 8,2 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 16,5, 8,2 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H).

O

OHN

Ph

PhO

OTsN

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RMN-13C (CDCl3, 100 MHz): δ 170,9 (C), 144,5 (C), 137,2 (C), 134,8 (C), 129,8 (CH), 128,7 (CH), 128,4 (CH), 127,6 (CH), 126,8 (CH), 52,3 (CH3), 48,2 (CH), 47,4 (CH), 33,4 (CH2), 21,8 (CH3). IV (KBr): νmax 3037 (Csp2-H), 2954 (Csp3-H), 1735 (C=O), 1320 (S=O), 1167 (S=O e O-C-C) cm-1. Análise Elementar: calc. para C18H19NO4S: C, 62,59; H, 5,54; N, 4,06; S, 9,28. Obtido: C, 62,85; H, 5,47; N, 4,10; S, 8,89. 6.2.22. Síntese do sin-3-fenil-1-(4-toluenossulfonil)aziridino-2-

acetato de metila [(±)-77a-sin]

Tosilação de (±)-76a-sin (191 mg, 1,00 mmol) foi efetuada como descrito acima para (±)-77a-anti, seguida de purificação por cromatografia em coluna de sílica gel

(hexano/EtOAc 4:1), fornecendo (±)-77a-sin (268 mg, 91%) como um sólido branco. Ponto de fusão: 79-80 oC RMN-1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,28-7,22 (m, 5H), 4,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,41 (appq, J = 6,5 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,33 (dd, J = 17,0, 6,6 Hz, 1H), 2,17 (dd, J = 17,0, 6,4 Hz, 1H). RMN-13C (CDCl3, 100 MHz): δ 170,1 (C), 144,6 (C), 134,5 (C), 131,9 (C), 129,6 (CH), 128,3 (CH), 128,1 (CH), 128,0 (CH), 127,3 (CH), 51,7 (CH3), 44,4 (CH), 41,7 (CH), 31,9 (CH2), 21,5 (CH3). IV (KBr): νmax 3001 (Csp2-H), 2949 (Csp3-H), 1738 (C=O), 1319 (S=O), 1162 (O-C-C), 1155 (S=O) cm-1. Análise Elementar: calc. para C18H19NO4S: C, 62,59; H, 5,54; N, 4,06; S, 9,28. Obtido: C, 62,49; H, 5,62; N, 4,08; S, 9,66. 6.2.23. Síntese do anti-3-etil-1-(4-toluenossulfonil)aziridino-2-

acetato de metila [(±)-77b-anti] Em um balão de três bocas, uma solução de (±)-40b-anti (468 mg, 2,50 mmol) em CH3CN anidra (18,0 mL),

sob agitação, foi aquecida sob atmosfera inerte (N2) até entrar em refluxo. Imediatamente, adicionou-se PPh3 (655 mg, 2,50 mmol) e a reação foi agitada sob refluxo por 2 h. Após resfriar até a t.a., a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com piridina (2,0 mL, 25 mmol) e adicionou-se TsCl (524 mg, 2,75 mmol) a 0 oC (banho de gelo) e a reação foi agitada a 0 oC por 30 min. A mistura final

O

OTsN

Ph

O

OTsN

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foi diluída com CH2Cl2, lavada com HCl 0,5 M e H2O, seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo. Filtração em sílica gel (hexano/EtOAc 1:1) levou a (±)-77b-anti (550 mg, 74% nas duas etapas) como um óleo incolor. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,98 (ddd, J = 7,2, 5,5, 4,3 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 16,5, 5,5 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 16,5, 7,2 Hz, 1H), 2,72 (dt, J = 6,4, 4,3 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,82-1,64 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H). RMN-13C (CDCl3, 100 MHz): δ 170,8 (C), 144,1 (C), 137,5 (C), 129,5 (2 x CH), 127,5 (2 x CH), 52,0 (CH3), 50,0 (CH), 44,3 (CH), 34,4 (CH2), 23,4 (CH2), 21,6 (CH3), 11,5 (CH3). IV (filme): νmax 3003 (Csp2-H), 2953 (Csp3-H), 1741 (C=O), 1254 (S=O), 1193 (O-C-C), 1173 (S=O) cm-1. 6.2.24. Síntese do anti-1-etoxicarbonil-3-fenilaziridino-2-acetato de

metila [(±)-78a-anti]

A uma solução de (±)-76a-anti (191 mg, 1,00 mmol) em Et2O (12 mL) a 0 oC (banho de gelo), sob agitação,

adicionou-se trietilamina (0,21 mL, 1,5 mmol) e cloroformiato de etila (0,14 mL, 1,5 mmol) e a reação foi agitada a 0 oC por 20 min. Em seguida, a mistura foi diluída com Et2O, lavada com solução saturada de NaHCO3 e H2O, seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer (±)-78a-anti (213 mg, 81%) como um óleo amarelo claro. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,33-7,28 (m, 5H), 4,20-4,05 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,39 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,00 (ddd, J = 6,8, 6,0, 3,1 Hz, 1H), 2,83 (dd, J = 16,6, 6,0 Hz, 1H), 2,54 (dd, J = 16,6, 6,8 Hz, 1H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H). RMN-13C (CDCl3, 100 MHz): δ 170,7 (C), 161,0 (C), 135,9 (C), 128,6 (2 x CH), 128,1 (CH), 126,7 (2 x CH), 62,7 (CH2), 52,2 (CH3), 45,1 (CH), 41,8 (CH), 36,0 (CH2), 14,3 (CH3). IV (filme): νmax 2983 (Csp3-H), 1739 (C=O éster), 1720 (C=O carbamato), 1192 (O-C-C), 699 (C-HAr) cm-1. 6.2.25. Síntese do anti-3-amino-4-azido-4-fenilbutanoato de metila

[(±)-79a-anti] A uma solução de NaN3 (975 mg, 15,0 mmol) e NH4Cl (160 mg, 3,00 mmol) em H2O (1,5 mL) a 25 °C, sob

PhO

OEtO2CN

PhO

ONH2

N3

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agitação, adicionou-se uma solução de (±)-76a-anti (287 mg, 1,50 mmol) em MeOH (12 mL) e a reação foi agitada a 80 oC por 20 min. Após resfriar até a t.a., o excesso de MeOH foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com CH2Cl2, lavado com H2O, seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para fornecer um óleo marrom. Filtração em sílica gel (hexano/EtOAc 1:1) levou a (±)-79a-anti (284 mg, 81%) como um óleo amarelo claro. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,45-7,33 (m, 5H), 4,47 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,43 (ddd, J = 9,0, 7,3, 3,5 Hz, 1H), 2,67 (dd, J = 16,2, 3,5 Hz, 1H), 2,37 (dd, J = 16,2, 9,0 Hz, 1H). RMN-13C (CDCl3, 100 MHz): δ 172,7 (C), 136,6 (C), 129,1 (2 x CH), 128,9 (CH), 127,8 (2 x CH), 70,6 (CH), 52,7 (CH), 51,9 (CH3), 37,9 (CH2). IV (filme): νmax 3379 e 3322 (NH2), 3027 (Csp2-H), 2949 (Csp3-H), 2103 (N3), 1733 (C=O éster), 1251 (C-C(=O)-O), 707 (C-HAr) cm-1. 6.2.26. Síntese do sin-3-amino-4-azido-4-fenilbutanoato de metila

[(±)-79a-sin]

A uma solução de (±)-76a-sin (250 mg, 1,31 mmol) em CH3CN anidra (4,2 mL) a 25 °C, sob agitação, adicionou-se NaN3 (255 mg, 3,92 mmol) e Mg(ClO4)2

(730 mg, 3,27 mmol) e a reação foi agitada a 80 oC por 1 h. Após resfriar até a t.a., a mistura foi diluída com CH2Cl2, lavada com brine, seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um óleo marrom. Purificação por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/EtOAc 1:1) levou a (±)-79a-sin (165 mg, 54%) como um óleo amarelo. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,44-7,30 (m, 5H), 4,49 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,40 (ddd, J = 8,6, 7,2, 4,2 Hz, 1H), 2,38 (dd, J = 16,2, 4,2 Hz, 1H), 2,24 (dd, J = 16,2, 8,6 Hz, 1H). RMN-13C (CDCl3, 100 MHz): δ 172,3 (C), 137,0 (C), 129,1 (2 x CH), 128,9 (CH), 127,6 (2 x CH), 71,4 (CH), 53,2 (CH), 51,9 (CH3), 38,6 (CH2). IV (filme): νmax 3384 e 3322 (NH2), 3030 (Csp2-H), 2951 (Csp3-H), 2103 (N3), 1732 (C=O éster), 1251 (C-C(=O)-O), 702 (C-HAr) cm-1.

PhO

ONH2

N3

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6.2.27. Síntese do anti-4-azido-4-fenil-3-[(4-toluenossulfonil)amino]butanoato de metila [(±)-80a-anti]

Método A: A uma solução de NaN3 (325 mg, 5,00 mmol) e NH4Cl (53 mg, 1,00 mmol) em H2O (1,0 mL) a 0 °C (banho de gelo), sob agitação, adicionou-se uma

solução de (±)-77a-anti (173 mg, 0,50 mmol) em MeOH (8,0 mL) e a reação foi agitada a 0 oC por 30 min. Em seguida, o excesso de MeOH foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com CH2Cl2, lavado com H2O, seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para fornecer um óleo incolor. Adição de Et2O e trituração do resíduo insolúvel com uma espátula induziram a precipitação de um sólido que foi separado por filtração a vácuo (este procedimento foi repetido com o filtrado, até que não precipitasse mais sólido) para fornecer (±)-80a-anti (155 mg, 80%) como um sólido branco. Ponto de fusão: 99-100 oC RMN-1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,32-7,31 (m, 3H), 7,24-7,20 (m, 4H), 5,46 (d, J = 9,0 Hz, troca com D2O, 1H), 4,87 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,84-3,77 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,55 (dd, J = 16,2, 6,5 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,37 (dd, J = 16,2, 4,7 Hz, 1H). RMN-13C (CDCl3, 100 MHz): δ 171,5 (C), 143,7 (C), 137,4 (C), 136,0 (C), 129,8 (CH), 129,0 (CH), 128,8 (CH), 127,2 (CH), 127,1 (CH), 68,3 (CH), 55,4 (CH), 52,0 (CH3), 33,9 (CH2), 21,7 (CH3). IV (KBr): νmax 3413 e 3314 (N-H), 3032 (Csp2-H), 2958 (Csp3-H), 2110 (N3), 1727 (C=O), 1324 (S=O), 1176 (O-C-C), 1151 (S=O) cm-1. Análise Elementar: calc. para C18H20N4O4S: C, 55,66; H, 5,19; N, 14,42; S, 8,25. Obtido: C, 55,87; H, 5,29; N, 14,37; S, 7,89. Método B: A uma mistura de (±)-79a-anti (130 mg, 0,550 mmol) e piridina (0,45 mL, 5,5 mmol) a 0 oC (banho de gelo), sob agitação, adicionou-se TsCl (116 mg, 0,610 mmol) e a reação foi agitada a 0 oC por 50 min. Em seguida, a mistura foi diluída com CH2Cl2, lavada com HCl 0,5 M e H2O, seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo. Adição de Et2O e trituração do resíduo insolúvel com uma espátula induziram a precipitação de um sólido que foi separado por filtração a vácuo (este procedimento foi repetido com o filtrado, até que não precipitasse mais sólido) para fornecer (±)-80a-anti (134 mg, 62%) como um sólido branco. Os dados espectroscópicos obtidos estão de acordo com aqueles descritos no Método A.

PhO

OTsHN

N3

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125

6.2.28. Síntese do anti-4-azido-3-[(etoxicarbonil)amino]-4-fenilbutanoato de metila [(±)-81a-anti]

A uma solução de NaN3 (650 mg, 10,0 mmol) e NH4Cl (107 mg, 2,00 mmol) em H2O (2,0 mL), sob agitação, adicionou-se uma solução de (±)-78a-anti (263 mg,

1,00 mmol) em MeOH (16 mL) e a reação foi agitada a 25 oC por 3 h. Em seguida, o excesso de MeOH foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com CH2Cl2, lavado com H2O, seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo. Filtração em sílica gel (hexano/EtOAc 3:2) levou a (±)-81a-anti (254 mg, 83%) como um sólido branco. Ponto de fusão: 68-71 oC RMN-1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,42-7,33 (m, 5H), 5,31 (d, J = 8,4 Hz, troca com D2O, 1H), 4,94 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,25-4,20 (m, 1H), 4,05 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,63 (dd, J = 16,2, 7,0 Hz, 1H), 2,49 (dd, J = 16,2, 4,4 Hz, 1H), 1,19 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN-13C (CDCl3, 100 MHz): δ 171,9 (C), 155,9 (C), 136,4 (C), 129,0 (2 x CH), 128,8 (CH), 127,4 (2 x CH), 68,0 (CH), 61,3 (CH2), 52,7 (CH), 52,1 (CH3), 34,0 (CH2), 14,7 (CH3). IV (KBr): νmax 3329 (larga, N-H), 3031 (Csp2-H), 2982 (Csp3-H), 2106 (N3), 1786 (C=O éster), 1716 (C=O carbamato), 1255 (C-C(=O)-O), 702 (C-HAr) cm-1. Análise Elementar: calc. para C18H20N4O4S: C14H18N4O4: C, 54,89; H, 5,92; N, 18,29. Obtido: C, 55,14; H, 6,31; N, 17,91. 6.2.29. Procedimento geral para ciclização redutiva dos γ-azido

ésteres A uma solução do γ-azido éster (1,00 mmol) em MeOH (20 mL), sob agitação, adicionou-se Pd/C 10% (10% m/m) e o sistema foi preenchido com H2 (bexiga) e a reação foi agitada a 25 oC até ser completada (monitorado por CCD, vide Tabela 9, pg. 92). Em seguida, o catalisador foi separado por filtração em papel de filtro e depois o filtrado foi eluído em celite e concentrado sob pressão reduzida. Adição de Et2O e trituração do resíduo insolúvel com uma espátula induziram a precipitação de um sólido que foi separado por filtração a vácuo (este procedimento foi repetido com o filtrado, até que não precipitasse mais sólido) para fornecer as γ-lactamas como sólidos.

