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Theo Varella Costa Russo

SÍNTESE ONE-POT DE δ-LACTONAS E 2-PIRIDINONAS A

PARTIR DE BROMETOS ALÍLICOS FUNCIONALIZADOS EM

MEIO AQUOSO

Florianópolis-SC

2017

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Theo Varella Costa Russo

SÍNTESE ONE-POT DE δ-LACTONAS E 2-PIRIDINONAS A

PARTIR DE BROMETOS ALÍLICOS FUNCIONALIZADOS EM

MEIO AQUOSO

Dissertação submetida ao Programa de

Pós-Graduação em Química da

Universidade Federal de Santa Catarina

como parte dos requisitos para obtenção

do grau de Mestre em Química

Área de concentração: Química Orgânica

Orientador: Prof. Dr. Marcus Mandolesi

Florianópolis-SC

2017

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Dados Catalográficos

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Theo Varella Costa Russo

SÍNTESE ONE-POT DE δ-LACTONAS E 2-PIRIDINONAS A

PARTIR DE BROMETOS ALÍLICOS FUNCIONALIZADOS EM MEIO AQUOSO

Essa Dissertação foi julgada e aprovada para obtenção do Título de

Mestre em Química no Programa de Pós-Graduação em Química da

Universidade Federal de Santa Catarina

Florianópolis, 21 de fevereiro de 2017.

Prof. Dr. Vanderlei Gageiro Machado

Coordenador do Curso

Banca Examinadora:

Prof. Dr. Marcus Mandolesi Sá

Orientador

Profa. Dr

a. Lidiane Meier

(UFSC-Blumenau)

Prof. Dr. Josiel Barbosa Domingos

(DQ-UFSC)

Prof. Dr. Ricardo Ferreira Affeldt

(DQ-UFSC)

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AGRADECIMENTOS

Agradeço ao professor Marcus Mandolesi Sá pela orientação,

incentivo e apoio para realização desse trabalho. Aos colegas do

laboratório 302 Taissa, Thais, Laieli, Adrielle, Mariane, Misael,

professora Tula, Jahn e ao professor Joussef pela boa convivência e

pelas discussões sobre química.

Aos funcionários da Central de Análises e aos demais

funcionários da UFSC pelos serviços prestados. Ao CEBIME

(Laboratório Central de Biologia Molecular e Estrutural) e à técnica Elis

pelas análises de EMAR. À Universidade Federal de Santa Catarina e ao

Curso de Pós-Graduação em Química pela estrutura e ao CNPq pela

concessão da Bolsa de Mestrado.

Aos meus pais e meus irmãos (Bartira, Momtchilo, Iris e

Tomás) pelo amor, carinho, incentivo e paciência. Aos meus amigos

Caio, Dudu, Gordão, Nath, Liara e Val pelas risadas e bons momentos.

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Resumo

Nesse trabalho foram desenvolvidas rotas sintéticas para síntese

das α-arilideno e α-alquilideno-δ-lactonas-δ-metil substituídas, α-

arilideno-δ-lactonas-δ-etil substituídas e 2-piridinonas-1,3,5,6-

tetrassubstituídas. Os (Z)-2-(bromometil)-2-alcenoatos (brometos

alílicos), derivados dos α-metileno-β-hidroxiésteres (adutos de Morita-

Baylis-Hillman), são conhecidos precursores de heterociclos e foram

utilizados como materiais de partida. A preparação dos α-metileno-β-

hidroxiésteres foi realizada pela reação entre aldeídos e acrilato de

metila, catalisada por 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), em

rendimentos de 62 a 93%, após purificação. Subsequentemente, os α-

metileno-β-hidroxiésteres foram tratados com ácido sulfúrico e brometo

de lítio em acetonitrila, para gerar os (Z)-2-(bromometil)-2-alcenoatos

em bons rendimentos (70-90%). A síntese das δ-lactonas foi realizada

em quatro etapas reacionais a partir dos (Z)-2-(bromometil)-2-

alcenoatos de maneira one-pot em uma mistura de 2-propanol/água (1:1,

v/v) como solvente: inicialmente obteve-se os produtos de alquilação a

partir da reação entre (Z)-2-(bromometil)-2-alcenoatos e acetoacetato de

etila ou propionilacetato de etila em meio básico; em seguida, após

adição de maior quantidade de base e aumento da temperatura, ocorreu a

hidrólise descarboxilativa dos produtos alquilados e se formaram os δ-

cetocarboxilatos, que foram reduzidos com boroidreto de sódio

conduzindo aos δ-hidroxicarboxilatos; posterior ciclização e formação

das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição

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de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram obtidas em rendimentos globais

entre 34 e 62%, empregando-se condições simples, reagentes acessíveis

e de baixa toxicidade, além de gerar resíduos praticamente inócuos

(água, dióxido de carbono, sais de sódio e álcoois de baixo peso

molecular). Na síntese das α-alqulideno- e α-arilideno-δ-lactonas-δ-

metil substituídas utilizou-se aquecimento por radiação de micro-ondas,

diminuindo consideravelmente os tempos reacionais, em relação ao

aquecimento convencional.

A síntese das 2-piridinonas-1,3,5,6-tetrassubstituídas foi

realizada a partir dos intermediários alquilados (obtidos pela reação dos

(Z)-2-(bromometil)-2-alcenoatos e acetoacetato de etila em meio básico)

em duas etapas reacionais de maneira one-pot utilizando 2-propanol

como solvente: inicialmente os produtos de alquilação reagiram com

butilamina ou benzilamina (com adição ou não de ácido acético como

catalisador) em reator de micro-ondas para formar os β-enaminoésteres

(compostos instáveis que não puderam ser isolados) in situ; na

sequência, foi adicionado boroidreto de sódio (e ácido acético, caso não

tenha sido adicionado anteriormente) e a reação prosseguiu a

temperatura ambiente por 16 horas conduzindo a formação das 2-

piridinonas-1,3,5,6-tetrassubstituídas em rendimentos globais entre 32 e

62%. As 2-piridinonas obtidas são compostos inéditos e realizou-se

variações estruturais na posição 1 (variando-se a amina) e na posição 3

do anel (variando-se os (Z)-2-(bromometil)-2-alcenoatos, precursores

dos intermediários alquilados). Os compostos sintetizados foram

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caracterizados por análises de infravermelho e de ressonância magnética

nuclear de hidrogênio e carbono. As 2-piridinonas foram caracterizadas

pelas técnicas já citadas e também pela análise bidimensional HMBC.

Palavras-chave: δ-lactonas, 2-piridinonas, brometos alílicos, síntese one-

pot, micro-ondas, química verde.

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Abstract

In this work, the synthesis of δ-methyl substituted α-arylidene

and α-alkylidene-δ-lactones, δ-ethyl substituted α-arylidene-δ-lactones

and 1,3,5,6-tetrasubstituted 2-pyridinones was developed. (Z)-2-

Bromomethyl-2-alkenoates (allylic bromides) derived from α-

methylene-β-hydroxi esters (Morita-Baylis-Hillman adducts) are well-

known heterocyclic precursors and were used as the starting materials.