PhO

OEtO2CHN

N3

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126

6.2.30. anti-5-Fenil-4-hidroxipirrolidin-2-ona [(±)-38a-anti]

Sólido branco. Rendimento: 91% Ponto de fusão: 119-121 oC

RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,10 (sl, troca com D2O, 1H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,31-7,27 (m, 3H), 5,56 (sl, troca com D2O, 1H), 4,36 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,01-3,98 (m, 1H), 2,51 (dd, J = 16,5, 6,8 Hz, 1H), 2,03 (dd, J = 16,5, 4,1 Hz, 1H). RMN-13C (DMSO-d6, 100 MHz): δ 174,9 (C), 141,4 (C), 128,5 (2 x CH), 127,4 (CH), 125,9 (2 x CH), 74,4 (CH), 66,2 (CH), 39,5 (CH2). IV (KBr): νmax 3332 (larga, N-H e O-H), 3050 (Csp2-H), 2915 (Csp3-H), 1694 e 1668 (C=O), 703 (C-HAr) cm-1. Análise Elementar: calc. para C10H11NO2: C, 67,78; H, 6,26; N, 7,90. Obtido: C, 68,16; H, 6,34; N, 7,54. 6.2.31. sin-5-Fenil-4-hidroxipirrolidin-2-ona [(±)-38a-sin]

Preparada a partir da mistura 98:2 de (±)-40a-sin:(±)-40a-anti. Purificação por cromatografia em coluna de sílica gel (EtOAc) forneceu (±)-38a-sin (87%) como um sólido

branco. Ponto de fusão: 138-139 oC RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,91 (sl, troca com D2O, 1H), 7,25-7,13 (m, 5H), 4,73 (d, J = 5,1 Hz, troca com D2O, 1H), 4,59 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,29 (ddt, J = 6,2, 5,1, 2,9 Hz, 1H), 2,43 (dd, J = 16,5, 6,2 Hz, 1H), 1,98 (dd, J = 16,5, 2,9 Hz, 1H). RMN-13C (DMSO-d6, 100 MHz): δ 175,9 (C), 138,2 (C), 127,8 (2 x CH), 127,7 (2 x CH), 127,1 (CH), 68,8 (CH), 62,7 (CH), 40,4 (CH2). IV (KBr): νmax 3338 e 3215 (N-H e O-H), 3086 (Csp2-H), 1672 (C=O), 703 (C-HAr) cm-1. Análise Elementar: calc. para C10H11NO2: C, 67,78; H, 6,26; N, 7,90. Obtido: C, 68,15; H, 6,37; N, 7,72. 6.2.32. anti-5-Etil-4-hidroxipirrolidin-2-ona [(±)-38b-anti]

Sólido branco. Rendimento: 94% Ponto de fusão: 132-134 oC

NH

OPh

HO

NH

OPh

HO

NH

O

HO

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127

RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,75 (sl, troca com D2O, 1H), 5,16 (sl, troca com D2O, 1H), 3,90 (appdt, J = 6,5, 3,0 Hz, 1H), 3,11 (dt, J = 6,7, 2,5 Hz, 1H), 2,44 (dd, J = 16,8, 6,5 Hz, 1H), 1,91 (dd, J = 16,8, 3,5 Hz, 1H), 1,50-1,25 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H). RMN-13C (DMSO-d6, 100 MHz): δ 174,6 (C), 70,6 (CH), 64,1 (CH), 39,7 (CH2), 26,8 (CH2), 10,1 (CH3). IV (KBr): νmax 3351 e 3215 (N-H e O-H), 3076 (Csp2-H), 2927 (Csp3-H), 1674 (C=O) cm-1. Análise Elementar: calc. para C6H11NO2: C, 55,80; H, 8,58; N, 10,84. Obtido: C, 55,57; H, 8,96; N, 10,52. 6.2.33. sin-5-Etil-4-hidroxipirrolidin-2-ona [(±)-38b-sin]

Preparada a partir da mistura 98:2 de (±)-40b-sin:(±)-40b-anti. Sólido branco. Rendimento: 95%

Ponto de fusão: 179-181 oC RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,65 (sl, troca com D2O, 1H), 5,01 (d, J = 5,0 Hz, troca com D2O, 1H), 4,18 (ddt, J = 6,0, 5,0, 2,5 Hz, 1H), 3,30 (dt, J = 7,0, 5,0 Hz, 1H), 2,38 (dd, J = 16,8, 6,0 Hz, 1H), 1,94 (dd, J = 16,8, 2,5 Hz, 1H), 1,60-1,30 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H). RMN-13C (DMSO-d6, 100 MHz): δ 175,2 (C), 67,0 (CH), 60,4 (CH), 40,8 (CH2), 21,9 (CH2), 10,5 (CH3). IV (KBr): νmax 3310 e 3205 (largas, N-H e O-H), 2967 (Csp3-H), 1668 (C=O) cm-1. Análise Elementar: calc. para C6H11NO2: C, 55,80; H, 8,58; N, 10,84. Obtido: C, 55,71; H, 8,72; N, 10,81. 6.2.34. 4-Hidroxipirrolidin-2-ona (60)115

Sólido amarelo claro. Rendimento: 71% Ponto de fusão: 116-118 oC (Lit.115 118-120 oC)

RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,52 (sl, troca com D2O, 1H), 5,16 (sl, troca com D2O, 1H), 4,33-4,29 (m, 1H), 3,40 (dd, J = 10,2, 5,5 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 10,2, 2,0 Hz, 1H), 2,40 (dd, J = 16,7, 6,4 Hz, 1H), 1,91 (dd, J = 16,7, 2,8 Hz, 1H). RMN-13C (DMSO-d6, 100 MHz): δ 177,0 (C), 66,4 (CH), 51,4 (CH2), 40,5 (CH2).

NH

O

HO

NH

O

HO

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128

IV (KBr): νmax 3550-3250 (larga, N-H e O-H), 2926 (Csp3-H), 1674 (C=O) cm-1. 6.2.35. anti-4-Etoxi-5-fenilpirrolidin-2-ona [(±)-65-anti]

Preparada a partir da mistura 60:40 de (±)-66-anti:(±)-67-anti. Sólido branco. Rendimento: 83%

Ponto de fusão: 84-85 oC RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,19 (sl, troca com D2O, 1H), 7,41-7,28 (m, 5H), 4,55 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,85 (appdt, J = 6,5, 3,2 Hz, 1H), 3,55 (dq, J = 9,3, 7,0 Hz, 1H), 3,43 (dq, J = 9,3, 7,0 Hz, 1H), 2,61 (dd, J = 17,0, 6,7 Hz, 1H), 2,11 (dd, J = 17,0, 3,5 Hz, 1H), 1,11 (t, J = 7,0 Hz, 3H). RMN-13C (DMSO-d6, 100 MHz): δ 174,9 (C), 141,2 (C), 128,8 (2 x CH), 127,6 (CH), 126,1 (2 x CH), 81,9 (CH2), 64,0 (CH), 63,3 (CH), 36,7 (CH2), 15,3 (CH3). IV (KBr): νmax 3191 (larga, N-H), 3097 (Csp2-H), 2918 (Csp3-H), 1712 (C=O), 698 (C-HAr) cm-1. Análise Elementar: calc. para C12H15NO2: C, 70,22; H, 7,37; N, 6,82. Obtido: C, 69,90; H, 7,09; N, 6,72. 6.2.36. sin-4-Etoxi-5-fenilpirrolidin-2-ona [(±)-65-sin]

Preparada a partir da mistura 70:30 de (±)-66-sin:(±)-67-sin. A reação foi conduzida a 25 oC por 2 h, em seguida a bexiga contendo H2 foi removida e a mistura foi refluxada

por 20 h. Purificação por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/EtOAc 1:1) forneceu (±)-65-sin como um sólido branco. Rendimento: 61% Ponto de fusão: 80-82 oC RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,12 (sl, troca com D2O, 1H), 7,36-7,28 (m, 5H), 4,84 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,25-4,22 (m, 1H), 3,20 (dq, J = 9,4, 7,0 Hz, 1H), 2,89 (dq, J = 9,4, 7,0 Hz, 1H), 2,55 (dd, J = 16,7, 6,7 Hz, 1H), 2,20 (dd, J = 16,7, 4,2 Hz, 1H), 0,75 (t, J = 7,0 Hz, 3H). RMN-13C (DMSO-d6, 100 MHz): δ 175,2 (C), 138,1 (C), 127,9 (2 x CH), 127,8 (2 x CH), 127,4 (CH), 76,7 (CH2), 64,4 (CH), 61,4 (CH), 37,8 (CH2), 14,9 (CH3). IV (KBr): νmax 3191 (larga, N-H), 3086 (Csp2-H), 2923 (Csp3-H), 1691 (C=O), 699 (C-HAr) cm-1.

NH

OPh

EtO

NH

OPh

EtO

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129

Análise Elementar: calc. para C12H15NO2: C, 70,22; H, 7,37; N, 6,82. Obtido: C, 69,84; H, 7,75; N, 6,60. 6.2.37. anti-4-Amino-5-fenilpirrolidin-2-ona [(±)-73-anti]

Purificação por filtração em sílica gel (hexano/EtOAc 3:7) forneceu (±)-73-anti como um óleo incolor. Rendimento: 86%

RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,99 (sl, troca com D2O, 1H), 7,38-7,27 (m, 5H), 4,19 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,20-3,15 (m, 1H), 2,43 (dd, J = 16,5, 7,5 Hz, 1H), 1,98 (dd, J = 16,5, 6,5 Hz, 1H). RMN-13C (DMSO-d6, 100 MHz): δ 175,5 (C), 142,0 (C), 128,5 (2 x CH), 127,4 (CH), 126,1 (2 x CH), 66,7 (CH), 57,5 (CH), 40,1 (CH2). IV (KBr): νmax 3226 (larga, N-H), 3025 (Csp2-H), 2896 (Csp3-H), 1692 (C=O), 699 (C-HAr) cm-1. 6.2.38. sin-4-Amino-5-fenilpirrolidin-2-ona [(±)-73-sin]

Sólido branco. Rendimento: 81% Ponto de fusão: 119-121 oC

RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,02 (sl, troca com D2O, 1H), 7,39-7,23 (m, 5H), 4,66 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,72 (appq, J = 6,4 Hz, 1H), 2,42 (dd, J = 16,4, 7,1 Hz, 1H), 1,93 (dd, J = 16,4, 5,7 Hz, 1H), 0,97 (sl, troca com D2O, 2H). RMN-13C (DMSO-d6, 100 MHz): δ 176,2 (C), 138,4 (C), 128,2 (2 x CH), 127,4 (CH), 127,3 (2 x CH), 62,1 (CH), 51,3 (CH), 39,5 (CH2). IV (KBr): νmax 3359 e 3353 (NH2), 3193 (larga, N-H), 3087 (Csp2-H), 2922 (Csp3-H), 1681 (C=O), 701 (C-HAr) cm-1. Análise Elementar: calc. para C10H12N2O: C, 68,16; H, 6,86; N, 15,90. Obtido: C, 67,80; H, 7,14; N, 15,53. 6.2.39. anti-5-Fenil-4-[(4-toluenossulfonil)amino]pirrolidin-2-ona

[(±)-74-anti] Método A: Preparada pela ciclização redutiva de (±)-80a-anti. Sólido branco. Rendimento: 89%

Ponto de fusão: 210 oC (dec.)

NH

OPh

H2N

NH

OPh

H2N

NH

OPh

TsHN

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130

RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,15 (sl, troca com D2O, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31-7,25 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,39 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,53 (ddd, J = 8,1, 5,5, 4,8 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (dd, J = 16,9, 8,1 Hz, 1H), 1,90 (dd, J = 16,9, 5,5 Hz, 1H). RMN-13C (DMSO-d6, 100 MHz): δ 173,9 (C), 142,9 (C), 140,4 (C), 138,0 (C), 129,7 (2 x CH), 128,6 (2 x CH), 127,8 (CH), 126,5 (2 x CH), 126,2 (2 x CH), 63,5 (CH), 57,5 (CH), 36,7 (CH2), 21,0 (CH3). IV (KBr): νmax 3416 (larga, N-H lactama), 3235 (N-H sulfonamida), 2924 (Csp3-H), 1703 (C=O), 1336 (S=O), 1153 (S=O) cm-1. Análise Elementar: calc. para C17H18N2O3S: C, 61,80; H, 5,49; N, 8,48; S, 9,70. Obtido: C, 61,50; H, 5,49; N, 8,26; S, 9,41. Método B: A uma mistura de (±)-73-anti (114 mg, 0,650 mmol) e piridina (0,52 mL, 6,5 mmol) a 0 oC (banho de gelo), sob agitação, adicionou-se TsCl (136 mg, 0,710 mmol) e a reação foi agitada a 0 oC por 30 min. Em seguida, a mistura foi diluída com CH2Cl2, lavada com HCl 0,5 M e H2O, seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer (±)-74-anti bruto (111 mg, 52%) como um sólido amarelo claro. Os dados espectroscópicos obtidos estão de acordo com aqueles descritos no Método A. 6.2.40. anti-4-[(Etoxicarbonil)amino]-5-fenilpirrolidin-2-ona [(±)-

75-anti] Sólido branco. Rendimento: 92% Ponto de fusão: 206 oC (dec.)

RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,17 (sl, troca com D2O, 1H), 7,72 (d, J = 7,2 Hz, troca com D2O, 1H), 7,39-7,27 (m, 5H), 4,45 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,00-3,85 (m, 3H), 2,52 (dd, J = 16,8, 8,2 Hz, 1H), 2,15 (dd, J = 16,8, 5,9 Hz, 1H), 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H). RMN-13C (DMSO-d6, 100 MHz): δ 174,5 (C), 155,9 (C), 141,2 (C), 128,6 (2 x CH), 127,7 (CH), 126,1 (2 x CH), 63,4 (CH), 59,9 (CH2), 55,6 (CH), 36,2 (CH2), 14,6 (CH3). IV (KBr): νmax 3327 e 3215 (largas, N-H lactama e carbamato), 3092 (Csp2-H), 2984 (Csp3-H), 1711 (C=O lactama), 1686 (C=O carbamato), 1275 (N-C(=O)-O), 696 (C-HAr) cm-1. Análise Elementar: calc. para C13H16N2O3: C, 62,89; H, 6,50; N, 11,28. Obtido: C, 63,08; H, 6,82; N, 11,03.

NH

OPh

EtO2CHN

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131

6.2.41. Síntese da anti-4-acetiloxi-5-fenilpirrolidin-2-ona [(±)-75-anti]

A uma mistura de (±)-38a-anti (50 mg, 0,28 mmol) e peneira molecular previamente tratadas com KCl (13X/KCl)119 (168 mg, 600 mg/mmol) a 25 oC, sob

agitação, adicionou-se anidrido acético (0,37 mL, 3,9 mmol) e a reação foi agitada a 100 oC por 30 min. Em seguida, o catalisador foi separado por filtração em celite e lavado com CH2Cl2. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida até a remoção de todos os voláteis. Adição de Et2O e trituração do resíduo insolúvel com uma espátula induziram a precipitação de um sólido que foi separado por filtração a vácuo (este procedimento foi repetido com o filtrado, até que não precipitasse mais sólido) para fornecer (±)-75-anti (53 mg, 85%) como um sólido branco. Ponto de fusão: 157 oC (dec.) RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,42 (sl, troca com D2O, 1H), 7,42-7,30 (m, 5H), 4,97 (appdt, J = 6,7, 1,4 Hz, 1H), 4,63 (sl, 1H), 2,76 (dd, J = 17,7, 6,7 Hz, 1H), 2,14 (dd, J = 17,7, 2,1 Hz, 1H), 2,08 (s, 3H). RMN-13C (DMSO-d6, 100 MHz): δ 174,2 (C), 170,1 (C), 139,9 (C), 128,7 (2 x CH), 127,8 (CH), 125,9 (2 x CH), 76,2 (CH), 63,1 (CH), 35,3 (CH2), 20,9 (CH3). IV (KBr): νmax 3207 (largas, N-H), 3093 (Csp2-H), 2951 (Csp3-H), 1738 (C=O éster), 1701 (C=O lactama), 1242 (C-C(=O)-O), 702 (C-HAr) cm-

1. Análise Elementar: calc. para C12H13NO3: C, 65,74; H, 5,98; N, 6,39. Obtido: C, 65,37; H, 6,33; N, 6,10. 6.2.42. Síntese do anti-3-acetiloxi-4-azido-4-fenilbutanoato de

metila [(±)-71-anti] Método A:82 A uma solução de (±)-40a-anti (100 mg, 0,425 mmol) em CH2Cl2 (6,0 mL), sob agitação, adicionou-se anidrido acético (0,20 mL, 2,1 mmol),

piridina (0,20 mL, 2,5 mmol) e DMAP (5,3 mg, 0,043 mmol) e a reação foi agitada a 25 oC por 4 h. Em seguida, a mistura foi diluída com CH2Cl2, lavada com HCl 1 M, solução saturada de NaHCO3 e H2O, seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo. Filtração em sílica gel (hexano/EtOAc 9:1) levou a (±)-71-anti (112 mg, 95%) como um óleo amarelo claro.

NH

OPh

AcO

PhO

OOAc

N3

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132

RMN-1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,39-7,33 (m, 5H), 5,47 (ddd, J = 9,0, 4,7, 3,8 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,71 (dd, J = 16,4, 9,0 Hz, 1H), 2,48 (dd, J = 16,4, 3,8 Hz, 1H), 2,04 (s, 3H). RMN-13C (CDCl3, 100 MHz): δ 170,5 (C), 170,0 (C), 135,2 (C), 128,9 (2 x CH), 128,7 (CH), 127,2 (2 x CH), 72,9 (CH), 66,8 (CH), 51,9 (CH3), 33,9 (CH2), 20,9 (CH3). IV (filme): νmax 3030 (Csp2-H), 2954 (Csp3-H), 2107 (N3), 1745 (C=O), 1228 (C-C(=O)-O), 703 (C-HAr) cm-1. Método B: A uma mistura de (±)-40a-anti (100 mg, 0,425 mmol) e peneira molecular previamente tratada com KCl (13X/KCl)119 (255 mg, 600 mg/mmol) a 25 oC, sob agitação, adicionou-se anidrido acético (0,50 mL, 5,3 mmol) e a reação foi agitada a 100 oC por 3,5 h. Em seguida, o catalisador foi separado por filtração em papel de filtro e lavado com CH2Cl2. O filtrado foi eluído em celite e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com solução saturada de NaHCO3 e H2O e as fases aquosas foram retro-extraídas com CH2Cl2. As fases orgânicas combinadas (EtOAc e CH2Cl2) foram secas com Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para fornecer (±)-71-anti (111 mg, 94%) como um óleo amarelo claro. Os dados espectroscópicos obtidos estão de acordo com aqueles descritos no Método A. 6.2.43. Síntese do anti-4-(N-acetilamino)-4-fenil-3-hidroxibutanoato

de metila [(±)-72-anti]82 Método A: Hidrogenação catalítica de (±)-71-anti (100 mg, 0,360 mmol) foi efetuada seguindo o procedimento geral para ciclização redutiva descrito acima, levando à

formação de (±)-72-anti bruto (76,0 mg, 84%) como um óleo amarelo. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,23-7,36 (m, 5H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, troca com D2O, 1H), 4,94 (dd, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 4,37 (appdt, J = 9,6, 3,7 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,46 (dd, J = 16,6, 3,0 Hz, 1H), 2,20 (dd, J = 16,6, 9,6 Hz, 1H), 1,97 (s, 3H). RMN-13C (CDCl3, 100 MHz): δ 172,9 (C), 170,1 (C), 137,8 (C), 128,5 (2 x CH), 128,2 (2 x CH), 127,9 (CH), 69,9 (CH), 57,1 (CH), 51,9 (CH3), 38,3 (CH2), 23,2 (CH3). IV (filme): νmax 3302 (larga, N-H e O-H), 3064 (Csp2-H), 2952 (Csp3-H), 1736 (C=O éster), 1654 (C=O amida), 702 (C-HAr) cm-1. Método B: A uma solução de (±)-40a-anti (100 mg, 0,430 mmol) em EtOAc (5,0 mL), sob agitação, adicionou-se anidrido acético (0,50 mL,

PhO

OOH

NHAc

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5,3 mmol) e Pd/C 10% (10 mg, 10% m/m), o sistema foi preenchido com H2 (bexiga) e a reação foi agitada a 25 oC por 1 h. Em seguida, o catalisador foi separado por filtração em papel de filtro e depois o filtrado foi eluído em celite para fornecer (±)-72-anti bruto (81,0 mg, 75%) como um óleo incolor. Os dados espectroscópicos obtidos estão de acordo com aqueles descritos no Método A. 6.2.44. Síntese da 1,2:4,5-di-O-isopropilideno-β-D-frutopiranose

(89)129 A uma mistura de D-frutose (5,00 g, 27,8 mmol) em acetona (100 mL), sob agitação vigorosa, adicionou-se H2SO4 conc. (0,5 mL) e a reação foi agitada a 25 oC por 2 h. Em seguida, adicionou-se NaOH 2,5 M, sob banho de gelo, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O

resíduo foi diluído com CH2Cl2, a fase orgânica foi separada e lavada com H2O e brine, seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um sólido branco. Recristalização em Et2O/hexano levou a 89 (3,06 g, 42%) como um sólido branco. Ponto de fusão: 118-119 oC (Lit.129 117,5-118 oC) RMN-1H (CDCl3, 400 MHz): δ 4,22-4,10 (m, 4H), 4,02-3,96 (m, 2H), 3,67 (appt, J = 7,0 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,37 (s, 3H). 6.2.45. Síntese da 1,2:4,5-di-O-isopropilideno-D-eritro-2,3-

hexadiuro-2,6-piranose (3)131

A uma solução de 89 (2,00 g, 7,69 mmol) em CHCl3 (6,5 mL) e H2O (6,5 mL) a 25 oC, sob agitação vigorosa, adicionou-se BTEAC (87,3 mg, 0,38 mmol), NaIO4 (2,47 g, 11,5 mmol), K2CO3 (159 mg, 1,15 mmol) e RuCl3.H2O (54 mg, 0,26 mmol) e a temperatura foi elevada

gradualmente até refluxo. A reação foi agitada sob refluxo por 2 h, então se adicionou iPrOH (2,3 mL) e a reação foi agitada por mais 1 h sob refluxo. Em seguida, o sólido insolúvel foi removido por filtração em celite e lavado com CH2Cl2. Ao filtrado adicionou-se H2O e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 e os extratos orgânicos foram lavados com solução saturada de Na2S2O3, H2O e brine, secos com Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para fornecer um sólido amarelo claro. Recristalização em hexano a quente levou a 3 (1,69 g, 85%) como um sólido branco.

O

OHOO

OO

O

OOO

OO

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Ponto de fusão: 102-104 oC (Lit.133 102-103 oC) RMN-1H (CDCl3, 400 MHz): δ 4,73 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,54 (ddd, J = 5,5; 2,2, 0,8 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 13,5, 2,2 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 13,5, 0,8 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,39 (s, 6H). 6.2.46. Síntese do (3R,4R)-3-feniloxirano-2-acetato de metila [(+)-

39a] Em um balão de três bocas contendo uma solução de 42a (1,00 g, 5,68 mmol) em CH3CN (85 mL) a 25 oC,

sob agitação, adicionou-se o tampão (Na2B4O7.10H2O 50 mM em Na2EDTA 0,4 mM, 56,5 mL), Bu4NHSO4 (77 mg, 0,23 mmol) e o catalisador 3 (733 mg, 2,84 mmol). Em seguida, a mistura foi resfriada a 0 oC (banho de gelo) e uma solução de Oxone (6,98 g, 11,4 mmol) em Na2EDTA 0,4 mM (72,3 mL) e outra solução de K2CO3 (6,58 g, 47,7 mmol) em H2O (72,3 mL), cada uma delas em funis de adição separados, foram adicionadas gota a gota por um período de 2,5 h (o pH da reação foi mantido em torno de 10,5). Em seguida, à mistura foi adicionada H2O e extraiu-se com ciclopentano. Os extratos orgânicos foram lavados com brine, secos com Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para fornecer um óleo incolor. Purificação por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/EtOAc 19:1) levou a (+)-39a (744 mg, 68% ou 91% baseado no material de partida recuperado) com ee 91% como um óleo incolor. [α]23

D: +24,2 (c 1,0, CHCl3). Os dados espectroscópicos obtidos estão de acordo com aqueles descritos no item 6.2.4 para o epóxido racêmico (±)-39a. 6.2.47. Síntese do (3R,4S)-4-azido-4-fenil-3-hidroxibutanoato de

metila [(+)-40a-anti] Azidólise de (+)-39a (300 mg, 1,56 mmol) e purificação foram efetuadas como descrito acima para o azido álcool racêmico (±)-40a-anti (Método A), fornecendo

(+)-40a-anti (327 mg, 89%) como um óleo amarelo claro. [α]23

D: +127,0 (c 0,83, CHCl3). Os dados espectroscópicos obtidos estão de acordo com aqueles descritos no item 6.2.6 para o azido álcool racêmico (±)-40a-anti.

PhO

OO

PhO

O

N3

OH

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6.2.48. Síntese da (4R,5S)-5-fenil-4-hidroxipirrolidin-2-ona [(-)-38a-anti]

Hidrogenação catalítica de (+)-40a-anti (200 mg, 0,851 mmol) e purificação foram efetuadas como descrito acima para a γ-lactama racêmica (±)-38a-anti, fornecendo (-)-38a-

anti (131 mg, 87%) como um sólido amarelo claro. Ponto de fusão: 159-161 oC (dec.) [α]23

D: -15,7 (c 1,0, MeOH). Os dados espectroscópicos obtidos estão de acordo com aqueles descritos no item 6.2.30 para a γ-lactama racêmica (±)-38a-anti.

NH

OPh

HO

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150

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151 APÊNDICE A – Espectros dos compostos sintetizados

RMN-1H (400 MHz, CDCl3): Ácido (E)-4-fenil-3-butenóico (42a)

OH

O

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152

IV (filme): Ácido (E)-4-fenil-3-butenóico (42a)

OH

O

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153 RMN-1H (400 MHz, CDCl3): (E)-4-fenil-3-butenoato de metila (43a)

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0

5.06 2.96 1.940.86

TMS

0.00

1.64

3.25

3.26

3.72

6.26

6.28

6.32

6.34

6.47

6.51

7.23

7.25

7.33

7.36

7.38

3.34 3.33 3.32 3.31 3.30 3.29 3.28 3.27 3.26 3.25 3.24 3.23 3.22 3.21 3.20

1.94

1283

.612

84.8

1290

.712

91.8

1303

.7

1310

.8

1323

.913

24.8

1330

.913

32.1

OMe

O

6.50 6.45 6.40 6.35 6.30

0.86 0.82

2508

.725

09.6

2515

.725

16.7

2522

.92524

.525

25.5

2531

.725

32.7

2538

.725

39.7

2594

.0

2609

.8

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154

RMN-13C (100 MHz, CDCl3): (E)-4-fenil-3-butenoato de metila (43a)

OMe

O

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155 IV (filme): (E)-4-fenil-3-butenoato de metila (43a)

OMe

O

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156

RMN-1H (400 MHz, CDCl3): (E)-3-hexenoato de metila (43b)

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0

3.01 3.002.011.971.97

0.96

0.98

1.00

2.00

2.02

2.04

2.06

2.08

3.02

3.03

3.03

3.67

5.48

5.50

5.52

5.54

5.56

5.58

5.59

5.62

5.63

7.26

5.65 5.60 5.55 5.50 5.45

1.97

2184

.82186

.321

91.5

2193

.021

98.5

2199

.82201

.622

02.8

2207

.122

08.3

2209

.522

13.8

2215

.0

2225

.4

2231

.522

32.7

2237

.622

38.822

47.1

2248

.022

52.9

2254

.1

3.05 3.00

1.97

1205

.512

06.4

1211

.912

13.1

2.10 2.05 2.00

2.01

800.

8802.

080

3.2

808.

180

9.3

810.

6815.

481

6.7

817.

982

1.9

824.

383

0.4

831.

6

1.00 0.95

3.00

383.

6

391.

2

398.

6

OMe

O

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157 RMN-13C (100 MHz, CDCl3): (E)-3-hexenoato de metila (43b)

180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Chloroform-d

13.2

6

25.3

8

37.7

2

51.4

9

76.8

477

.16

77.4

8

120.

49

136.

13

172.

40

OMe

O

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158

IV (filme): (E)-3-hexenoato de metila (43b)

OMe

O

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159 RMN-1H (400 MHz, CDCl3): anti-3-feniloxirano-2-acetato de metila [(±)-39a]

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0

5.42 3.07 2.271.00

1.72

2.72

2.74

2.75

2.76

2.79

3.34

3.34

3.35

3.36

3.37

3.37

3.73

3.75

7.29

7.31

7.35

7.35

7.36

3.40 3.35

1.00

1335

.41337

.313

41.6

1342

.413

43.6

1346

.713

48.9

2.8 2.7

2.27

1073

.210

79.4

1089

.410

95.8

1099

.911

05.0

1116

.111

21.2

8 3.7

3.07

1488

.714

90.6

OMe

OO

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160

RMN-13C (100 MHz, CDCl3): anti-3-feniloxirano-2-acetato de metila [(±)-39a]

180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Chloroform-d

37.7

1

52.0

557

.9458

.22

76.8

477

.16

77.4

7

125.

7112

8.52

136.

68

170.

57 29 128 127 126 1

125.

71

128.

3612

8.52

OMe

OO

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161 IV (filme): anti-3-feniloxirano-2-acetato de metila [(±)-39a]

OMe

OO

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162

RMN-1H (400 MHz, CDCl3): anti-3-etiloxirano-2-acetato de metila [(±)-39b]

7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0

3.013.00 1.99 1.960.960.06

TMS

0.00

0.99

1.01

1.03

1.57

1.58

1.59

1.60

1.61

1.62

1.64

2.55

2.57

2.58

2.59

2.73

2.74

2.75

2.76

2.76

3.06

3.07

3.73

7.27

3.05

1215

.912

18.0

1222

.012

24.1

1227

.812

29.9

2.75

0.95

1091

.310

93.5

1096

.810

99.

1102

.311

04.5

.65 1.60

1.96

628.

4633.

963

6.0

641.

564

3.3

648.

865

1.3

656.

8

2.6 2.5

1.99

999.

710

05.1

1015

.810

21.6

1024

.710

30.8

1040

.910

47.3

1.0

3.01

389.

039

6.6

403.

9

OMe

OO

Page 163: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

163 RMN-13C (100 MHz, CDCl3): anti-3-etiloxirano-2-acetato de metila [(±)-39b]

OMe

OO

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164

IV (filme): anti-3-etiloxirano-2-acetato de metila [(±)-39b]

OMe

OO

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165 RMN-1H (400 MHz, CDCl3): anti-4-azido-4-fenil-3-hidroxibutanoato de metila [(±)-40a-anti]

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0

5.15 3.09 2.231.031.00

2.53

2.54

3.69

3.74

4.23

4.25

4.26

4.28

4.66

4.67

7.26

7.34

7.36

7.37

7.39

7.40

4.25

1.03

1693

.21693

.7

1699

.217

00.8

1705

.717

06.2

1711

.11711

.9

2.55

2.23

1011

.7

1017

.210

18.0

OMe

OOH

N3

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166

RMN-13C (100 MHz, CDCl3): anti-4-azido-4-fenil-3-hidroxibutanoato de metila [(±)-40a-anti]

180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Chloroform 36.4

7

51.9

3

69.1

371

.20

76.8

477

.16

77.4

8

127.

5812

8.82

135.

93

172.

79

129 128 1

127.

58

128.