These compounds were prepared through the reaction of aldehydes and

methyl acrylate catalyzed by 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane, with yields

ranging between 62-93%. After purification, the α-methylene-β-hydroxi

esters were treated with sulphuric acid and lithium bromide to give (Z)-

2-bromomethyl-2-alkenoates in good yields (70-90%). The synthesis of

δ-lactones was performed in aqueous medium (2-propanol/water, 1:1,

v/v) in a one-pot way involving four reaction steps: initially, the

alkylation products were obtained starting from (Z)-2-bromomethyl-2-

alkenoates and ethyl acetoacetate or propionylacetate in alkaline

medium; then, more base was added and the temperature was increased

to promote the decarboxylative hydrolysis of the alkylation products; the

resulting δ-keto carboxylates were reduced with sodium borohydride to

give δ-hydroxicarboxylates; subsequent cyclization with formation of δ-

lactones occurred after addition of hydrochloric acid. The target δ-

Lactones were obtained with overall yields between 34-62% under

simple conditions, using readily accessible reagents of low toxicity and

generating mostly innocuous residues (water, carbon dioxide, sodium

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salts and alcohols of low molecular weight). The synthesis of δ-methyl-

substituted δ-lactones was also accomplished in a microwave reactor,

which considerably reduced the reaction rates, compared with

conventional heat. The synthesis of 1,3,5,6-tetrasubstituted 2-

pyridinones was performed from the same alkylated intermediates

(obtained through the base-mediated reaction of (Z)-2-bromomethyl-2-

alkenoates and ethyl acetoacetate) in a one-pot, two-step process using

2-propanol as the solvent: initially, the alkylated products reacted with

butylamine or benzylamine (with or without acetic acid as catalyst) in a

microwave reactor to form the β-enaminoesters (unstable compounds

which could not be isolated); then sodium borohydride (and acetic acid,

if it was not previously added) was added to the reaction mixture and

after 16 hours at room temperature the expecting 1,3,5,6-tetrasubstituted

2-pyridinones were obtained in overall yields between 32-62%. These 2-

pyridinones are novel compounds and structural variations were

performed at the 1-position of the ring (varying the amine) as well as the

3-position (varying the (Z)-2-bromomethyl-2-alkenoates, precursors of

the alkylated intermediates). All compounds synthesized were

characterized by infrared and nuclear magnetic resonance analysis

(hydrogen and carbon). The novel 2-pyridinones were characterized by

the techniques already mentioned and also by two-dimensional HMBC

analysis.

Keywords: δ-lactones, 2-pyridinones, allylic bromides, one-pot

synthesis, microwave, green chemistry

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Lista de Esquemas

Esquema 1. Reação de MBH para preparação dos α-

metileno-β-hidroxi ésteres 4.......................................................

Esquema 2. Mecanismo proposto por Hoffmann/Hill Isaacs

para reação de MBH...................................................................

Esquema 3. Mecanismo proposto por McQuade e

colaboradores para reação de MBH em meio aprótico...........

Esquema 4. Mecanismo proposto por Aggarwal e

colaboradores para catálise em meio prótico...........................

Esquema 5. Método clássico para preparação dos brometos

alílicos 18 a partir dos adutos de MBH 4..................................

Esquema 6. Método desenvolvido por Ferreira e

colaboradores para preparação dos brometos 18....................

Esquema 7. Síntese dos indóis azocinos 19 a partir dos

brometos alílicos 18.....................................................................

Esquema 8. Síntese da indolizina 25 a partir do brometo

alílico 24.......................................................................................

Esquema 9. Método de Sá e colaboradores para síntese das

tiazinonas 30 a partir dos brometos 18.....................................

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Esquema 10. Síntese das pirano[3,2-c]cumarinas 35 e 36 a

partir dos brometos alílicos 18...................................................

Esquema 11. Rota para formação da δ-hidróxi nitrila 38,

precursora de δ-lactonas............................................................

Esquema 12. Preparação da δ-lactona 33 pelo método de

Tsunoi..........................................................................................

Esquema 13. Síntese das lactonas 45 pelo método de Li e

colaboradores..............................................................................

Esquema 14. Sintese das α-metileno-γ-lactonas pelo método

de Zhang e colaboradores..........................................................

Esquema 15. Método de Batra e colaboradores para síntese

das lactonas 57.............................................................................

Esquema 16. Método de Ramachandran e Bhattacharyya

para síntese das lactonas 49........................................................

Esquema 17. Síntese das lactonas 67 e 68 pelo método de

Roy e colaboradores....................................................................

Esquema 18 Preparação das 2-piridinonas 75 pelo método

de Zhao e colaboradores.............................................................

Esquema 19. Síntese dos corantes 2-piridinonas 78.................

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Esquema 20. Síntese da 2-piridinonas 81 pelo método de Lee

e colaboradores............................................................................

Esquema 21. Síntese das 2-piridinonas espiro isoxazolinas

86...................................................................................................

Esquema 22. Síntese das 2-piridinonas 85 a partir da reação

de MBH........................................................................................

Esquema 23. Proposta para síntese das δ-lactonas 89 e

possível rota para síntese dos heterociclos nitrogenados 95,

96, 97, e 98....................................................................................

Esquema 24. Formação do carbocátion 99 em reações de

substituição do álcool 4 em meio ácido......................................

Esquema 25. Síntese das α-arilideno-δ-lactonas 89 a partir

dos brometos alílicos 18..............................................................

Esquema 26. Síntese one-pot das α-arilideno-δ-lactonas 89

utilizando aquecimento por micro-ondas e formação do

subproduto 102............................................................................

Esquema 27. Síntese one-pot da δ-lactona

89a.................................................................................................

Esquema 28. Síntese one-pot das α-arilideno-δ-lactonas 89....

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Esquema 29. Formação da δ-lactona 89 e do δ-hidroxiácido

104...............................................................................................

Esquema 30. Síntese one-pot das α-alquilideno-δ-lactonas 89

Esquema 31. Mecanismo simplificado proposto para

formação das δ-lactonas 89.......................................................

Esquema 32. Síntese das δ-lactonas 107 a partir dos

brometos alílicos 18 e propionilacetato de etila (108).............

Esquema 33. Possível rota sintética para obtenção de N-

heterociclos..................................................................................

Esquema 34. Preparação dos ceto ácidos 92............................

Esquema 35. Tentativa de obtenção da imina 94 e possível

formação dos subprodutos 113 ou 114......................................

Esquema 36. Preparação do ceto éster 115...............................

Esquema 37. Possível rota sintética para formação de N-

heterociclos..................................................................................

Esquema 38. Método para preparação do β-enamino éster

117.................................................................................................

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Esquema 39. Formação do β-enamino éster 93a em

equilíbrio com o ceto diéster 91a................................................

Esquema 40. Síntese one-pot do N-heterociclo 96 ou 96´.........

Esquema 41. Síntese one-pot da 2-piridinona 96i a partir de

91i..................................................................................................

Esquema 42. Proposta mecanística para formação das 2-

piridinonas 96..............................................................................

Esquema 43. Preparação dos brometos alílicos 18 e síntese

one-pot das δ-lactonas 89 e 107..................................................

Esquema 44. Síntese das 2-piridinonas 96 e possível

formação da δ-lactama 95..........................................................

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Lista de Figuras

Figura 1. Centros eletrofílicos dos brometos alílicos

18...................................................................................................

Figura 2. Estruturas de α-metileno-γ e δ-lactonas...................

Figura 3. Estrutura do aminoácido cisteína (57) e do

peptídeo glutationa (58)..............................................................

Figura 4. Moléculas bioativas que possuem o fragmento 2-

piridinona.....................................................................................

Figura 5. Espectro de RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) do 3-

(4-clorofenil)-3-hidróxi-2-metilenopropanoato de metila (4d)

Figura 6. Espectro de RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) do 2-

bromometil-3-(2-clorofenil)-2-propenoato de metila (18d).....

Figura 7. Espectro de RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) da

mistura de 104k e 89k.................................................................

Figura 8. Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da δ-

lactona 107a.................................................................................

Figura 9. Ampliação do sinal do hidrogênio HA na lactona

107a...............................................................................................

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18

19

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30

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Figura 10. Ampliação do sinal do hidrogênio HB na lactona

107a...............................................................................................

Figura 11. Diagrama de árvore e ampliação do sinal do

hidrogênio HD na lactona 107a...................................................

Figura 12. Diagrama de árvore e ampliação do sinal do

hidrogênio HE na lactona 107a...................................................

Figura 13. Ampliação do sinal do hidrogênio HF na lactona

107a...............................................................................................