6012

8.82

OMe

OOH

N3

Page 167: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

167 IV (filme): anti-4-azido-4-fenil-3-hidroxibutanoato de metila [(±)-40a-anti]

OMe

OOH

N3

Page 168: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

168

RMN-1H (400 MHz, CDCl3): anti-4-azido-3-hidroxihexanoato de metila [(±)-40b-anti] fid.esp

7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0Chemical Shift (ppm)

3.221.431.841.162.991.00

1.01

71.

035

1.05

3

1.50

31.

509

1.52

21.

526

1.54

41.

626

1.63

41.

644

1.65

12.

553

2.56

02.

572

3.34

33.

346

3.35

63.

366

3.36

93.

379

3.72

53.

994

4.00

64.

012

4.01

94.

025

4.03

8

7.26

0

4.00

1.00

1597

.790

1602

.556

1607

.688

1610

.255

1615

.387

3.40 3.35 3.30

1.16

1333

.472

1337

.504

1338

.604

1342

.637

1347

.769

1351

.802

8 1.7 1.6 1.5

1.431.40

594.

406

596.

239

601.

372

603.

571

608.

704

610.

537

617.

869

646.

463

650.

496

653.

795

657.

828

660.

394

664.

427

668.

093

672.

125

675.

425

fid.esp

2.6 2

1.84

1021

.128

1024

.061

1028

.827

OMe

OOH

N3

Page 169: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

169 RMN-13C (100 MHz, CDCl3): anti-4-azido-3-hidroxihexanoato de metila [(±)-40b-anti]

OMe

OOH

N3

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170

IV (filme): anti-4-azido-3-hidroxihexanoato de metila [(±)-40b-anti]

OMe

OOH

N3

Page 171: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

171 RMN-1H (400 MHz, CDCl3): (E)-4-hidroxi-3-hexenoato de metila (48b)

fid.esp

7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0Chemical Shift (ppm)

3.442.782.413.271.021.031.00

0.94

0.95

0.97

1.58

1.60

1.61

1.62

1.62

1.63

1.64

3.67

3.73

4.23

4.24

6.01

6.01

6.05

6.05

6.91

6.92

6.95

6.96

7.26

6.9

1.00

2765

.14

2770

.21

2780

.95

2785

.83

6.0

1.03

2404

.50

2406

.06

2420

.12

2421

.88

4.25 4.2al Shift (ppm)

1.02

1685

.76

1687

.32

1692

.60

1696

.50

1698

.06

1703

.33

1704

.90

1.7 1.6

2.78

619.

47626.

3063

3.3364

0.56

647.

7864

9.73

651.

49

657.

1565

8.91

663.

4066

4.96

671.

0267

2.77

678.

63

0Chemical S

3.44

374.

4238

1.84

389.

26

OMe

O

OH

Page 172: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

172

IV (filme): (E)-4-hidroxi-3-hexenoato de metila (48b)

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500Wavenumber (cm-1)

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96

104

112%

Tran

smitt

ance

712.65

841.87926.73981.7

1056.911141.78

1172.631195.78

1276.781311.5

1437.831459.04

1660.591708.811726.16

2879.512938.342968.23

3452.33

OMe

O

OH

Page 173: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

173 RMN-1H (400 MHz, CDCl3): 3-benzoilpropionato de metila (49)

fid.esp

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0Chemical Shift (ppm)

1.061.121.571.101.02

2.75

2.77

2.78

3.30

3.32

3.34

3.70

7.26

7.44

7.46

7.48

7.48

7.55

7.57

7.97

7.97

7.99

3.3

1.12

1322

.00

1328

.64

1335

.28

2.8

1.06

1100

.19

1106

.83

1113

.47

OMe

O

O

Page 174: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

174

IV (filme): 3-benzoilpropionato de metila (49)

3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600Wavenumber (cm-1)

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96

104

112

691.43

750.25

848.62948.91

1001.951027.98

1069.451168.781220.85

1325.961357.79

1407.931437.831449.4

1581.51

1596.94

1687.591738.7

2952.8

3060.81

OMe

O

O

Page 175: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

175 RMN-1H (400 MHz, CDCl3): anti-4-bromo-4-fenil-3-hidroxibutanonato de metila [(±)-57a-anti]

fid.ESP

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0Chemical Shift (ppm)

1.071.002.661.000.925.62

2.60

2.62

2.64

2.66

2.87

2.88

2.91

2.92

3.71

4.50

4.51

4.51

4.52

4.52

4.53

4.54

4.97

4.99

7.26

7.34

7.35

7.36

7.45

7.47

7.47

5.00 4.95

0.92

1988

.00

1994

.83

4.55 4.50

1.00

1797

.04

1800

.16

1804

.07

1805

.83

1807

.19

1808

.95

1812

.85

1815

.98

2.65 2.60

1.07

1040

.03

1048

.6210

56.4

3

1065

.22

2.90 2

1.00

1147

.23

1150

.35

1163

.63

1166

.75

OMe

OOH

Br

Page 176: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

176

RMN-13C (100 MHz, CDCl3): anti-4-bromo-4-fenil-3-hidroxibutanonato de metila [(±)-57a-anti]

170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0Chemical Shift (ppm)

38.6

0

52.1

0

57.3

3

71.8

876

.84

77.1

677

.48

128.

6312

8.83

138.

00

172.

37

129

128.

6312

8.83

128.

90

OMe

OOH

Br

Page 177: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

177 IV (filme): anti-4-bromo-4-fenil-3-hidroxibutanonato de metila [(±)-57a-anti]

OMe

OOH

Br

Page 178: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

178

RMN-1H (400 MHz, CDCl3): anti-4-bromo-3-hidroxihexanonato de metila [(±)-57b-anti] fid.esp

7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0Chemical Shift (ppm)

2.100.741.081.880.77

1.06

1.08

1.10

1.78

1.79

1.82

1.83

1.96

1.99

2.02

2.63

2.65

2.67

2.69

2.74

2.75

2.79

2.79

3.73

4.01

4.02

4.03

4.12

7.26

15 4.10 4.05 4.00

0.770.77

1599

.07

1602

.39

1604

.7316

08.2

416

11.9

516

14.1

016

17.6

2

1633

.43

1636

.56

1639

.10

1642

.22

1645

.34

1647

.88

1651

.01

2.80 2.75Chemic

0.87

1098

.04

1101

.17

1114

.64

1117

.76

.70 2.65ft (ppm)

1.08

1051

.77

1060

.55

1068

.36

1077

.15

1.85 1.80 1.75m)

0.74

696.

20

703.

2370

5.58

710.

6571

2.80

718.

0772

0.03

725.

30727.

4573

2.52

734.

67

742.

09

05 2.00 1.95Chem

0.75

775.

2877

8.80

782.

5178

6.0278

9.73

793.

2579

7.15

800.

6780

4.38

807.

8981

1.80

815.

12

1.10 1.05 Shift (ppm)

2.10

425.

38

432.

61

440.

03

OMe

OOH

Br

Page 179: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

179 RMN-13C (100 MHz, CDCl3): anti-4-bromo-3-hidroxihexanonato de metila [(±)-57b-anti]

OMe

OOH

Br

Page 180: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

180

IV (Filme): anti-4-bromo-3-hidroxihexanonato de metila [(±)-57b-anti]

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50Wavenumber (cm-1)

40

48

56

64

72

80

88

96

104

112

%Tr

ansm

ittan

ce

535.21636.46802.33

1048.231062.7

1174.561196.74

1257.51296.071438.79

1736.77

2879.512953.76

2971.12

3469.69

OMe

OOH

Br

Page 181: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

181 RMN-1H (400 MHz, CDCl3): sin-4-azido-4-fenil-3-hidroxibutanoato de metila [(±)-40a-sin]

7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0Chemical Shift (ppm)

6.00 2.92 2.421.031.00

2.31

2.34

2.35

2.35

2.38

2.42

3.66

4.20

4.22

4.24

4.25

4.51

4.52

7.26

7.33

7.33

7.38

7.38

7.40

4.25 4.20

1.03

1679

.12

1683

.2216

87.1

316

91.2

316

94.7

416

98.8

44.55 4.50

1.00

1802

.53

1809

.94

2.40 2.35 2.30Chemical Shift (ppm

2.42

919.

7792

3.87

935.

9894

0.0894

2.03

950.

23

958.

43

966.

63

OMe

OOH

N3

Page 182: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

182

RMN-13C (100 MHz, CDCl3): sin-4-azido-4-fenil-3-hidroxibutanoato de metila [(±)-40a-sin] fid.esp

170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0Chemical Shift (ppm)

37.8

44

51.7

91

70.1

6071

.290

76.8

4177

.160

77.4

79

127.

647

128.

792

128.

883

136.

058

172.

013

OMe

OOH

N3

0 128

127.

647

128.

792

128.

883

Page 183: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

183 IV (filme): sin-4-azido-4-fenil-3-hidroxibutanoato de metila [(±)-40a-sin]

3776,0 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 489,70,25189

0,2525

0,2530

0,2535

0,2540

0,2545

0,2550

0,2555

0,2560

0,2565

0,2570

0,2575

0,2580

0,2585

0,2590

0,2595

0,25997

cm-1

%T

3491,19

2947,53

2103,55

1734,53

1435,57

701,031252,58

1164,95

3030,371492,27

1453,61

1278,35

760,311090,21

881,44992,27

OMe

OOH

N3

Page 184: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

184

RMN-1H (400 MHz, CDCl3): sin-4-azido-3-hidroxihexanoato de metila [(±)-40b-sin] fid.esp

7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0Chemical Shift (ppm)

2.962.141.121.013.191.00

1.02

1.04

1.06

1.67

1.69

1.71

1.73

1.74

1.75

2.49

2.49

2.53

2.53

2.61

2.63

2.65

2.67

3.01

3.02

3.11

3.11

3.72

4.05

4.06

4.07

4.08

4.09

4.10

7.26

4.10 4.05

1.00

1620

.14

1623

.85

1628

.73

1632

.63

1637

.71

1641

.42

3.15 3.10 3.05 3.00

1.011.0312

03.0

712

07.9

5

1233

.53

1237

.44

1239

.19

1242

.90

1245

.44

1247

.39

1251

.30

0 2.65 2.60

1.14

1043

.74

1052

.92

1060

.14

1069

.32

.55 2.50

1.12

994.

1599

7.66

1010

.55

1014

.06

1.75 1.70 1.

2.14

669.

24676.

27683.

49690.

7269

6.58

698.

7270

4.39

1.05 1.0

2.96

408.

7741

6.19

423.

61

OMe

OOH

N3

Page 185: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

185 RMN-13C (100 MHz, CDCl3): sin-4-azido-3-hidroxihexanoato de metila [(±)-40b-sin]

fid.esp

170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0Chemical Shift (ppm)

10.7

2

23.3

9

38.4

6

51.9

9

67.0

369

.60

76.8

477

.16

77.4

8172.

79

OMe

OOH

N3

Page 186: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

186

IV (filme): sin-4-azido-3-hidroxihexanoato de metila [(±)-40b-sin]

3500 3000 2500 2000 1500 1000 50Wavenumber (cm-1)

32

40

48

56

64

72

80

88

96

104

112

%Tr

ansm

ittan

ce

886.

2393

0.59

995.21028.95

1062.71112.85

1173.61273.89

1314.391352.97

1438.791460.01

1734.84

2104.18

2881.442939.3

2955.692970.16

3477.4

OMe

OOH

N3

Page 187: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

187 RMN-1H (400 MHz, CDCl3): 4-azido-3-oxobutanoato de etila (64)

7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0

5.443.40 3.00

1.27

1.29

1.31

3.51

4.12

4.19

4.20

4.22

4.24

7.26

4.25 4.20

3.40

1674

.616

81.616

88.9

1695

.9

1.30 1

5.44

508.

151

5.1

522.

4

N3 OEt

OO

Page 188: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

188

IV (filme): 4-azido-3-oxobutanoato de etila (64)

N3 OEt

OO

Page 189: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

189

1H RMN (400 MHz, CDCl3): 4-azido-3-hidroxibutanoato de etila

7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0

3.002.90 2.16 2.13

1.26

1.28

1.29

2.49

2.52

2.53

2.54

2.55

2.57

2.59

3.30

3.32

3.33

3.35

3.36

3.38

3.40

4.16

4.17

4.19

4.21

7.26

4.2 4

2.90

1662

.516

69.5

1676

.816

83.8

3.4 3.3

2.16

1320

.813

27.1

1333

.71339

.513

41.0

1345

.813

53.8

1358

.2

2.60 2.55 2.50 2

2.13

993.

199

7.9

1009

.610

12.2

1014

.410

19.9

1028

.7

1036

.4

1.30 1.25

3.00

503.

7

511.

0

518.

0

N3 OEt

OOH

Page 190: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

190

IV (file): 4-azido-3-hidroxibutanoato de etila

N3 OEt

OOH

Page 191: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

191

1H RMN (400 MHz, CDCl3): anti-4-azido-3-etoxi-4-fenilbutanoato de metila [(±)-17-anti] + anti-4-azido-3-etoxi-4-fenilbutanoato de etila [(±)-18-anti]

fid.esp

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0Chemical Shift (ppm)

3.161.213.041.121.005.90

1.08

1.10

1.12

1.21

1.23

1.24

2.40

2.44

2.44

2.45

2.55

2.55

2.57

2.61

3.48

3.50

3.52

3.52

3.54

3.54

3.63

3.98

3.99

4.00

4.09

4.10

4.72

4.73

7.31

7.33

7.34

7.35

7.37

7.37

4.75 4.70

1.00

1884

.3418

86.6

8

1891

.76

5 4.10 4.05 4.00

1.120.82

1593

.4115

97.1

216

00.8

316

02.1

916

06.1

0

1626

.99

1634

.21

1641

.44

1648

.47

3.5

3.04

1384

.68

1391

.7113

93.6

614

00.6

914

07.7

214

14.9

414

16.7

014

23.9

214

28.2

2

2.6 2

1.21

1011

.7410

18.5

710

20.5

21027

.55

1034

.58

1036

.54

1043

.37

3 1.2 1.1

3.161.30

433.

7844

0.81

448.

42

483.

3849

0.60

497.

82

2.4hemical Shift (ppm)

1.21

955.

7095

9.60

961.

3696

5.07

971.

5297

5.4297

7.18

981.

08

OMe

OO

N3

OEt

OO

N3

+ (60:40)

Page 192: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

192 13C RMN (100 MHz, CDCl3): anti-4-azido-3-etoxi-4-fenilbutanoato de metila [(±)-17-anti] + anti-4-azido-3-etoxi-4-

fenilbutanoato de etila [(±)-18-anti] fid.esp

170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0Chemical Shift (ppm)

14.2

615

.45

36.0

536

.34

51.7

6

60.6

766

.59

67.1

967

.29

76.8

477

.16

77.4

879

.95

79.9

9

127.

5012

8.40

128.

74

136.

4013

6.45

171.

4717

1.92

13

136.

4013

6.45

129 128 127

127.

50

128.

3812

8.40

128.