Figura 14. Espectro de RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) do

cetoéster 115................................................................................

Figura 15. Espectro de RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) do β-

enaminoéster 117.........................................................................

Figura 16. Acoplamentos 3J hidrogênio-carbono distintos

nos compostos 96f e 96´f.............................................................

Figura 17. Análise bidimensional de HMBC do composto

96f..................................................................................................

Figura 18. Ampliação do espetro HMBC do composto

96f..................................................................................................

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Figura 19. Ampliação do espetro HMBC do composto

96f..................................................................................................

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Lista de Tabelas

Tabela 1. Preparação dos adutos de MBH 4................................

Tabela 2. Preparação dos brometos alílicos 18............................

Tabela 3. Síntese das α-arilideno-δ-lactonas 89...........................

Tabela 4. Síntese das α-alquilideno-δ-lactonas 89.......................

Tabela 5. Síntese das δ-lactonas 107.............................................

Tabela 6. Preparação dos β-enaminoésteres 93a..........................

Tabela 7. Síntese one-pot das 2-piridinonas 96 a partir dos

cetodiésteres 91................................................................................

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Lista de Abreviaturas, Siglas e Símbolos

δ

Ac

apt

Ar

ATF

CCD

Cp

d

DABCO

DBU

dddd

ddq

EMAR

HMBC

EtOH

Deslocamento químico, delta

Acetato

Tripleto aparente

Aril

Ácido trifluoroacético

Cromatografia em camada delgada

Ciclopentenil

Dubleto

1,4-Diazabiciclo[2.2.2]octano

1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno

Duplo duplo duplo dubleto

Duplo duplo quarteto

Espectrometria de massas de alta resolução

Heteronuclear multiple-bond correlation spectroscopy

Etanol

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Hz

i-PrOH

LDA

m

MBH

n-BuLi

ppm

q

RMN de 1H

RMN de 13

C

s

sl

SN1

SN2

SN2´

SNacílica

Hertz

Isopropanol

Diisopropilamideto de lítio

Multipleto

Morita-Baylis-Hillman

n-Butil lítio

Partes por milhão

Quarteto

Ressonância magnética nuclear de hidrogênio

Ressonância magnética nuclear de carbono

Singleto

Singleto largo

Substituição nucleofílica unimolecular

Substituição nucleofílica bimolecular

Substituição nucleofílica bimolecular´

Substituição nucleofílica acílica

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sxt

t

TAC

THF

Tt

sexteto

Tripleto

Tetra acetato de chumbo

Tetraidrofurano

Triplo tripleto

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Sumário

1. Introdução............................................................................

2. Revisão bibliográfica...........................................................

2.1. Reação de Morita-Baylis-Hillman.....................................

2.2. Brometos alílicos derivados dos adutos de MBH.............

2.3. Lactonas...............................................................................

2.4. 2-Piridinonas.......................................................................

3. Justificativa.........................................................................

4. Objetivos ............................................................................

5. Resultados e discussão.......................................................

5.1. Preparação dos α-metileno-β-hidroxiésteres 4...............

5.2. Preparação dos brometos alílicos 18................................

5.3. Síntese one-pot das δ-lactonas 89......................................

5.3.1. Estudos preliminares...................................................

5.3.2. Síntese das α-arilideno e α-alquilideno-δ-lactonas

89...................................................................................

1

4

4

9

13

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25

26

28

28

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35

35

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5.4. Síntese das α-arilideno-δ-lactonas 107..............................

5.5. Síntese de N-heterociclos...................................................

5.6. Análise bidimensional da 2-piridinona 96f......................

6. Conclusões e perspectivas..................................................

7. Parte experimental.............................................................

7.1. Considerações gerais..........................................................

7.2. Preparação dos adutos de MBH 4....................................

7.3. Preparação dos brometos alílicos 18................................

7.4. Síntese das δ-lactonas 89 a partir dos brometos alílicos

18..........................................................................................

7.5. Síntese das δ-lactonas 107 a partir dos brometos alílicos

18 e do propionilacetato de etila (108)...............................

7.6. Síntese das 2-piridinonas 96 a partir dos brometos

alílicos 18..............................................................................

8. Referências...........................................................................

Apêndice – Espectros dos compostos sintetizados...........

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52

70

73

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78

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113

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1. Introdução

A busca por moléculas complexas que possuem aplicações

científicas e tecnológicas, bem como a descoberta de novas reações e a

procura por métodos sintéticos e analíticos eficientes para preparação e

caracterização de compostos orgânicos, levaram a avanços significativos

na síntese orgânica a partir da segunda metade do século XX.[1, 2]

A síntese orgânica pode ser definida como “a área da química

que estuda a criação e/ou transformação de compostos orgânicos através

de uma sequência de reações químicas planejadas a partir de substrato(s)

simples”.[1]

A partir dessas reações orgânicas se obtém uma ampla gama

de compostos empregados na preparação de uma série de bens de

consumo como medicamentos, produtos de higiene pessoal, insumos

agrícolas, e materiais de uso doméstico e industrial.

A atividade industrial vem causando problemas de poluição

ambiental em praticamente todo planeta e, para mudar esse panorama,

os químicos têm buscado reações mais limpas e sustentáveis. Então,

surge o conceito de química verde, definido como “o planejamento de

produtos e processos químicos buscando reduzir ou eliminar o uso e/ou

formação de substâncias tóxicas”.[3]

Dessa forma, sempre que possível,

práticas de química verde são incorporadas aos métodos sintéticos,

buscando eliminar o uso e a formação de substâncias tóxicas, reduzir ou

eliminar o uso de solventes e auxiliares, bem como obter uma alta

seletividade reacional e elevada economia atômica, evitando a formação

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de subprodutos. Além disso, busca-se realizar as reações em condições

brandas, considerando os impactos ambientais e econômicos de

processos dispendiosos energeticamente.

Compostos heterocíclicos são frequentes alvos sintéticos,

principalmente devido às suas potenciais aplicações em química

medicinal.[4]

Diversos fragmentos heterocíclicos estão presentes em

biomoléculas (vitaminas, hormônios, hemoglobina, DNA, aminoácidos

essenciais, alcaloides), medicamentos, produtos naturais e compostos

biologicamente ativos, que possuem largo espectro de ação como

anticâncer, anti-inflamatória, antidiabética, antialérgica, antibacteriana,

antifúngica, herbicida, fungicida, inseticida, e inúmeras outras.

Heterociclos também são utilizados como blocos de construção na

síntese de variados materiais como corantes, sensores fluorescentes,

plásticos, reagentes analíticos, células fotovoltaicas, entre outros.

Finalmente, compostos heterocíclicos também exibem propriedades

solvatocrômicas, fotocrômicas e bioquimioluminescentes. Devido à

importância e aplicabilidade desses compostos o desenvolvimento de

novos métodos para síntese de heterociclos é de alta relevância.[5, 6]

Nesse contexto, é importante citar a reação de Morita-Baylis-

Hillman (MBH), uma reação de formação de ligação carbono-carbono

que geralmente ocorre entre acrilatos e aldeídos, na presença de um

catalisador nucleofílico.[7]

Essa reação procede em condições simples,

possui completa economia atômica (todos os átomos dos reagentes são

incorporados no produto), emprega substratos de fácil acesso e dispensa

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o uso de metais tóxicos, estando de acordo com uma série de princípios

da química verde.[3]

Os produtos da reação de MBH, chamados de adutos de MBH,

e seus derivados são moléculas polifuncionalizadas empregadas como

blocos de construção em síntese orgânica[8]

e utilizados para obtenção

de variados compostos, dentre eles heterociclos.[9, 10]

Dentre os

derivados dos adutos de MBH mais comuns pode-se citar os acetatos e

brometos alílicos, compostos que são mais reativos que os produtos da

reação de MBH e têm elevada aplicabilidade.

Nesse trabalho expandiu-se o escopo do método para

preparação de α-arilideno-δ-lactonas a partir de brometos alílicos

derivados da reação de MBH.[11, 12]

Variados precursores contendo

grupos aril foram testados com sucesso e também conseguiu-se preparar

α-alquilideno-δ-lactonas com algumas adaptações no método. A

reatividade de alguns intermediários sintéticos dessa rota frente à aminas

foi analisada buscando desenvolver um método correlato para

preparação de N-heterociclos.

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4

2. Revisão bibliográfica

2.1. Reação de Morita-Baylis-Hillman

A reação de MBH, conhecida desde 1968,[13]

forma novas

ligações carbono-carbono entre um carbono eletrofílico sp2 e um

carbono nucleofílico na posição α de um composto carbonílico α,β-

insaturado (alceno ativado) mediado por um catalisador nucleofílico

(aminas ou fosfinas terciárias). Essa reação é versátil e pode empregar

diferentes eletrófilos como aldeídos, cetonas e iminas. Dentre os alcenos

ativados utilizados como nucleófilos destacam-se os que possuem os

grupos funcionais ésteres, amidas, nitrilas, sulfonatos, sulfonas,

sulfóxidos, fosfatos e cetonas.[7, 14]

Tradicionalmente, a reação de MBH ocorre entre aldeídos 1 e

acrilato 2; o catalisador mais empregado é o 1,4-

diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO, 3) e, nesse caso, formam-se como

produto os α-metileno-β-hidroxi ésteres 4, chamados adutos de MBH

(Esquema 1).

Esquema 1. Reação de MBH para preparação dos α-metileno-β-hidroxi ésteres 4.

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Existem diferentes mecanismos que foram propostos para

reação de MBH.[7, 15, 16]

A partir de estudos com acrilonitrila (5),

Hoffman foi o primeiro a propor um mecanismo para a reação (Esquema

2), e teve a contribuição de estudos cinéticos subsequentes realizados

por Hill e Isaacs.[17]

Nessa proposta mecanística, na primeira etapa

ocorre uma adição de Michael (adição 1,4) do catalisador nucleofílico

R´3X (6), que pode ser uma amina terciária ou fosfina, ao carbono β da

acrilonitrila (5) formando o intermediário zwiteriônico 7. Em seguida,

na segunda etapa, o zwitterion 7 faz um ataque nucleofílico no aldeído 1

levando a formação da espécie zwitteriônica 8 que, na terceira etapa,

sofre uma transferência de próton gerando o intermediário 9. Na quarta e

última etapa, o intermediário 9 converte-se nas α-metileno-β-hidroxi

nitrilas 10 correspondentes eliminando o catalisador R´3X (6).

[7, 15]

Esquema 2. Mecanismo proposto por Hoffmann/Hill-Isaacs para reação de MBH.

[17]

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6

Nos estudos de Hill e Isaacs utilizando acrilonitrila (5) como

nucleófilo observou-se um baixo efeito isotópico cinético e considerou-

se a Etapa II como a etapa determinante para velocidade da reação.

Porém, esse mecanismo não explicava completamente alguns resultados

experimentais que apareciam na literatura, como baixas velocidades de

reação,[7]

formação de dioxanonas,[18]

autocatálise,[19]

e aumento da

velocidade reacional utilizando aditivos próticos.[20]

Em estudos posteriores, a reação de MBH foi realizada

utilizando acrilato de metila (2) e o aldeído 1, na presença de DABCO

(3) como catalisador. Utilizando esses substratos se observou que a

reação é de segunda ordem em relação ao aldeído 1 e apresenta

considerável efeito isotópico cinético, principalmente quando realizada

sem solventes ou em solventes apróticos, indicando que ocorre

desprotonação na etapa determinante da velocidade da reação.[21-23]

McQuade e colaboradores[21, 22]

propuseram um mecanismo

para reação de MBH em solventes apróticos (Esquema 3): inicialmente

ocorre uma adição de Michael entre o DABCO (3) e o acrilato 2 para

formar o intermediário zwitteriônico 11. Na segunda etapa ocorre uma

adição aldólica entre o zwitterion 11 e o aldeído 12 formando o

intermediário 13. Em seguida, na terceira etapa, 13 faz um ataque

nucleofílico em uma segunda molécula do aldeído 12 levando ao

hemiacetal 14. Na etapa determinante da velocidade da reação (Etapa

IV) ocorre uma transferência de próton intramolecular, a ligação C-H no

carbono α é quebrada, o DABCO (3) é eliminado (retorno ao ciclo

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catalítico) e o produto 16 é formado. O intermediário 13 não é capaz de

sofrer transferência de próton intramolecular devido a restrições

conformacionais, mas o hemiacetal 14 pode sofrer a desprotonação do

carbono α passando por um estado de transição de 6 membros 15. O

composto 16 é possivelmente convertido no aduto de MBH após

múltiplas etapas, uma vez que observou-se o deutério removido da

posição α no grupo hidroxila do aduto de MBH.[21]

Esquema 3. Mecanismo descrito por McQuade e colaboradores para reação de MBH em meio aprótico.

Considerando o aumento na velocidade da reação de MBH

quando a mesma é realizada em água ou em outros solventes próticos,

ou na presença de aditivos doadores de ligação de hidrogênio,[20]

Aggarwal e colaboradores[23]

sugeriram um mecanismo para reação no

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qual o intermediário 13 pode sofrer desprotonação no carbono α pela

catálise de espécies doadoras e aceptoras de ligação de hidrogênio

(Esquema 4).

Esquema 4. Mecanismo descrito por Aggarwal e colaboradores para

catálise em meio prótico.

O aduto de MBH 17 tem sítios doadores e aceptores de ligação

de hidrogênio e o mesmo pode atuar como catalisador.[19]

Portanto, dois

mecanismos são possíveis: na ausência de espécies próticas a reação

ocorre via intermediário acetal 14, e à medida que o produto 17 se

forma, o mesmo atua como catalisador (doador e aceptor de ligação de

hidrogênio) conduzindo a conversão do intermediário 13 nos adutos de

MBH 17.[15]

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2.2. Brometos alílicos derivados dos adutos de MBH

Os brometos alílicos 18 podem ser facilmente obtidos partindo-

se dos adutos de MBH 4 e vários métodos para sua preparação foram

reportados na literatura.[24-29]

Classicamente, essa reação é realizada pelo

método descrito por Hoffmann e colaboradores,[24]

onde os álcoois 4 são

tratados com ácido sulfúrico e ácido bromídrico em diclorometano

(Esquema 5).

Esquema 5. Método clássico para preparação dos brometos alílicos 18 a

partir dos adutos de MBH 4.[24]

Nosso grupo de pesquisa desenvolveu um método para

obtenção dos brometos 18 sob condições reacionais simples e brandas,

em curtos tempos, com bons rendimentos e diastereosseletividade. Esse

método consiste no tratamento dos adutos de MBH 4 com brometo de

lítio e ácido sulfúrico concentrado em acetonitrila como solvente

(Esquema 6).[30]

A vantagem desse método é evitar o uso de compostos

tóxicos como ácido bromídrico e diclorometano, além de menores

tempos reacionais.

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Esquema 6. Método desenvolvido por Ferreira e colaboradores para

preparação dos brometos 18.[30]

Os brometos alílicos 18 têm sido utilizados como blocos de

construção versáteis em síntese orgânica para preparação de importantes

compostos, como na síntese de produtos naturais,[31, 32]

de

heterociclos[33, 34]

e de moléculas biologicamente ativas. Os brometos 18

possuem três centros eletrofílicos que podem ser explorados em reações

de substituição nucleofílica (SN2, SN2´ e SNacílica) e de adição de

Michael (adição 1,4), como indicado na Figura 1.

Figura 1. Centros eletrofílicos dos brometos alílicos 18.