74

OMe

OO

N3

OEt

OO

N3

+ (60:40)

Page 193: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

193 IV (filme): anti-4-azido-3-etoxi-4-fenilbutanoato de metila [(±)-17-anti] + anti-4-azido-3-etoxi-4-fenilbutanoato de etila [(±)-

18-anti]

3500 3000 2500 2000 1500 1000 500Wavenumber (cm-1)

0

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96

104%

Tran

smitt

ance

558.35592.1

648.03701.07

765.68

896.83951.8

1001.951030.88

1101.271172.631252.67

1313.431376.11

1436.861453.26

1495.69

1603.69

1738.7

2104.18

2898.82952.8

2978.843031.88

3064.663088.77

OMe

OO

N3

OEt

OO

N3

+ (60:40)

Page 194: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

194 1H RMN (400 MHz, CDCl3): sin-4-azido-3-etoxi-4-fenilbutanoato de metila [(±)-17-sin] + sin-4-azido-3-etoxi-4-

fenilbutanoato de etila [(±)-18-sin] fid.esp

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0Chemical Shift (ppm)

3.302.103.121.151.008.44

1.13

1.14

1.17

1.19

1.20

1.22

1.24

1.25

1.59

2.32

2.35

2.35

2.36

2.37

2.38

2.41

2.44

3.55

3.61

3.63

3.64

3.64

3.64

3.66

3.67

3.94

3.95

4.07

4.57

4.59

7.26

7.30

7.31

7.32

7.34

7.34

7.35

7.37

4.1 4.0 3.9mical Shift (ppm)

1.150.16

1568

.71

1574

.18

1575

.74

1581

.21

1582

.77

1588

.24

1615

.77

1617

.33

1622

.99

1624

.75

1630

.02

1631

.78

1637

.25

1639

.00

3.7 3.6

3.122.98

1440

.4314

50.5

814

56.8

314

57.6

114

64.6

414

69.1

314

71.6

714

73.6

2

4.6

1.00

1828

.21

1835

.43

2.5 2.4 2.3Chemical Shift (ppm)

2.10

919.

8892

2.61

926.

7192

8.27

938.

2394

0.96

944.

0994

6.8295

0.92

952.

0996

2.44

968.

1097

0.84

974.

9497

6.30

1.2

3.30

467.

2747

4.30

481.

33

OMe

OO

N3

OEt

OO

N3

+ (70:30)

Page 195: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

195

13C RMN (100 MHz, CDCl3): sin-4-azido-3-etoxi-4-fenilbutanoato de metila [(±)-17-sin] + sin-4-azido-3-etoxi-4-fenilbutanoato de etila [(±)-18-sin]

fid.esp

170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0Chemical Shift (ppm)

14.2

515

.60

37.2

337

.49

51.7

8

60.7

2

67.4

669

.08

76.8

477

.16

77.4

879

.65

79.6

9

127.

8212

8.68

128.

8513

6.58

136.

64

171.

51

137.0 136.5Chemical Shift (pp

136.

5813

6.64

OMe

OO

N3

OEt

OO

N3

+ (70:30)

Page 196: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

196

IV (filme): sin-4-azido-3-etoxi-4-fenilbutanoato de metila [(±)-17-sin] + sin-4-azido-3-etoxi-4-fenilbutanoato de etila [(±)-18-sin]

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50Wavenumber (cm-1)

0

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96

104

112%

Tran

smitt

ance

556.42

659.61701.07

762.79

882.37951.8

1101.271169.74

1253.641278.71

1308.61

1373.221436.86

1455.18

1494.72

1603.69

1738.7

2104.18

2898.82930.622952.8

2977.873032.84

3064.66

OMe

OO

N3

OEt

OO

N3

+ (70:30)

Page 197: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

197

1H NMR (400 MHz, CDCl3): anti-4-azido-4-fenil-3-[(4-toluenossulfonil)oxi]butanoato de metila [(±)-69-anti]

fid.esp

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0Chemical Shift (ppm)

2.941.043.010.998.681.86

0.00

1.58

2.44

2.49

2.51

2.53

2.55

2.77

2.79

2.81

2.83

3.51

5.03

5.05

5.11

5.11

5.13

7.26

7.26

7.29

7.31

7.33

7.33

7.34

7.71

7.73

1.86

3083

.58

3091

.98

.15 5.10 5.05emical Shift (ppm)

0.990.95

2013

.97

2018

.46

2038

.38

2042

.87

2045

.8020

50.4

820

54.9

7

5 2.80 2

1.04

1107

.39

1114

.81

1123

.80

1131

.22

2.55 2.50

1.18

997.

6610

02.3

5

1014

.06

1018

.75

OMe

OOTs

N3

Page 198: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

198 13C NMR (400 MHz, CDCl3): anti-4-azido-4-fenil-3-[(4-toluenossulfonil)oxi]butanoato de metila [(±)-69-anti]

130 129Chemical

128.

9612

9.07

129.

86

OMe

OOTs

N3

Page 199: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

199 IV (KBr): anti-4-azido-4-fenil-3-[(4-toluenossulfonil)oxi]butanoato de metila [(±)-69-anti]

OMe

OOTs

N3

Page 200: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

200

RMN-1H (400 MHz, CDCl3): anti-3-fenilaziridino-2-acetato de metila [(±)-76a-anti]

7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0

5.54 3.00 1.801.14 0.97

0.95

2.48

2.50

2.52

2.54

2.62

2.63

2.66

2.77

3.70

7.18

7.20

7.23

7.28

7.30

7.31

2.9 2.8 2.7 2.6 2.5 2.4

1.801.491.14

993.

499

9.2

1009

.610

16.0

1047

.110

48.6

1051

.610

62.5

1068

.0

1106

.4OMe

ONH

Page 201: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

201 RMN-13C (100 MHz, CDCl3): anti-3-fenilaziridino-2-acetato de metila [(±)-76a-anti]

fid.txt

180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10Chemical Shift (ppm)

36.3

738

.77

39.3

9

51.9

9

76.8

377

.16

77.4

8

125.

7012

7.40

128.

68

139.

39

171.

79

OMe

ONH

Page 202: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

202

IV (filme): anti-3-fenilaziridino-2-acetato de metila [(±)-76a-anti]

OMe

ONH

Page 203: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

203 RMN-1H (400 MHz, CDCl3): sin-3-fenilaziridino-2-acetato de metila [(±)-76a-sin]

OMe

ONH

fid.esp

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0Chemical Shift (ppm)

0.00

1.63

2.09

2.10

2.13

2.15

2.16

2.17

2.20

2.22

2.73

2.75

2.76

3.38

3.39

3.63

7.24

7.26

7.29

7.31

7.31

7.33

7.33

7.34

2.8 2.7cal Shift (ppm)

1085

.8410

92.4

810

98.9

311

05.3

7

3.4

1351

.20

1357

.44

2.2 2.1

835.

3384

1.19

852.

5185

8.37

863.

0687

0.09

880.

0488

7.27

Page 204: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

204

RMN-13C (100 MHz, CDCl3): sin-3-fenilaziridino-2-acetato de metila [(±)-76a-sin]

180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10

CDCl3

32.9

533

.80

36.2

6

51.6

9

76.8

577

.16

77.4

8

127.

1012

7.76

128.

17

136.

85

172.

58

OMe

ONH

127.

10

127.

7612

8.17

Page 205: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

205 IV (KBr): sin-3-fenilaziridino-2-acetato de metila [(±)-76a-sin]

OMe

ONH

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500Wavenumber (cm-1)

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96%

Tran

smitt

ance

473.49540.03606.57

699.14743.5

786.9863.08907.44

969.16989.41

1074.271160.1

1198.671248.82

1327.891394.43

1438.791495.69

1601.761693.381732.91

2848.652951.84

2995.233028.98

3059.843086.84

3204.49

Page 206: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

206

RMN-1H (400 MHz, CDCl3): anti-3-fenil-1-(4-toluenossulfonil)aziridino-2-acetato de metila [(±)-77a-anti]

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0

6.24 3.002.96 2.231.87

0.00

2.41

3.17

3.18

3.19

3.20

3.21

3.29

3.31

3.34

3.73

3.88

3.89

7.18

7.19

7.20

7.26

7.26

7.27

7.30

7.82

7.84

3.35 3.30 3.25 3.20 3.15

2.231.07

1258

.612

63.1

1266

.51271

.112

75.0

1278

.412

83.2

1286

.2

1316

.61324

.8

1336

.2

1344

.6

3.90 3

0.89

1552

.915

56.8

7.85 7.

1.87

3125

.931

26.3

3128

.231

29.8

3134

.531

34.9

3136

.431

38.0

3138

.4

7.30 7.25 7.20

6.24 2.26

2871

.328

73.4

2876

.728

77.5

2881

.0

2903

.329

05.0

2908

.829

10.3

2918

.529

18.9

OMe

ONTs

Page 207: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

207 RMN-13C (100 MHz, CDCl3): anti-3-fenil-1-(4-toluenossulfonil)aziridino-2-acetato de metila [(±)-77a-anti]

170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Chloroform-d

21.7

7

33.4

0

47.3

548

.19

52.2

7

76.8

477

.16

77.4

8

126.

7712

7.55

128.

4112

8.67

129.

7513

4.84

137.

24

144.

45

170.

86

OMe

ONTs

Page 208: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

208

IV (KBr): anti-3-fenil-1-(4-toluenossulfonil)aziridino-2-acetato de metila [(±)-77a-anti]

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500Wavenumber (cm-1)

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100%

Tran

smitt

ance

461.92504.35

540.03600.78

688.54708.79

768.58810.04

890.08940.23967.23

990.371058.84

1085.841107.06

1167.811243.99

1311.51320.18

1370.321439.76

1457.111496.651596.94

1626.841735.81

2914.232954.732999.093037.66

OMe

ONTs

Page 209: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

209 RMN-1H (400 MHz, CDCl3): sin-3-fenil-1-(4-toluenossulfonil)aziridino-2-acetato de metila [(±)-77a-sin]

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0

7.92 3.083.021.95 1.201.00

CDCl3

1.58

2.15

2.18

2.19

2.30

2.31

2.34

2.35

2.42

3.38

3.40

3.42

3.43

3.50

4.01

4.02

7.22

7.22

7.24

7.26

7.28

7.32

7.34

7.87

7.89

1.95

3147

.331

55.5

3.4

1.47

1353

.413

60.1

1366

.713

74.1

4.0

1.00

1602

.616

09.8

2.3 2.2 2.

1.51 1.20

854.

286

0.6

871.

287

7.6

918.

492

5.0

935.

4942.

0

7.3 7.2 7.

5.911.94

CDCl3

2879

.36

2881

.12

2886

.5928

88.9

328

96.3

529

04.3

529

16.4

629

26.8

129

35.4

0

OMe

ONTs

Page 210: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

210

RMN-13C (100 MHz, CDCl3): sin-3-fenil-1-(4-toluenossulfonil)aziridino-2-acetato de metila [(±)-77a-sin]

170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0Chemical Shift (ppm)

21.5

5

31.9

3

41.6

944

.43

51.7

3

76.8

477

.16

77.4

8

127.

3612

8.05

128.

3812

9.66

131.

9813

4.55

144.

66

170.

16

30 129 128 127

127.

36

128.

0512

8.11

128.

38

129.

66

OMe

ONTs

Page 211: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

211 IV (KBr): sin-3-fenil-1-(4-toluenossulfonil)aziridino-2-acetato de metila [(±)-77a-sin]

OMe

ONTs

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500Wavenumber (cm-1)

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96%

Tran

smitt

ance

456.13461.92

474.45492.78507.24

550.64581.5

636.46675.04

708.79778.22

821.62888.15

966.271003.88

1036.661088.74

1155.281162.03

1211.211263.281319.21

1384.791418.54

1431.081456.15

1494.721596.941705.91

1738.7

2939.32949.91

3001.023026.09

3036.73054.063087.81

Page 212: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

212

RMN-1H (400 MHz, CDCl3): anti-3-etil-1-(4-toluenossulfonil)aziridino-2-acetato de metila [(±)-77b-anti] fid.esp

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0Chemical Shift (ppm)

2.792.372.851.062.761.851.73

0.00

0.91

0.93

0.95

1.60

1.65

1.69

1.71

1.73

1.75

1.77

2.43

2.71

2.72

2.81

2.83

2.90

2.91

2.95

2.96

2.97

3.65

7.26

7.30

7.32

7.82

7.84

2.80 2hift (ppm)

1.11

1107

.19

1114

.5211

23.6

9

1130

.65

3.00 2.95 2.90

1.98

1159

.6111

65.1

1

1176

.11

1181

.61

1185

.64

1188

.57

1191

.14

1192

.97

1194

.07

1198

.84

.75 2.70

1.06

1076

.76

1080

.791082

.99

1087

.39

1089

.59

1093

.63

1.8 1.7

2.37

661.

7766

9.10

676.

0768

3.03

690.

0069

2.20

698.

8069

9.53

706.

1371

3.46

720.

0672

7.76

0.9

2.79

363.

7237

1.42

378.

76

OMe

ONTs

Page 213: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

213 RMN-13C (100 MHz, CDCl3): anti-3-etil-1-(4-toluenossulfonil)aziridino-2-acetato de metila [(±)-77b-anti]

fid.esp

170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0Chemical Shift (ppm)

11.5

0

21.6

523

.48

34.4

3

44.3

550

.00

52.0

1

76.8

577

.16

77.4

8

127.

5612

9.54

137.

50

144.

14

170.

82

OMe

ONTs

Page 214: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

214

IV (filme): anti-3-etil-1-(4-toluenossulfonil)aziridino-2-acetato de metila [(±)-77b-anti]

OMe

ONTs

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500Wavenumber (cm-1)

0

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96

%Tr

ansm

ittan

ce

540.03544.85

550.64601.75612.35

699.14754.11

769.54837.04

869.83

947.94991.34

1011.591173.6

1193.851254.6

1323.071437.83

1462.91497.62

1604.66

1741.59

2845.76

2953.763003.91

3028.023064.66

3088.77

Page 215: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

215 RMN-1H (400 MHz, CDCl3): anti-1-etoxicarbonil-3-fenilaziridino-2-acetato de metila [(±)-78a-anti]

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0

5.25 2.892.822.11 1.271.131.00

0.00

1.17

1.19

1.21

2.51

2.53

2.55

2.57

2.81

2.82

2.85

2.86

3.00

3.01

3.02

3.38

3.39

3.74

4.11

4.12

4.13

4.14

4.15

7.26

7.32

4.15 4.10

2.11

1626

.416

29.31633

.616

37.1

1640

.416

44.3

1647

.116

47.5

1651

.016

51.4

1654

.716

58.2

1661

.716

64.9

1665

.4

1672

.5

3.40

1.0013

52.413

55.6

3.00

1.00

1192

.111

92.5

1195

.311

95.7

1198

.211

98.8

1199

.41201

.912

02.5

1205

.012

05.4

1208

.5

2.8

1.13

1122

.411

28.5

1139

.01145

.1

2.6 2.5

1.27

1005

.510

12.310

22.1

1028

.9

1.2

2.89

468.

147

5.4

482.

4

OMe

ON

OEtO

Page 216: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

216

RMN-13C (100 MHz, CDCl3): anti-1-etoxicarbonil-3-fenilaziridino-2-acetato de metila [(±)-78a-anti]

180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Chloroform-d

14.3

2

36.0

2

41.7

845

.10

52.1

7

62.6

6

76.8

477

.16

77.4

7

126.

6512

8.14

128.

59

135.

82

161.

03

170.

72

OMe

ON

OEtO

Page 217: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

217 IV (filme): anti-1-etoxicarbonil-3-fenilaziridino-2-acetato de metila [(±)-78a-anti]

OMe

ON

OEtO

Page 218: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

218

RMN-1H (400 MHz, CDCl3): anti-3-amino-4-azido-4-fenilbutanoato de metila [(±)-79a-anti]

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0

4.73 2.90 2.041.00 1.000.930.89

0.00

1.44

2.34

2.36

2.38

2.40

2.64

2.65

2.69

2.69

3.41

3.42

3.44

3.44

3.46

3.69

4.46

4.48

7.35

7.41

7.41

7.42

7.43

4.50 4.45

0.89

1785

.217

92.5

3.45 3.4

0.93

1363

.713

67.2

1370

.913

72.7

1374

.413

76.2

1379

.913

83.4

2.7 2.6 2.5 2.4

1.00 1.00

934.

594

3.7

950.

995

9.9

1058

.110

61.6

1074

.310

77.8

OMe

OH2N

N3

Page 219: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

219 RMN-13C (100 MHz, CDCl3): anti-3-amino-4-azido-4-fenilbutanoato de metila [(±)-79a-anti]

fid.esp

168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40Chemical Shift (ppm)

37.8

5

51.8

952

.75

70.5

7

76.8

577

.16

77.4

8

127.

8112

8.92

129.

13

136.

55

172.

66

OMe

OH2N

N3

Page 220: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

220

IV (filme): anti-3-amino-4-azido-4-fenilbutanoato de metila [(±)-79a-anti]

OMe

OH2N

N3

Page 221: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

221 RMN-1H (400 MHz, CDCl3): sin-3-amino-4-azido-4-fenilbutanoato de metila [(±)-79a-sin]

fid.esp

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0Chemical Shift (ppm)

3.741.261.182.921.008.62

0.00

1.69

2.21

2.23

2.25

2.27

2.35

2.36

2.39

2.40

3.36

3.37

3.38

3.38

3.39

3.39

3.40

3.66

4.48

4.50

7.27

7.31

7.32

7.33

7.40

7.41

4.5

1.0017

92.2

817

99.5

0

5 3.40 3.35

1.18

1343

.39

1350

.61

1351

.98

1354

.91

1356

.27

1359

.20

1363

.50

2.4 2

1.07

939.

6294

3.91

956.

0296

0.12

2.3 2.2

1.08

885.

5389

4.12

901.

7491

0.33

OMe

OH2N

N3

Page 222: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

222

RMN-13C (100 MHz, CDCl3): sin-3-amino-4-azido-4-fenilbutanoato de metila [(±)-79a-sin]

OMe

OH2N

N3

Page 223: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

223 IV (filme): sin-3-amino-4-azido-4-fenilbutanoato de metila [(±)-79a-sin]

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500Wavenumber (cm-1)

0

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96%

Tran

smitt

ance

559.32621.03

702.04763.76

848.62904.551001.95

1017.381027.98

1079.091171.671202.53

1251.711347.18

1436.861454.22

1492.791585.371602.73

1670.231732.91

2103.22

2924.832951.84

3030.913062.73

3085.88

3322.143384.82

OMe

OH2N

N3

Page 224: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

224

RMN-1H (400 MHz, CDCl3): anti-4-azido-4-fenil-3-[(4-toluenossulfonil)amino]butanoato de metila [(±)-80a-anti]

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0

7.35 4.393.201.96 1.051.000.95

0.00

1.64

2.35

2.38

2.39

2.41

2.52

2.54

2.58

3.53

3.77

3.79

3.80

3.81

3.82

3.84

4.86

4.88

5.45

5.48

7.20

7.22

7.24

7.31

7.31

7.32

7.62

7.64

7.

1.96

3048

.830

57.1

5.5 5.0

1.000.95

1945

.219

50.8

2181

.821

90.8

3.85 3.80 3.7

1.0515

09.4

1514

.815

15.415

20.5

1521

.115

23.8

1524

.615

25.9

1529

.515

30.0

1535

.1

2.6 2.5 2.4

4.391.12

936.

994

1.7

953.

195

7.8

1009

.110

15.6

1025

.310

31.8

OMe

OTsHN

N3

Page 225: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

225 RMN-13C (100 MHz, CDCl3): anti-4-azido-4-fenil-3-[(4-toluenossulfonil)amino]butanoato de metila [(±)-80a-anti]

170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Chloroform-d

21.6

6

33.8

8

52.0

555

.36

68.3

2

76.8

477

.16

77.4

8

127.

1612

8.76

129.

0812

9.79

135.

9813

7.40

143.

66

171.

51

130 129

128.

7612

9.08

129.

79

12

127.

1612

7.19

OMe

OTsHN

N3

Page 226: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

226

IV (KBr): anti-4-azido-4-fenil-3-[(4-toluenossulfonil)amino]butanoato de metila [(±)-80a-anti]

OMe

OTsHN

N3

Page 227: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

227 RMN-1H (400 MHz, CDCl3): anti-4-azido-4-fenil-3-[(etoxicarbonil)amino]butanoato de metila [(±)-81a-anti]

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0Chemical Shift (ppm)

7.11 3.433.322.16 1.110.900.77

1.17

1.19

1.20

1.56

2.46

2.47

2.50

2.51

2.60

2.61

2.64

2.65

3.67

4.03

4.04

4.06

4.08

4.20

4.22

4.24

4.93

4.94

5.30

5.32

7.26

7.33

7.34

7.35

7.36

7.38

7.39

7.40

7.42

5.3 5.2 5.1 5.0 4.9

0.900.77

1970

.619

76.5

2118

.421

26.8

4.3 4.2 4.1 4.0

2.161.00

1610

.316

17.6

1624

.916

31.9

1682

.116

89.1

1695

.32.6 2.5 2

1.081.11

982.

698

7.0

998.

810

03.2

1038

.410

45.3

1054

.510

61.5

3 1.2

3.43

466.

847

4.2

481.

1

OMe

O

N3

HN

OEtO

Page 228: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

228

RMN-13C (100 MHz, CDCl3): anti-4-azido-4-fenil-3-[(etoxicarbonil)amino]butanoato de metila [(±)-81a-anti]

OMe

O

N3

HN

OEtO

Page 229: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

229 IV (KBr): anti-4-azido-4-fenil-3-[(etoxicarbonil)amino]butanoato de metila [(±)-81a-anti]

OMe

O

N3

HN

OEtO

Page 230: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

230

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): anti-5-fenil-4-hidroxipirrolidin-2-ona [(±)-38a-anti]

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0Chemical Shift (ppm)

3.12 1.181.021.000.97 0.86 0.63

TMS

0.00

2.01

2.02

2.05

2.06

2.49

2.50

2.50

2.51

2.53

2.55

3.36

3.98

3.99

4.00

4.00

4.01

4.36

4.37

5.56

7.27

7.28

7.30

7.31

7.36

7.37

7.38

7.39

8.10

4.40 4.35

1.00

1743

.817

47.2

4.05 4.00 3.95

1.01

1592

.115

95.8

1599

.016

02.1

1605

.4

2.55 2.50

1.36

998.

099

9.9

1001

.710

03.6

1005

.4

1013

.8

1020

.6

2.10 2.05 2.00

1.15

803.

380

7.4

820.

182

4.2

NH

O

HO

Page 231: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

231 RMN-13C (100 MHz, DMSO-d6): anti-5-fenil-4-hidroxipirrolidin-2-ona [(±)-38a-anti]

170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10Chemical Shift (ppm)

DMSO-d6

39.1

139

.31

39.5

239

.73

39.9

440

.15

66.2

8

74.4

4

125.

9712

7.42

128.

54

141.

35

174.

90

40.0 39.5 39.0Chemical Shift (ppm)

DMSO-d6

38.8

9

39.1

1

39.3

1

39.5

2

39.7

3

39.9

4

40.1

5

NH

O

HO

Page 232: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

232

IV (KBr): anti-5-fenil-4-hidroxipirrolidin-2-ona [(±)-38a-anti]

NH

O

HO

Page 233: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

233 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): sin-5-fenil-4-hidroxipirrolidin-2-ona [(±)-38a-sin]

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0

5.56 1.441.131.09 1.060.96

H2O DMSO

1.96

1.97

2.00

2.01

2.39

2.40

2.42

2.44

2.46

3.33

4.28

4.29

4.29

4.30

4.58

4.60

4.72

4.73

7.13

7.15

7.17

7.21

7.22

7.23

7.23

7.25

7.91

4.75 4.70

1.00

1888

.718

93.8

4.35 4.30 4.25

1.13

1706

.817

10.1

1712

.017

15.3

1717

.517

20.8

1723

.017

26.3

4.60 4

1.0918

33.3

1838

.4

2.45 2.40 2

1.44

957.

996

0.8

967.

0

977.

398

3.5

5 2.00 1.95

1.06

785.

278

8.1

801.

780

4.6N

HO

HO

Page 234: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

234

RMN-13C (100 MHz, DMSO-d6): sin-5-fenil-4-hidroxipirrolidin-2-ona [(±)-38a-sin]

180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

38.8

939.1

0

39.3

139

.52

39.7

240

.42

62.7

4

68.8

2127.

0912

7.80

138.

25

175.

91

127.8 12

127.

7812

7.80

1 40 39

38.8

939

.10

39.3

139

.52

39.7

239

.94

40.1

440

.42

NH

O

HO

Page 235: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

235 IV (KBr): sin-5-fenil-4-hidroxipirrolidin-2-ona [(±)-38a-sin]

 NH

O

HO

Page 236: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

236

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): anti-5-etil-4-hidroxipirrolidin-2-ona [(±)-38b-anti]

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0

1.460.500.45 0.440.40 0.400.380.38

DMSO-d6

0.84

0.86

0.88

1.29

1.30

1.32

1.42

1.44

1.89

1.90

1.93

1.94

2.41

2.42

2.45

2.47

2.50

2.50

2.50

3.09

3.11

3.12

3.34

3.89

3.90

3.91

3.92

5.16

7.75

3.90 3

1.00

1546

.715

49.715

53.2

1556

.515

59.6

5 3.10 3.05

1.1812

29.8

1230

.612

32.4

1233

.212

36.7

1238

.21239

.412

43.7

1245

.512

46.4

2.45 2.40

1.17

955.

996

2.5

972.

797

9.5

991.

2

1.90 1.85

1.04

747.

475

1.1

764.

276

7.9

0 1.45 1.40 1.35 1.30 1.25

1.141.14

493.

150

0.4

507.

6513.

851

4.6

521.

352

8.5

535.

9

548.

6

556.

2562.

356

3.6

569.

7

577.

358

3.3

584.

759

1.2

0

3.06

330.

933

8.3

345.

7

NH

O

HO

Page 237: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

237 RMN-13C (100 MHz, DMSO-d6): anti-5-etil-4-hidroxipirrolidin-2-ona [(±)-38b-anti]

180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

DMSO-d6

10.1

2

26.7

638

.90

39.1

039

.32

39.5

239

.66

39.7

339

.94

40.1

5

64.0

6

70.6

1

174.

55

40 39

DMSO-d6

38.9

039

.10

39.3

239

.52

39.6

639

.73

39.9

440

.15

NH

O

HO

Page 238: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

238

IV (KBr): anti-5-etil-4-hidroxipirrolidin-2-ona [(±)-38b-anti]

NH

O

HO

Page 239: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

239 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): sin-5-etil-4-hidroxipirrolidin-2-ona [(±)-38b-sin]

fid.esp

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0Chemical Shift (ppm)

3.511.221.001.361.001.010.85

0.85

0.87

0.89

1.36

1.37

1.39

1.51

1.53

1.55

1.92

1.93

1.96

1.97

2.36

2.37

2.40

2.41

2.50

3.28

3.30

3.31

3.32

3.33

3.41

4.17

4.18

4.18

4.19

4.19

4.19

5.00

5.02

7.65

5.0

1.01

2001

.99

2006

.87

4.2 4.t (ppm)

1.00

1669

.85

1670

.83

1672

.00

1672

.59

1673

.17

1673

.96

1675

.52

1677

.67

1678

.06

2.0 1.9Chemica

1.00

768.

3677

1.0978

4.95

787.

69

2.4

1.36

942.

9294

9.16

959.

5196

5.57

1.6 1.5 1.4 1.3

1.221.07

519.

6052

8.9753

6.3954

3.62

549.

8755

7.09

564.

5157

1.74

581.

5058

7.55

597.

3160

4.7361

1.96

619.

1862

5.24

632.

6664

0.07

0.9 0hift (ppm)

3.51

340.

3634

7.97

355.

39

NH

O

HO

Page 240: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

240

RMN-13C (100 MHz, DMSO-d6): sin-5-etil-4-hidroxipirrolidin-2-ona [(±)-38b-sin] fid.esp

170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0Chemical Shift (ppm)

10.5

1

21.9

4

39.1

139

.31

39.5

239

.73

40.8

5

60.4

2

67.0

0

175.

18

NH

O

HO

Page 241: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

241 IV (KBr): sin-5-etil-4-hidroxipirrolidin-2-ona [(±)-38b-sin]

NH

O

HO

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500Wavenumber (cm-1)

0

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96%

Tran

smitt

ance

427.2505.31

531.35559.32

677.93736.75

770.51838.97

874.65953.73

999.051043.41

1078.131118.63

1185.171274.85

1304.751328.861394.43

1463.86

1668.3

2858.32879.51

2922.912967.27

3066.59

3205.463310.57

Page 242: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

242

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 4-Hidroxipirrolidin-2-ona (60) fid.esp

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0Chemical Shift (ppm)

1.041.141.000.931.081.13

1.88

1.89

1.92

1.93

2.35

2.37

2.39

2.41

2.50

2.50

2.98

3.01

3.33

3.39

3.41

3.42

3.43

3.49

4.28

4.29

4.30

4.30

4.31

4.32

5.18

7.52

2.40 2.35

1.14

939.

9994

6.43

956.

7896

3.22

1.95 1.90 1

1.04

753.

1375

5.86

769.

9277

2.65

3.00

1.00

1192

.65

1202

.61

1203

.58

3.40

1352

.37

1357

.84

1362

.7213

68.1

84.35 4.30 4.

0.93

1713

.7917

16.3

317

19.2

517

22.1

817

24.9

217

28.0

417

30.3

8

NH

O

HO

Page 243: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

243 RMN-13C (100 MHz, DMSO-d6): 4-Hidroxipirrolidin-2-ona (60)

180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

39.1

139

.31

39.5

239

.74

39.9

440

.51

51.3

5

66.4

2

177.

01

40

39.1

139

.31

39.5

239

.74

39.9

440

.51

NH

O

HO

Page 244: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

244

IV (KBr): 4-Hidroxipirrolidin-2-ona (60)

NH

O

HO

Page 245: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

245 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): anti-4-etoxi-5-fenilpirrolidin-2-ona [(±)-65-anti]

fid.esp

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0Chemical Shift (ppm)

2.560.981.101.791.061.002.820.83

1.09

1.11

1.13

2.09

2.13

2.14

2.50

2.50

2.51

2.59

2.60

3.30

3.36

3.42

3.42

3.43

3.44

3.46

3.54

3.55

3.85

3.86

4.54

4.55

7.28

7.30

7.30

7.32

7.37

7.39

7.41

8.19

4.55 4

1.00

1817

.27

1819

.81

3.90 3.85

1.0615

32.7

91536

.10

1539

.42

1542

.74

1545

.87

3.55 3.50 3.45 3.40

1.791.56

1359

.4013

66.4

313

68.7

713

75.6

013

80.4

913

82.6

313

89.4

7

1407

.24

1414

.26

1416

.61

1421

.29

1423

.64

1430

.67

1437

.50

2.65 2.60 2.