Os diferentes centros eletrofílicos dos brometos 18 podem ser

utilizados na preparação de compostos heterocíclicos como reportado

por Batra e colaboradores.[35]

Nesse trabalho foram sintetizados os

indóis azocinos 19 em quatro etapas reacionais partindo-se dos brometos

alílicos 18 (Esquema 7). Primeiramente foi realizada uma reação de

substituição entre o brometo 18 e a amina 20, formando o intermediário

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21. Em seguida, houve a proteção dos grupos amino utilizando cloreto

de fenilsulfonila gerando 22, seguida da hidrólise do grupo carboxilato

com hidróxido de lítio que formou o ácido carboxílico 23. Por sua vez, o

ácido 23 reage com cloreto de tionila para formar cloreto de acila, o qual

foi tratado com cloreto de alumínio de maneira one-pot. Uma reação de

acilação de Friedel-Crafts intramolecular fornece o produto indol

azocino 19.

Esquema 7. Síntese dos indóis azocinos 19 a partir dos brometos

alílicos 18.

Utilizando o brometo alílico 24, Kim e colaboradores

reportaram a síntese da indolizina 25 (Esquema 8)[36]

: inicialmente

ocorre uma reação de substituição entre o brometo 24 e o pirrol-2-

caboxialdeído (26), na presença de carbonato de césio em acetonitrila;

essa reação de substituição conduz à formação do intermediário 27, que

por sua vez é tratado com 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 28)

em THF gerando o ânion 29, estabilizado pelo grupo retirador de

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elétrons; posterior reação de condensação aldólica intramolecular forma

o produto 25.

Esquema 8. Síntese da indolizina 25 a partir do brometo alílico 24.

Sá e colaboradores sintetizaram as tiazinonas 30 a partir da

reação dos brometos alílicos 18 com tiouréia (31).[34]

Inicialmente

formam-se os sais de isotiurônio 32 (Esquema 9), em seguida, os

mesmos são tratados com solução de hidrogenocarbonato de sódio e

geram os intermediários 33 que conduzem à formação das tiazinonas 30.

Esquema 9. Método de Sá e colaboradores para síntese das tiazinonas

30 a partir dos brometos 18.

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Outro exemplo da aplicação dos brometos alílicos 18 na síntese

de heterociclos é descrito no trabalho de Ge e colaboradores,[37]

no qual

os brometos 18 reagem com a cumarina 34 para formar os

diastereoisômeros das pirano[3,2-c]cumarinas 35 e 36 (Esquema 10).

Inicialmente, os brometos 18 reagem com DABCO via reação SN2

formando um sal de amônio in situ como intermediário e este, por sua

vez reage com a 4-hidroxicumarina via SN2 .́ Uma reação de adição de

Michael intramolecular conduz aos produtos diastereoisoméricos 35 e

36.

Esquema 10. Síntese das pirano[3,2-c]cumarinas 35 e 36 a partir dos

brometos alílicos 18.

2.3. Lactonas

Lactonas são ésteres cíclicos de ampla ocorrência natural, sendo

as de 5 e 6 membros mais abundantes na natureza.[38]

O fragmento do

anel lactônico possui muitas fontes naturais, estando presente nas mais

variadas estruturas químicas, com o tamanho do anel variando de 4 a 60

membros.[39]

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Muitas moléculas de origem natural ou sintética que possuem o

anel lactônico apresentam atividades biológicas desejáveis[40,41]

e

geralmente esse anel é crucial para essas atividades. Há lactonas que

apresentam atividades anticâncer,[42,43]

antimalárica,[44]

antibacteriana,[45]

entre outras. Devido ao largo espectro de atividades biológicas das

lactonas, as mesmas são amplamente empregadas na indústria

farmacêutica, e medicamentos já disponíveis ou em fase de teste

possuem o anel lactônico em sua estrutura.[39]

Algumas lactonas são utilizadas como perfumes ou fragrâncias

de alimentos devido ao seu odor característico,[46]

e o anel lactônico

também está presente em compostos utilizados como intermediários

sintéticos.[47-50]

Lactonas substituídas podem apresentar centros

estereogênicos importantes para síntese assimétrica e muitas vezes

determinantes para atividade biológica.

As lactonas de ocorrência natural de maior abundância são as γ-

lactonas, porém as δ-lactonas também estão presentes em um número

significativo de produtos naturais e compostos bioativos, sendo um alvo

comum de estudos sintéticos e biológicos. [38, 42, 51-54]

Kozikowski e colaboradores

[55] reportaram a síntese de δ-

lactonas (Esquema 11), como o antibiótico malingolida (37), a partir da

ciclização da δ-hidroxinitrila 38, obtida pela reação do mercurial 39 com

metacrilonitrila em diclorometano, seguida pela adição de trimetóxi

borohidreto de sódio em tetrahidrofurano. A preparação do mercurial 39

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foi realizada em 3 etapas: inicialmente o 2-metil-2-propen-1-ol (40) foi

tratado com n-butillítio, levando a formação do diânion 41 que após

reação com o 1-iodooctano e proteção do grupo hidroxil com

tetrahidropiranil éter formou o alceno 42; finalmente o alceno 42 sofreu

uma reação de hidroxi mercuração gerando o mercurial 39.

Esquema 11. Rota para formação da δ-hidróxi nitrila 38, precursora de

δ-lactonas.

Utilizando álcoois saturados, monóxido de carbono sob pressão

e tetracetato de chumbo (TAC) em benzeno, Tsunoi e colaboradores[56]

sintetizaram δ-lactonas monossubstituídas e dissubstituídas com grupos

alquil, além de uma δ-lactona 1,2-dissubstituída e uma δ-lactona 1,2,2-

trissubstituída ligadas a sistemas carbocíclicos saturados. No Esquema

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12 está ilustrado o exemplo da preparação da δ-lactona 43 partindo-se

do octanol (44).

Esquema 12. Preparação da δ-lactona 33 pelo método de Tsunoi.[56]

Os métodos de Kozikowski[55]

e Tsunoi[56]

empregam

compostos de elevada toxicidade, por exemplo, diacetato de mercúrio,

benzeno como solvente e TAC como oxidante. Novos métodos para

preparação de δ-lactonas que evitam o uso dessas e outras espécies

tóxicas vêm sendo desenvolvidos. Li e colaboradores[57]

descrevem a

preparação das δ-lactonas-γ,δ-insaturadas 45 via reação de acoplamento

tricomponente catalisado por paládio, utilizando monóxido de carbono,

1,3-dicetonas 46 e alcinos terminais 47 em líquido iônico (Esquema 13).

Esquema 13. Síntese das lactonas 45 pelo método de Li e colaboradores.

[57]

Recentemente, Zhang e colaboradores[58]

reportaram a síntese

das α-metileno-γ-lactonas 48 utilizando os aldeídos 49 e o ácido 2-

bromometil-2-propenóico, análogo do brometo alílico 18 (R = H), na

presença de indio em pó em THF e água, via reação de Barbier que

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conduz aos intermediários α-metileno-γ-aril-γ-hidroxicarboxilatos 50.

Após isolados, esses intermediários são tratados com ácido clorídrico e

sofrem ciclização formando as γ-lactonas 48 (Esquema 14).

Esquema 14. Sintese das α-metileno-γ-lactonas pelo método de Zhang e colaboradores.

[58]

As estruturas das α-metileno-γ-lactonas 51 estão presentes numa

série de compostos de origem natural e sintética que apresentam largo

espectro de atividades biológicas.[59, 60]

Já as α-metileno-δ-lactonas 52

foram menos estudadas com relação a sua bioatividade e síntese. No

entanto, algumas α-metileno-δ-lactonas de origem natural, como a

crassina (53), a artemisanina (54) e a α-metileno-δ-lactona esteroidal 55,

foram isoladas e submetidas a testes biológicos.[59]

A crassina (53)

apresentou atividade contra células KB em ensaios in vitro e o seu

acetato 56 apresentou atividade antibiótica.[61]

A artemisanina (54)

exibiu moderada atividade antimalárica e auxiliou no desenvolvimento

de potentes agentes antimaláricos[44]

(Figura 2).