1.10

1034

.49

1041

.13

1051

.48

1058

.31

2.15 2.10

0.98

834.

1683

7.67

851.

1585

4.66

1.15 1.10Chemical Shift (pp

2.56

437.

4044

4.43

451.

46

NH

O

O

Page 246: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

246

RMN-13C (100 MHz, DMSO-d6): anti-4-etoxi-5-fenilpirrolidin-2-ona [(±)-65-anti] 13C.esp

180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0Chemical Shift (ppm)

15.3

0

36.7

439

.09

39.3

039

.51

39.7

239

.93

63.2

963

.96

81.9

4

126.

1212

7.66

128.

78

141.

26

174.

88

NH

O

O

Page 247: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

247 IV (KBr): anti-4-etoxi-5-fenilpirrolidin-2-ona [(±)-65-anti]

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500Wavenumber (cm-1)

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100%

Tran

smitt

ance

462.88500.49

636.46698.18

743.5793.65

952.771017.381085.84

1122.491276.781320.181341.39

1378.041442.65

1492.79

1602.73

1712.66

2866.972918.08

3059.843097.45

3190.99

NH

O

O

Page 248: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

248

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): sin-4-etoxi-5-fenilpirrolidin-2-ona [(±)-65-sin] fid.esp

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0Chemical Shift (ppm)

3.171.061.800.942.031.141.007.321.02

0.73

0.75

0.76

2.18

2.19

2.22

2.23

2.51

2.52

2.54

2.56

2.89

2.91

3.18

3.20

3.20

3.22

3.24

3.44

4.22

4.22

4.23

4.24

4.25

4.83

4.84

7.28

7.28

7.30

7.33

7.34

7.34

7.35

7.36

8.12

3 4.2

1.14

1683

.81

1688

.11

1690

.06

1693

.97

1695

.92

1700

.21

9 4.8

1.00

1931

.20

1936

.86

2.9

0.94

1141

.39

1148

.42

1155

.45

1157

.79

1164

.82

1171

.85

6 2.5

1.80

1000

.42

1002

.1710

04.1

31008

.010

14.8

710

24.8

210

31.4

6

3.2

2.03

1265

.57

1272

.60

1279

.44

1281

.78

1288

.81

1295

.84

2.2

1.06

870.

5787

4.87

887.

3689

1.46

3.17

291.

2529

8.28

305.

31

NH

O

O

Page 249: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

249 RMN-13C (100 MHz, DMSO-d6): sin-4-etoxi-5-fenilpirrolidin-2-ona [(±)-65-sin]

fid.esp

180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0Chemical Shift (ppm)

14.9

2

37.8

139

.09

39.3

039

.51

39.7

239

.92

61.3

664

.46

76.7

4

127.

4012

7.76

127.

86

138.

14

175.

18

12812

7.40

127.

7612

7.86

NH

O

O

Page 250: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

250

IV (KBr): sin-4-etoxi-5-fenilpirrolidin-2-ona [(±)-65-sin]

NH

O

O

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500Wavenumber (cm-1)

0

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96

%Tr

ansm

ittan

ce 414.67490.85

563.17633.57

689.5699.14

749.29785.93

843.8929.62

937.34984.59

1029.911069.45

1089.71098.38

1121.521239.17

1264.251286.431339.46

1349.111364.54

1414.681458.08

1495.69

1604.661691.45

2793.68

2871.82891.08

2919.052923.87

2972.093040.56

3067.563086.843191.96

Page 251: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

251 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): anti-4-amino-5-fenillpirrolidin-2-ona [(±)-73-anti]

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0Chemical Shift (ppm)

3.83 1.541.00 0.88 0.810.63

DMSO-d6

1.95

1.97

1.99

2.01

2.40

2.42

2.45

2.46

2.50

2.50

3.15

3.16

3.18

3.20

3.43

3.55

4.18

4.19

7.27

7.29

7.30

7.34

7.36

7.38

7.99

4.2

1.00

1670

.25

1675

.13

3.2 3

1.54

1259

.23

1266

.07

1271

.14

1278

.17

.5 2.4 2.3 2.2 2.1 2.0 1.9Chemical Shift (ppm)

0.88 0.81

781.

6478

8.0879

8.04

804.

68

961.

8696

9.47

978.

4598

5.87

10

NH

O

H2N

Page 252: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

252

RMN-13C (100 MHz, DMSO-d6): anti-4-amino-5-fenillpirrolidin-2-ona [(±)-73-anti]

180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0Chemical Shift (ppm)

DMSO-d6

39.1

039

.31

39.5

239

.73

39.9

3

57.5

5

66.7

4

126.

1512

7.44

128.

51

142.

00

175.

56

40 39Chemical

DMSO-d6

38.8

939

.10

39.3

139

.52

39.7

339

.93

40.0

640

.14

NH

O

H2N

Page 253: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

253 IV (Filme): anti-4-amino-5-fenillpirrolidin-2-ona [(±)-73-anti]

NH

O

H2N

Page 254: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

254

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): sin-4-amino-5-fenillpirrolidin-2-ona [(±)-73-sin]

NH

O

H2N

fid.esp

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0Chemical Shift (ppm)

1.931.071.211.251.006.460.99

0.97

1.91

1.92

1.95

1.96

2.39

2.41

2.43

2.45

2.50

2.50

2.50

3.38

3.70

3.71

3.73

3.74

4.65

4.66

7.23

7.25

7.29

7.30

7.30

7.35

7.37

7.39

8.02

4.7 4

1.0018

59.0

618

65.3

1

3.7

1.25

1478

.31

1484

.36

1491

.59

1497

.44

2.4C

1.21

957.

1796

4.39

973.

5798

0.60

996.

61

.0 1.9

1.07

762.

8976

8.5577

9.29

784.

95

Page 255: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

255 RMN-13C (100 MHz, DMSO-d6): sin-4-amino-5-fenillpirrolidin-2-ona [(±)-73-sin]

fid.esp

180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0Chemical Shift (ppm)

38.8

839

.09

39.3

039

.51

39.7

239

.93

40.1

351

.35

62.1

2

127.

3212

8.15

138.

42

176.

17

40 39mical Shift (ppm)

38.8

839

.09

39.3

039

.51

39.7

239

.93

40.1

3

27.4 127.3 127

127.

3212

7.34

NH

O

H2N

Page 256: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

256

IV (Filme): sin-4-amino-5-fenillpirrolidin-2-ona [(±)-73-sin]

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000Wavenumber (cm-1)

0

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96

%Tr

ansm

ittan

ce

701.07749.29

797.51845.72

892.98907.44

918.05965.3

1023.161032.81

1130.21137.92

1209.281250.751262.32

1312.461353.93

1380.931454.22

1493.76

1602.731681.8

2906.512922.91

2970.163030.913087.813193.88

3286.463353.963379.04

NH

O

H2N

Page 257: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

257 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): anti-5-fenil-4-[(4-toluenossulfonil)amino]pirrolidin-2-ona [(±)-74-anti]

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5Chemical Shift (ppm)

5.00 2.092.08 1.55 1.111.09 1.00

1.86

1.91

1.92

2.25

2.27

2.30

2.32

2.35

2.48

2.49

2.49

3.27

3.32

3.50

3.51

3.52

3.53

3.53

3.55

4.38

4.39

7.14

7.16

7.16

7.27

7.28

7.28

7.30

7.30

7.31

7.56

7.58

8.15

7.60 7.55

2.08

3022

.61

3031

.04

4.40 4.35Chemical

1.00

1753

.44

1758

.21

3.55 3.50Chemical Shift

1.55

1400

.41

1405

.91

1408

.47

1411

.04

1413

.61

1419

.10

(ppm)

2.09

901.

8390

9.90

918.

7092

6.76

0

1.11

751.

1676

2.52

768.

02NH

O

TsHN

Page 258: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

258

RMN-13C (100 MHz, DMSO-d6): anti-5-fenil-4-[(4-toluenossulfonil)amino]pirrolidin-2-ona [(±)-74-anti]

180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

DMSO-d6

21.0

5

36.7

039

.10

39.3

139

.52

39.7

339

.94

57.5

1

63.5

1

126.

2012

6.56

127.

7812

8.60

129.

7513

8.03

140.

4514

2.91

173.

91

130 125

126.

2012

6.56

127.

7812

8.60

129.

75

NH

O

TsHN

Page 259: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

259 IV (KBr): anti-5-fenil-4-[(4-toluenossulfonil)amino]pirrolidin-2-ona [(±)-74-anti]

NH

O

TsHN

Page 260: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

260

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): anti-4-[(etoxicarbonil)amino]-5-fenilpirrolidin-2-ona [(±)-75-anti]

NH

O

NHO

O

fid.txt

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5Chemical Shift (ppm)

2.960.971.081.730.946.301.000.98

1.13

1.14

1.16

2.17

2.18

2.50

2.50

2.50

2.52

2.54

2.56

2.58

3.38

3.43

3.88

3.88

3.89

3.90

3.96

3.96

3.97

3.98

4.44

4.45

7.27

7.29

7.31

7.33

7.35

7.37

7.39

7.39

7.73

8.17

1.00

3085

.27

3092

.49

4.0 3.9 3

1.731.8515

38.8

415

45.0

915

46.6

515

50.1

615

52.1

215

57.5

815

59.3

415

65.3

915

71.4

515

78.4

715

82.5

815

85.3

115

89.4

115

92.3

415

96.2

415

99.3

7

0.94

1776

.46

1781

.15

2.6 2.5

1.08

996.

6199

8.37

1000

.13

1007

.94

1016

.14

1024

.73

1032

.93

2.2 2

0.97

851.

1585

7.0086

7.94

873.

80

2 1.Chemical S

2.96

450.

6845

7.71

464.

73

Page 261: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

261 RMN-13C (100 MHz, DMSO-d6): anti-4-[(etoxicarbonil)amino]-5-fenilpirrolidin-2-ona [(±)-75-anti]

fid.esp

170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0Chemical Shift (ppm)

14.6

72

36.2

6538

.887

39.1

0139

.307

39.5

2039

.726

39.9

3240

.145

55.6

6359

.977

63.4

07

126.

144

127.

722

128.

606

141.

258

155.

938

174.

574

NH

O

NHO

O

Page 262: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

262

IV (KBr): anti-4-[(etoxicarbonil)amino]-5-fenilpirrolidin-2-ona [(±)-75-anti]

4000,1 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400,20,25219

0,2525

0,2530

0,2535

0,2540

0,2545

0,2550

0,2555

0,2560

0,2565

0,2570

0,2575

0,2580

0,2585

0,2590

0,2595

0,2600

0,26063

cm-1

%T

3327,77

3215,72

3092,47

1711,92 1686,75

1538,51

1457,411373,50

1342,73

1275,61

1225,27

1054,66

1026,69

1082,63

760,99

696,66

612,76

500,88

NH

O

NHO

O

Page 263: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

263 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): anti-4-acetiloxi-5-fenilpirrolidin-2-ona [(±)-75-anti]

fid.esp

8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0Chemical Shift (ppm)

3.121.061.001.006.190.98

2.08

2.12

2.12

2.16

2.17

2.50

2.50

2.51

2.73

2.74

2.77

2.79

3.43

4.63

4.96

4.96

4.97

4.98

7.32

7.32

7.33

7.38

7.39

7.40

7.40

7.42

8.42

.00 4.95

1.00

1983

.63

1988

.71

1990

.27

4.65 4.6

1.00

1853

.20

2.80 2.75 2

1.06

1090

.34

1096

.97

1107

.91

1114

.74

20 2.15 2.1

1.22

847.

2484

9.39

865.

0186

6.96

NH

O

OO

Page 264: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

264

RMN-13C (100 MHz, DMSO-d6): anti-4-acetiloxi-5-fenilpirrolidin-2-ona [(±)-75-anti]

NH

O

OO

Page 265: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

265 IV (KBr): anti-4-acetiloxi-5-fenilpirrolidin-2-ona [(±)-75-anti]

NH

O

OO

3500 3000 2500 2000 1500 1000 500Wavenumber (cm-1)

0

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96%

Tran

smitt

ance

456.13486.03

600.78656.71

702.04745.43

802.33837.04

894.9970.12

1020.271034.731072.34

1166.851220.85

1242.071276.78

1298.961371.29

1438.791495.69

1583.441603.69

1701.091738.7

2863.122951.84

3093.593207.39

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266

RMN-1H (400 MHz, CDCl3): anti-3-acetiloxi-4-azido-4-fenilbutanoato de metila [(±)-71-anti] fid.esp

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0Chemical Shift (ppm)

3.071.183.000.960.965.77

2.03

82.

459

2.46

92.

500

2.50

92.

679

2.70

22.

720

2.74

3

3.61

3

4.92

44.

936

5.44

85.

458

5.47

05.

482

5.49

2

7.34

47.

348

7.35

97.

365

7.38

07.

383

.50 5.45 5

0.96

5.44

85.45

85.

460

5.47

05.

482

5.49

2

0 4.95 4.9

0.964.

924

4.93

6

2.50 2.45

1.18

2.45

92.

469

2.50

02.

509

2.75 2.70 2Ch

1.15

2.67

92.

702

2.72

02.

743

OMe

OO

N3

O

Page 267: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

267 RMN-13C (100 MHz, CDCl3): anti-3-acetiloxi-4-azido-4-fenilbutanoato de metila [(±)-71-anti]

fid.esp

170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0Chemical Shift (ppm)

20.9

1

33.9

1

51.9

8

66.8

6

72.9

176

.84

77.1

677

.47

127.

2712

8.78

128.

9413

5.23

170.

0317

0.53

fid.esp

170

170.

0317

0.53

30

127.

2712

8.78

128.

94

OMe

OO

N3

O

Page 268: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

268

IV (filme): anti-3-acetiloxi-4-azido-4-fenilbutanoato de metila [(±)-71-anti]

OMe

OO

N3

O

Page 269: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

269 RMN-1H (400 MHz, CDCl3): anti-4-(N-acetilamino)-4-fenil-3-hidroxibutanoato de metila [(±)-72-anti]

fid.esp

7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0Chemical Shift (ppm)

3.421.221.073.921.060.990.957.30

1.97

2.17

2.19

2.21

2.24

2.43

2.44

2.47

2.48

3.62

4.37

4.39

4.93

4.94

4.95

4.96

6.78

6.80

7.26

7.29

7.32

7.33

6.8

0.95

2713

.57

2721

.58

0 4.9

1.00

1971

.60

1975

.89

1979

.99

1984

.29

4.4 4.3

1.07

1739

.24

1742

.95

1746

.66

1748

.81

1752

.72

1756

.23

2.5 2.Chemical Shif

1.07

972.

8697

5.79

989.

2699

2.39

2.2

1.22

868.

0187

7.5888

4.61

894.

18

OMe

OOH

NH

O

Page 270: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

270

RMN-13C (100 MHz, CDCl3): anti-4-(N-acetilamino)-4-fenil-3-hidroxibutanoato de metila [(±)-72-anti] fid.txt

170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30Chemical Shift (ppm)

23.2

7

38.3

1

51.9

8

57.1

0

69.9

5

76.8

477

.16

77.4

8

127.

9412

8.20

128.

56

137.

77

170.

0917

2.88

128mical Shift (

127.

9412

8.20

128.