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Figura 2. Estruturas de α-metileno-γ e δ-lactonas.

Os compostos biologicamente ativos ilustrados na Figura 2

apresentam variadas estruturas, mas todos possuem em comum uma

dupla ligação exocíclica (carbono α) conjugada ao grupo carboxilato do

anel lactônico. Estudos com α-metileno-γ-lactonas mostraram que

compostos que apresentam esse fragmento atuam como aceptores de

Michael e reagem com bionucleófilos, principalmente com grupos tióis

de resíduos de cisteína (57) presentes em enzimas e outras proteínas ou

com glutationa livre (58) no meio intracelular (Figura 3).[62-64]

Compostos que possuem em sua estrutura o fragmento α-metileno-δ-

lactona também têm apresentado atividades biológicas desejáveis, e isso

estimula o desenvolvimento de novos métodos sintéticos para essa

classe.[64, 65]

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Figura 3. Estrutura do aminoácido cisteína (57) e do peptídeo glutationa

(58).

Batra e colaboradores[66]

desenvolveram a síntese das α-

metileno-δ-lactonas-β-aril-δ-metil dissubstituídas 59 utilizando os

acetatos alílicos 60 (Esquema 15), derivados dos adutos de MBH 4.

Com os acetatos 60 realizou-se a alilação da acetilacetona (61) na

presença de DABCO (3) em THF e água, levando aos diceto ésteres 62.

Com a adição de solução de hidróxido de sódio e aquecimento do meio

reacional sob refluxo ocorre a hidrólise e desacetilação de 62 formando

os δ-ceto carboxilatos 63. Em seguida, os intermediários 63 foram

reduzidos com boroidreto de sódio à temperatura ambiente gerando os

δ-hidroxicarboxilatos 64 in situ; e ocorre a ciclização e formação das δ-

lactonas 59 após a acidificação e aquecimento do meio reacional.

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Esquema 15. Método de Batra e colaboradores para síntese das lactonas 59.

Utilizando os acetatos 60, Ramachandran e Bhattacharyya[67]

reportaram a síntese de α-alquilideno e α-arilideno δ-lactonas δ-

monossubstituídas ou γ,δ-dissubstituídas 65. Nesse caso a

regiosseletividade na etapa de alilação foi oposta a do método de Batra,

com a adição do nucleófilo por uma reação SN2 ́e não SN2 (Esquema

16). Os nucleófilos utilizados foram os enolatos de lítio 66 formados a

partir do tratamento das cetonas 67 com diisopropilamideto de lítio

(LDA). A reação SN2 ́entre os enolatos 66 e os acetatos 60 conduziu à

formação dos α-metileno-δ-cetoésteres 68 com estereoquímica

predominante E. Aos ésteres 68 adicionou-se boroidreto de sódio e, em

seguida, ácido para-toluenossulfônico para obtenção das α-alquilideno-

δ-lactonas e α-arilideno-δ-lactonas 65 com estereoquímica majoritária E.

Para os compostos 65 dissubstituídos a diastereosseletividade variou

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entre alta e baixa, mostrando-se fortemente dependente dos

substituintes.

Esquema 16. Método de Ramachandran e Bhattacharyya para síntese

das lactonas 49.[67]

A síntese das α-metileno ou α-arilideno δ-lactonas 69 e 70 foi

realizada por Roy e colaboradores.[68]

Esse método (Esquema 17)

consiste no tratamento dos epóxidos 71 e 72 com cloreto de

titanoceno(III) formando espécies radicalares que reagiram com os

acetatos alílicos 60. Em seguida, ocorre a lactonização e se formam os

produtos 69 e 70.

Esquema 17. Síntese das lactonas 69 e 70 pelo método de Roy e

colaboradores.[68]

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2.4. 2-Piridinonas

O fragmento 2-piridinona está presente em uma variedade de

moléculas de origem natural, [69-72]

bem como em diversos compostos

bioativos como a ricina (73) e a fusaricida (74) (Figura 4).[73-75]

Figura 4. Moléculas bioativas que possuem o fragmento 2-piridinona.

Além disso, as 2-piridinonas também têm aplicações em síntese

orgânica, sendo utilizadas como blocos de construção.[72, 76]

Diferentes

rotas sintéticas para a preparação de piridinonas foram reportadas: a

partir de outros heterociclos aromáticos[77, 78]

e a partir de compostos

acíclicos que ciclizam pela formação de ligação carbono-carbono,[79]

ou

carbono-nitrogênio,[80]

entre outros.

Zhao e colaboradores[81]

desenvolveram um método simples que

dispensa o uso de solventes e catalisadores para a síntese das 2-

piridinonas-1,3,5,6-tetrassubstituídas 75 que envolve a reação das

enaminas 76 com o etoximetileno malonato 77 sob aquecimento e

atmosfera inerte (Esquema 18).

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23

Esquema 18. Preparação das 2-piridinonas 75 pelo método de Zhao e

colaboradores.[81]

Utilizando aquecimento por micro-ondas, Mijin e colaboradores

sintetizaram as 3-ciano-5-azofenil-4,6-dimetil-2-piridinonas e 3-ciano-5-

azofenil-4,6-difenil-2-piridinonas 78.[82]

Esses compostos são usados

como corantes e foram obtidos a partir da reação de α-ciano etanamida

(79) com os compostos α-azofenil-β-dicarbonilados 80 em etanol, na

presença de hidróxido de potássio (Esquema 19). Os produtos 4,6-

dimetil substituídos 78 foram obtidos em excelentes rendimentos (quase

quantitativos), enquanto os 4,6-difenil substituídos apresentaram

rendimentos bons (72 – 83%).

Esquema 19. Síntese dos corantes 2-piridinonas 78.

Recentemente, Lee e colaboradores reportaram a síntese das 2-

piridinonas 3,5-dissubstituídas 81 aplicando uma reação tricomponente

que envolve o 4-oxo-4H-cromeno-3-carbaldeído (e derivados) 82, o

malonato de metila (83) e acetato de amônio (84).[83]

A reação progrediu

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24

suavemente sob aquecimento a 110 oC, na ausência de solventes e

catalisadores, e os produtos foram obtidos em uma hora em rendimentos

bons a moderados. O exemplo da formação da 5-carbo(2-hidroxifenil)-

3-carbometoxi-2-piridinona 81 é descrito no Esquema 20.

Esquema 20. Síntese da 2-piridinonas 81 pelo método de Lee e colaboradores.

Batra e colaboradores[84]

utilizaram derivados das 3-metileno-2-

piridinonas 85 na síntese de 2-piridinonas espiro isoxazolinas

substituídas 86. Para isso realizou-se uma reação de cicloadição 1,3-

dipolar entre a 2-piridinona 85 e óxido de benzonitrila, e apesar da

possível formação de dois regioisômeros, a reação se mostrou

regiosseletiva e apenas a dupla ligação exocíclica (grupo metileno)

atuou como dipolarófilo (Esquema 21).

Esquema 21. Síntese das 2-piridinonas espiro isoxazolinas 86.

Por sua vez, as 3-metileno-2-piridinonas 85 foram preparadas a

partir das α-metileno-β-hidroxinitrilas 9 (Esquema 22), que foram

transformados nos seus acetatos 87. Posteriormente, aos acetatos 87

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25

foram adicionados enolatos de compostos dicarbonilados via SN2

gerando os intermediários 88 os quais são precursores das 2-piridinonas

85 após serem tratados com ácido trifluoracético e ácido sulfúrico.[84]

Esquema 22. Síntese das 2-piridinonas 85 a partir da reação de MBH.

3. Justificativa

Os adutos de MBH são substratos obtidos de maneira simples e

vêm sendo empregados como precursores de moléculas de elevada

complexidade, sendo assim, são compostos de alta relevância em síntese

orgânica. A conversão dos adutos de MBH em derivados mais reativos,

como os brometos alílicos, para a síntese de moléculas de interesse

científico e tecnológico também tem sido explorada, principalmente na

preparação de heterociclos.

A pesquisa relacionada à síntese de compostos heterocíclicos é

de elevada importância devido à ampla aplicabilidade desses compostos,

principalmente em química medicinal. No contexto da química verde,

busca-se obter heterociclos em condições simples, utilizando

substâncias de baixa toxicidade e com eficiência energética.

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26

Dentre os heterociclos, δ-lactonas e 2-piridinonas são

importantes classes que apresentam ampla ocorrência natural e muitas

vezes exibem bioatividade.[64,74]

A busca por novas rotas sintéticas

eficientes (seletivas e sustentáveis) para obtenção desses compostos

ainda é necessária devido a importância biológica e potencial

aplicabilidade dessas moléculas.

4. Objetivos

Dando continuidade a trabalhos anteriores,[11]

pretende-se

realizar a síntese one-pot de α-arilideno e α-alquilideno δ-lactonas, bem

como estabelecer método correlato para síntese de N-heterociclos.

Este trabalho tem como objetivo aplicar o método one-pot com

aquecimento por radiação de micro-ondas para síntese de α-arilideno e

α-alquilideno δ-lactonas 89, a partir de diversos brometos alílicos 18 e

acetoacetato de etila (90), em uma sequência de quatro etapas

reacionais: alquilação, hidrólise descarboxilativa, redução e ciclização

(Esquema 23). Também será estudada a reatividade dos intermediários

cetodiésteres 91 e cetoácidos 92 frente a aminas, afim de se obter os

intermediários enaminoésteres 93 e/ou iminas 94, que são potenciais

precursores dos N-heterociclos 95, 96, 97, e 98.

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27

Esquema 23. Proposta para síntese das δ-lactonas 89 e possível rota

para síntese dos heterociclos nitrogenados 95, 96, 97, e 98.

Os objetivos específicos desse trabalho são descritos a seguir:

- preparar os α-metileno-β-hidroxiésteres 4 a partir dos aldeídos 1 e

acrilato de metila (2);

- preparar os brometos alílicos 18 a partir dos α-metileno-β-

hidroxiésteres 4;

- sintetizar as δ-lactonas 89 a partir dos brometos 18 e encaminhá-las

para testes biológicos, principalmente para estudos relacionados à

atividade antifúngica;

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28

- utilizar outros compostos dicarbonilados, em substituição ao

acetoacetato de etila (90), para variar o substituinte na posição δ das δ-

lactonas e/ou introduzir substituinte na posição γ;

- preparar os cetodiésteres 91 e os cetoácidos 92 para reações de

condensação com aminas visando obter os intermediários 93 e 94,

possíveis precursores de N-heterociclos.

5. Resultados e discussão

A síntese das α-arilideno e α-alquilideno δ-lactonas 89 foi

realizada em quatro etapas (alquilação, hidrólise descarboxilativa,

redução e ciclização) com aquecimento por radiação de micro-ondas e

de maneira one-pot (Esquema 23). Também foi desenvolvido método

correlato para síntese de α-arilideno-δ-lactonas-δ-etil substituídas e de 2-

piridinonas. Os brometos alílicos 18, utilizados como material de

partida, foram preparados a partir dos α-metileno-β-hidroxiésteres 4,

conforme apresentado a seguir.

5.1. Preparação dos α-metileno-β-hidroxiésteres 4

Os α-metilieno-β-hidroxiésteres 4 foram preparados pela reação

de MBH entre os aldeídos 1 e acrilato de metila (2), catalisada por

DABCO (3) (Tabela 1). Os adutos de MBH 4 foram obtidos após

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29

purificação por cromatografia em coluna de sílica gel e sua preparação

envolveu condições reacionais simples e brandas: foi realizada a

temperatura ambiente, na ausência de solvente e se utilizou substratos de

fácil acesso.

Tabela 1. Preparação dos adutos de MBH 4.

Entrada Produto R Tempo

(dias)

Rendimento

(%)a 1 4a C6H5 8 75

2 4b 4-CH3C6H4 21 67

3 4c 4-ClC6H4 8 93

4 4h 4-FC6H4 5 86

5 4i 4-CH3OC6H4 28 62

a) Rendimentos obtidos após purificação por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando como eluente hexano/acetato de etila (9:1, v/v).

Como aspecto negativo dessa reação pode-se citar os longos

tempos reacionais que variaram de 5 até 28 dias (Tabela 1). Como já

conhecido na literatura,[7]

aldeídos aromáticos substituídos com grupos

doadores de elétrons (Entradas 2 e 5) apresentaram tempos reacionais

maiores, pois seus carbonos carbonílicos são menos eletrofílicos, uma

vez que apresentam maior densidade eletrônica. Em contrapartida, o

tempo reacional foi menor para o aldeído aromático 1h (Entrada 4) com

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30

substituinte retirador de elétrons, pois seu carbono carbonílico apresenta

menor densidade eletrônica e, portanto, maior eletrofilicidade.

Analisando os espectros de RMN de 1H dos α-metilieno-β-

hidroxiésteres 4 se verificou a presença de sinais comuns entre os

mesmos. Para ilustrar esse padrão, na Figura 5 é apresentado o espectro

de RMN de 1H do 3-(4-clorofenil)-3-hidroxi-2-metilenopropanoato de

metila (4c): o sinal dos hidrogênios metoxílicos (OCH3) corresponde a

um singleto em 3,70 ppm, o do hidrogênio carbinólico (CH-OH) a um

singleto em 5,49 ppm e os sinais dos hidrogênios ligados ao carbono

olefínico (=CH2) correspondem a dois singletos em 5,89 e 6,34 ppm.

THEO-57 III col_001000fid.esp

8 7 6 5 4 3 2 1 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

3.001.010.980.983.94

7.3

00

7.2

60

6.3

39

5.8

89

5.4

93

3.8

32

3.7

03

Figura 5. Espectro de RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) do 3-(4-

clorofenil)-3-hidróxi-2-metilenopropanoato de metila (4d).

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31

Os α-metilieno-β-hidroxiésteres 4 também apresentaram sinais

comuns nos espectros de RMN de 13

C: os deslocamentos químicos dos

carbonos metoxílicos (OCH3) variaram entre 51,5-52,0 ppm, os dos

carbonos carbinólicos (CH-OH) entre 70,5-72,5 ppm, os dos carbonos

olefínicos terminais (=CH2) entre 125,0-127,0 ppm, os dos carbonos α

ao grupo éster (C=CH2) entre 140,5-143,5 ppm e os deslocamentos

químicos dos carbonos carbonílicos (C=O) variaram entre 166,0-167,0

ppm.

5.2. Preparação dos brometos alílicos 18

Os brometos alílicos 18 foram preparados pela reação dos

álcoois 4 com brometo de lítio e ácido sulfúrico em acetonitrila, como

descrito por nosso grupo de pesquisa (Tabela 2).

[30] Os brometos 18

foram obtidos em altos rendimentos sob condições reacionais simples e

brandas, com estereoquímica definida Z e seus dados espectroscópicos

foram compatíveis aos encontrados na literatura.[11]

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32

Tabela 2. Preparação dos brometos alílicos 18.

Entrada Produto R Tempo Métodoa

Rendimento

b%)

b 1 18a C6H5 1 A 88

2 18b 4-CH3C6H4 0,5 A 90

3 18c 4-ClC6H4 2 A 80

4 18d 2-ClC6H4 4 A 70

5 18h 4-FC6H4 1 B 78

6 18i 4-CH3OC6H4 0,5 A 70

a) Método A: 2,0 equiv de LiBr, 2,5 equiv de H2SO4; Método B: 4,0 equiv de LiBr,

5,0 equiv de H2SO4.

b) Rendimentos obtidos após purificação por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando como eluente hexano/acetato de etila (9:1, v/v).