56

OMe

OOH

NH

O

Page 271: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

271 IV (filme): anti-4-(N-acetilamino)-4-fenil-3-hidroxibutanoato de metila [(±)-72-anti]

3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600Wavenumber (cm-1)

702.04

1092.59

1169.741294.14

1374.18

1437.831543.9

1654.81736.77

2952.83031.88

3064.66

3302.85

OMe

OOH

NH

O

Page 272: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

272

RMN-1H (400 MHz, CDCl3): 1,2:4,5-di-O-isopropilideno-β-D-frutopiranose (89)

fid.ESP

7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0Chemical Shift (ppm)

3.130.931.002.11

1.37

1.44

1.51

1.53

1.65

2.01

2.03

3.64

3.66

3.68

3.97

3.99

4.02

4.10

4.13

4.17

4.19

4.20

4.22

7.26

O

OHOO

OO

Page 273: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

273 RMN-1H (400 MHz, CDCl3): 1,2:4,5-di-O-isopropilideno-D-eritro-2,3-hexadiuol-2,6-piranose (3)

fid.ESP

7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0Chemical Shift (ppm)

6.601.281.001.030.82

1.39

1.46

1.54

3.97

4.00

4.10

4.13

4.36

4.37

4.40

4.53

4.55

4.59

4.62

4.72

4.73

7.26

O

OOO

OO

Page 274: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

274

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275

APÊNDICE B – Dados cristalográficos das lactamas (±)-38a-anti, (±)-38a-sin, (±)-38b-anti e (±)-38b-sin

Dados cristalográficos e refinamento de estrutura para (±)-38a-anti

Fórmula Empírica C10H11NO2

Peso molecular 177,20

Temperatura 293(2) K

Comprimento de onda 0,71069 Å

Sistema cristalino Ortorrômbico

Grupo espacial P212121

Dimensões da célula unitária a = 9,306(2) Å

b = 13,832(1) Å

c = 14,420(3) Å

Volume 1856,2(6) Å3

Z 8

Densidade (calculada) 1,268 Mg/m3

Coeficiente de absorção 0,089 mm-1

F(000) 752

Tamanho do cristal 0,40 x 0,33 x 0,13 mm3

Faixa de theta para coleta de dados 2,04 a 25,96°

Faixas de índices -11 ≤ h ≤ 0, -17 ≤ k ≤ 0, -17 ≤ l ≤ 0

Reflexões coletadas 2078

Reflexões independentes 2078 [R(int) = 0,0000]

Correção da absorção Nenhuma

Método de refinamento Mínimos-quadrados/Matriz completa em F2

Dados / restrições / parâmetros 2078 / 0 / 236

GOOF 1,042

Índices R finais [I>2σ(I)] R1 = 0,0385, wR2 = 0,0812

Índices R (todos os dados) R1 = 0,0935, wR2 = 0,0948

Coeficiente de extinção 0,028(2)

Maior pico dif. e cavidade 0,124 e -0,138 e.Å-3

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276

Comprimentos de ligação [Å] e ângulos [°] para (±)-38a-anti

N(1)-C(1) 1,326(4) N(1)-C(4) 1,464(4) C(1)-O(1) 1,238(3) C(1)-C(2) 1,505(4) C(2)-C(3) 1,520(4) C(3)-O(3) 1,418(3) C(3)-C(4) 1,538(4) C(4)-C(5) 1,501(4) C(5)-C(6) 1,385(4) C(5)-C(10) 1,398(4) C(6)-C(7) 1,387(5) C(7)-C(8) 1,374(6) C(8)-C(9) 1,362(6) C(9)-C(10) 1,382(5)

N(11)-C(11) 1,338(4) N(11)-C(14) 1,465(4) C(11)-O(11) 1,228(4) C(11)-C(12) 1,500(4) C(12)-C(13) 1,517(4) C(13)-O(13) 1,408(3) C(13)-C(14) 1,533(5) C(14)-C(15) 1,504(4) C(15)-C(20) 1,377(4) C(15)-C(16) 1,389(4) C(16)-C(17) 1,378(5) C(17)-C(18) 1,375(6) C(18)-C(19) 1,375(6) C(19)-C(20) 1,385(5)

C(1)-N(1)-C(4) 114,4(3) O(1)-C(1)-N(1) 124,7(3) O(1)-C(1)-C(2) 126,8(3) N(1)-C(1)-C(2) 108,5(2) C(1)-C(2)-C(3) 103,6(2) O(3)-C(3)-C(2) 112,7(2) O(3)-C(3)-C(4) 111,9(3) C(2)-C(3)-C(4) 104,0(3) N(1)-C(4)-C(5) 112,7(3) N(1)-C(4)-C(3) 101,5(3) C(5)-C(4)-C(3) 115,7(3) C(6)-C(5)-C(10) 118,8(3) C(6)-C(5)-C(4) 121,3(3) C(10)-C(5)-C(4) 119,9(3) C(5)-C(6)-C(7) 120,8(4) C(8)-C(7)-C(6) 119,4(4) C(9)-C(8)-C(7) 120,7(4) C(8)-C(9)-C(10) 120,6(4) C(9)-C(10)-C(5) 119,7(4)

C(11)-N(11)-C(14) 113,2(3) O(11)-C(11)-N(11) 125,1(3) O(11)-C(11)-C(12) 126,3(3) N(11)-C(11)-C(12) 108,5(3) C(11)-C(12)-C(13) 103,8(3) O(13)-C(13)-C(12) 114,9(2) O(13)-C(13)-C(14) 111,7(3) C(12)-C(13)-C(14) 103,7(3) N(11)-C(14)-C(15) 114,3(3) N(11)-C(14)-C(13) 101,3(2) C(15)-C(14)-C(13) 114,3(3) C(20)-C(15)-C(16) 118,8(3) C(20)-C(15)-C(14) 119,9(3) C(16)-C(15)-C(14) 121,0(3) C(17)-C(16)-C(15) 120,4(4) C(18)-C(17)-C(16) 120,3(4) C(17)-C(18)-C(19) 119,8(4) C(18)-C(19)-C(20) 120,0(4) C(15)-C(20)-C(19) 120,6(4)

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277

Dados cristalográficos e refinamento de estrutura para (±)-38a-sin

Fórmula Empírica C10H11NO2

Peso molecular 177,20

Temperatura 293(2) K

Comprimento de onda 0,71069 Å

Sistema cristalino Triclínico

Grupo espacial Pī

Dimensões da célula unitária a = 8,5530(6) Å α= 80,90(1)°

b = 8,7103(7) Å β= 89,75(1)°

c = 12,809(5) Å γ = 74,150(7)°

Volume 905,7(4) Å3

Z 4

Densidade (calculada) 1,300 Mg/m3

Coeficiente de absorção 0,091 mm-1

F(000) 376

Tamanho do cristal 0,50 x 0,46 x 0,26 mm3 Faixa de theta para coleta de dados 1,61 a 25,07°

Faixas de índices -10 ≤ h ≤ 10, -10 ≤ k ≤ 10, 0 ≤ l ≤ 15

Reflexões coletadas 3380

Reflexões independentes 3220 [R(int) = 0,0130]

Correção da absorção Nenhum

Método de refinamento Mínimos-quadrados/Matriz completa em F2

Dados / restrições / parâmetros 3220 / 0 / 251

GOOF 1,048

Índices R finais [I>2σ(I)] R1 = 0,0445, wR2 = 0,1122

Índices R (todos os dados) R1 = 0,0735, wR2 = 0,1254

Maior pico dif. e cavidade 0,154 e -0,154 e.Å-3

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278

Comprimentos de ligação [Å] e ângulos [°] para (±)-38a-sin

N(1)-C(1) 1,321(3) N(1)-C(4) 1,455(2) C(1)-O(1) 1,239(2) C(1)-C(2) 1,501(3) C(2)-C(3) 1,520(3) C(3)-O(3) 1,403(2) C(3)-C(4) 1,557(3) C(4)-C(5) 1,508(3) C(5)-C(6) 1,378(3) C(5)-C(10) 1,381(3) C(6)-C(7) 1,382(4) C(7)-C(8) 1,376(4) C(8)-C(9) 1,363(4) C(9)-C(10) 1,379(3)

N(1')-C(1') 1,322(3) N(1')-C(4') 1,453(3) C(1')-O(1') 1,238(2) C(1')-C(2') 1,494(3) C(2')-C(3') 1,513(3) C(3')-O(3') 1,404(2) C(3')-C(4') 1,564(3) C(4')-C(5') 1,505(3) C(5')-C(10') 1,371(3) C(5')-C(6') 1,375(3) C(6')-C(7') 1,374(4) C(7')-C(8') 1,346(6) C(8')-C(9') 1,373(5) C(9')-C(10') 1,401(4)

C(1)-N(1)-C(4) 115,23(17) O(1)-C(1)-N(1) 124,74(19) O(1)-C(1)-C(2) 126,63(18) N(1)-C(1)-C(2) 108,62(17) C(1)-C(2)-C(3) 103,45(16) O(3)-C(3)-C(2) 111,82(17) O(3)-C(3)-C(4) 114,97(16) C(2)-C(3)-C(4) 103,90(15) N(1)-C(4)-C(5) 113,38(16) N(1)-C(4)-C(3) 100,73(15) C(5)-C(4)-C(3) 114,23(16) C(6)-C(5)-C(10) 118,2(2) C(6)-C(5)-C(4) 119,22(19) C(10)-C(5)-C(4) 122,52(19) C(5)-C(6)-C(7) 120,5(3) C(8)-C(7)-C(6) 120,5(3) C(9)-C(8)-C(7) 119,4(3) C(8)-C(9)-C(10) 120,4(3) C(9)-C(10)-C(5) 121,0(2)

C(1')-N(1')-C(4') 115,28(17) O(1')-C(1')-N(1') 124,78(19) O(1')-C(1')-C(2') 126,52(18) N(1')-C(1')-C(2') 108,69(17) C(1')-C(2')-C(3') 104,20(16) O(3')-C(3')-C(2') 111,11(17) O(3')-C(3')-C(4') 115,39(16) C(2')-C(3')-C(4') 103,98(15) N(1')-C(4')-C(5') 113,24(17) N(1')-C(4')-C(3') 100,80(15) C(5')-C(4')-C(3') 115,54(16) C(10')-C(5')-C(6') 118,4(2) C(10')-C(5')-C(4') 122,9(2) C(6')-C(5')-C(4') 118,8(2) C(7')-C(6')-C(5') 121,3(3) C(8')-C(7')-C(6') 120,4(4) C(7')-C(8')-C(9') 120,0(3) C(8')-C(9')-C(10') 119,7(3) C(5')-C(10')-C(9') 120,2(3)

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279

Dados cristalográficos e refinamento de estrutura para (±)-38b-anti

Fórmula Empírica C6H11NO2 Peso molecular 129,16 Temperatura 293(2) K Comprimento de onda 0,71069 Å Sistema cristalino Monoclínico Grupo espacial P21/n Dimensões da célula unitária a = 4,5881(7) Å

b = 14,0647(9) Å β= 96,511(9)° c = 10,4202(6) Å Volume 668,08(12) Å3 Z 4 Densidade (calculada) 1,284 Mg/m3 Coeficiente de absorção 0,096 mm-1 F(000) 280 Tamanho do cristal 0,50 x 0,30 x 0,16 mm3 Faixa de theta para coleta de dados 2,44 a 26,96°

Faixas de índices -5 ≤ h ≤ 5, -17 ≤ k ≤ 0, -13 ≤ l ≤ 0

Reflexões coletadas 1514 Reflexões independentes 1443 [R(int) = 0,0212] Correção da absorção Nenhum

Método de refinamento Mínimos-quadrados/Matriz completa em F2

Dados / restrições / parâmetros 1443 / 0 / 82

GOOF 1,024

Índices R finais [I>2σ(I)] R1 = 0,0384, wR2 = 0,0983 Índices R (todos os dados) R1 = 0,0539, wR2 = 0,1052 Maior pico dif. e cavidade 0,222 e -0,151 e.Å-3

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280

Comprimentos de ligação [Å] e ângulos [°] para (±)-38b-anti

C(1)-O(1) 1,2454(15) C(1)-N(1) 1,3288(17) C(1)-C(2) 1,5056(18) C(2)-C(3) 1,5227(19) C(3)-O(3) 1,4170(16) C(3)-C(4) 1,5377(18) C(4)-N(1) 1,4657(16) C(4)-C(5) 1,5141(19) C(4)-C(5) 1,514(2) O(1)-C(1)-N(1) 125,18(12) O(1)-C(1)-C(2) 126,23(12) N(1)-C(1)-C(2) 108,59(11) C(1)-C(2)-C(3) 103,71(11) O(3)-C(3)-C(2) 113,11(11) O(3)-C(3)-C(4) 111,57(11) C(2)-C(3)-C(4) 103,80(10) N(1)-C(4)-C(5) 112,45(11) N(1)-C(4)-C(3) 102,00(10) C(5)-C(4)-C(3) 114,70(11) C(6)-C(5)-C(4) 114,02(13) C(1)-N(1)-C(4) 114,07(11)

Page 281: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

281

Dados cristalográficos e refinamento de estrutura para (±)-38b-sin

Fórmula Empírica C6H11NO2

Peso molecular 129,16

Temperatura 293(2) K

Comprimento de onda 0,71073 Å

Sistema cristalino Monoclínico

Grupo espacial P 21/c Dimensões da célula unitária a = 4,5474(3) Å

b = 14,3702(13) Å β= 102,456(9)°

c = 10,3498(17) Å

Volume 660,41(13) Å3

Z 4

Densidade (calculada) 1,299 Mg/m3

Coeficiente de absorção 0,097 mm-1

F(000) 280

Tamanho do cristal 0,50 x 0,33 x 0,26 mm3 Faixa de theta para coleta de dados 2,46 a 26,96°

Faixas de índices -5 ≤ h ≤ 5, -18 ≤ k ≤ 0, -13 ≤ l ≤ 0

Reflexões coletadas 1502

Reflexões independentes 1428 [R(int) = 0,0473]

Correção da absorção Nenhum

Método de refinamento Mínimos-quadrados/Matriz completa em F2

Dados / restrições / parâmetros 1443 / 0 / 82

GOOF 1,067

Índices R finais [I>2σ(I)] R1 = 0,0447, wR2 = 0,1188

Índices R (todos os dados) R1 = 0,0671, wR2 = 0,1294

Maior pico dif. e cavidade 0,327 e -0,171 e.Å-3

Page 282: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA PROGRAMA … · substituição do bromo pelo íon azoteto (N3-). As condições das reações ... Esquema 32: Estereosseletividade da adição

282

Comprimentos de ligação [Å] e ângulos [°] para (±)-38b-sin

C(1)-O(1) 1,245(2) C(1)-N(1) 1,326(2) C(1)-C(2) 1,508(2) C(2)-C(3) 1,527(2) C(3)-O(3) 1,419(2) C(3)-C(4) 1,536(2) C(4)-N(1) 1,469(2) C(4)-C(5) 1,513(2) C(5)-C(6) 1,521(3) O(1)-C(1)-N(1) 125,52(14) O(1)-C(1)-C(2) 126,13(14) N(1)-C(1)-C(2) 108,35(14) C(1)-C(2)-C(3) 102,82(13) O(3)-C(3)-C(2) 110,21(14) O(3)-C(3)-C(4) 109,05(13) C(2)-C(3)-C(4) 102,65(13) N(1)-C(4)-C(5) 112,89(13) N(1)-C(4)-C(3) 101,52(12) C(5)-C(4)-C(3) 115,87(13) C(4)-C(5)-C(6) 113,32(15) C(1)-N(1)-C(4) 113,63(13)