Sá, Domingos e colaboradores estudaram o mecanismo de

reações de substituição nucleofílica de álcoois 4 em meio ácido, e

obtiveram evidências de que a etapa determinante na velocidade da

reação envolve a formação de um intermediário carbocátion alílico 99,

após eliminação de água pelo álcool protonado 100 (Esquema 24).[85]

Nas reações envolvendo os adutos 4 com substituintes doadores de

elétrons, o estado de transição (carga parcial positiva) para formação do

carbocátion 99 é estabilizado pela carga negativa dos elétrons e a

energia de ativação para formação do mesmo diminui. Substituintes com

grupos retiradores de elétrons desestabilizam o estado de transição que

conduz ao carbocátion 99, aumentando a energia de ativação para sua

formação. Para a preparação do brometo 18h utilizou-se maior excesso

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33

de brometo de lítio e ácido sulfúrico (Método B) a fim de se obter

rendimento e tempo reacional adequados.

Esquema 24. Formação do carbocátion 99 em reações de substituição do álcool 4 em meio ácido.

A estereosseletividade Z observada para os brometos 18 deve-se

à maior estabilidade do isômero Z em relação ao E (favorecido

termodinamicamente), bem como a efeitos estéricos e eletrônicos, e é

comprovada no espectro de RMN de 1H (Figura 6) pelo sinal do

hidrogênio vinílico (=CH): um singleto com deslocamento químico na

faixa de 7,50-8,00 ppm, característico do hidrogênio β-vinílico cis a

carbonila do éster quando R é um grupo aril; se o hidrogênio estivesse

na posição trans a carbonila do éster apresentaria deslocamento químico

entre 6,50-7,00 ppm (R = aril). O hidrogênio na posição cis apresenta

maior desblindagem devido à anisotropia diamagnética, uma vez que o

próton está alinhado com o campo magnético gerado pelos elétrons π da

carbonila.[24]

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34

THEO-108II (2).esp

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

3.002.212.711.01

7.9

24

7.6

89

7.4

37 7.3

84 7.3

66

7.2

60

4.2

71

3.9

05

1.5

80

-0.0

01

Figura 6. Espectro de RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) do 2-bromometil-

3-(2-clorofenil)-2-propenoato de metila (18d).

Outros sinais de RMN de 1H característicos dos brometos

alílicos 18 correspondem aos singletos relativos aos hidrogênios do

grupo metilênico ligado ao bromo (Br-CH2) na região 4,20-4,45 ppm e à

metoxila do éster (OCH3) entre 3,80-3,90 ppm (Figura 4). Nos espectros

de RMN de 13

C dos brometos 18 se constatou o sinal do carbono do

grupo metileno ligado ao bromo (Br-CH2) em 25,0-27,0 ppm e o sinal

do carbono metoxílico (OCH3) entre 52,0-52,6 ppm. Já o carbono

vinílico na posição β (=CH) se encontra na região de 139,5-142,8 ppm,

além dos sinais dos carbonos aromáticos e do carbono carbonílico.

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35

5.3. Síntese one-pot das δ-lactonas 89

5.3.1. Estudos preliminares

A importância biológica e sintética de uma série de lactonas[62-

68] estimula o desenvolvimento de métodos eficientes para síntese desses

compostos. Nosso grupo de pesquisa desenvolveu um método para

síntese das α-arilideno-δ-lactonas 89 a partir dos brometos alílicos 18

por uma rota que envolve quatro etapas reacionais: alquilação, hidrólise

descarboxilativa, redução e ciclização (Esquema 25). Inicialmente,

reagiu-se o brometo alílico 18 com acetoacetato de etila (90) na

presença de DBU (28) em acetona como solvente, resultando no

cetodiéster 91. Na segunda etapa, 91 foi tratado com solução de

hidróxido de sódio e após posterior acidificação do meio se obteve o

cetoácido 92. Na terceira etapa, 92 foi tratado com boroidreto de sódio

em meio alcalino contendo hidróxido de sódio, seguido da adição de

HCl 6 M (Etapa 4) para formar as α-arilideno-δ-lactonas 89.[86]

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36

Esquema 25. Síntese das α-arilideno-δ-lactonas 89 a partir dos brometos alílicos 18.

[86]

Em trabalho subsequente, Henrique e colaboradores

desenvolveram a metodologia sintética one-pot da α-arilideno-δ-lactonas

89,[11]

evitando-se sequências de etapas de purificação e tratamento

reacional. Para isso, utilizou-se hidróxido de sódio como base na

primeira etapa, pois esse mesmo reagente é adicionado na etapa

seguinte; eliminou-se a acidificação após a segunda etapa, assim como a

adição de base na terceira etapa, uma vez que não há a necessidade de

isolar o cetoácido 92a (é formado o intermediário cetocarboxilato 101).

Dessa forma, na terceira etapa o boroidreto de sódio foi adicionado em

um meio reacional básico; utilizou-se aquecimento por irradiação de

micro-ondas, minimizando os tempos reacionais; e substituiu-se a

acetona como solvente, pois a mesma consumiria o boroidreto de sódio

63-80%

(3 exemplos)

58-86%

78-82%

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37

adicionado. A mistura de etanol/água foi adequada para solubilizar os

compostos orgânicos e os sais, entretanto, além da formação das δ-

lactonas 89, também se observou a formação do subproduto hidroxiéster

102, como resultado da abertura do anel lactônico promovida pelo

ataque nucleofílico do etanol (Esquema 26).[11]

Esquema 26. Síntese one-pot das α-arilideno-δ-lactonas 89 utilizando

aquecimento por micro-ondas e a formação do subproduto 102.[11]

Buscando-se eliminar ou minimizar a formação do hidroxiéster

102 realizou-se uma série de reações testes para analisar a abertura do

anel lactônico através de reações de transesterificação, aplicando álcoois

menos nucleofílicos (com maior impedimento estérico) como i-PrOH e

t-BuOH: utilizando i-PrOH a formação de 102 diminuiu

consideravelmente, já com t-BuOH a formação do mesmo foi

completamente suprimida. Apesar dos resultados favoráveis com o uso

de t-BuOH, quando se utilizou esse solvente desde as primeiras etapas

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38

sintéticas, a partir do brometo alílico 18, as reações tornaram-se mais

lentas e houve a formação de subproduto(s) não caracterizado(s). Então,

a síntese one-pot da α-arilideno-δ-lactona 89a foi realizada em i-

PrOH/H2O (1:1, v/v) como solvente, passando pelos intermediários 91a,

101a e 103a, conforme as condições otimizadas descritas no Esquema

27.[11]

Esquema 27. Síntese one-pot da δ-lactona 89a.[11]

5.3.2.Síntese das α-arilideno e α-alquilideno-δ-lactonas 89

Nesse trabalho se expandiu o escopo da rota sintética para

obtenção das δ-lactonas 89, empregando-se uma série de brometos

alílicos 18 como materiais de partida. Utilizando-se os parâmetros

estabelecidos para a α-arilideno-δ-lactona 89a estendeu-se o método

para uma série de α-arilideno-δ-lactonas (Esquema 28, Tabela 3).

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39

Esquema 28. Síntese one-pot das α-arilideno-δ-lactonas 89.

Tabela 3. Síntese das α-arilideno-δ-lactonas 89.

Produto R Rendimento (%)a

89a C6H5 53

89b 4-CH3C6H4 53

89c 4-ClC6H4 54

89d 2-ClC6H4 58

89e 2,4-Cl2C6H3 55

89f 4-BrC6H4 56

89g 2-BrC6H4 62

89h 4-FC6H4 34

89i 4-CH3OC6H4 35

89j 3,4-(OCH2O)C6H3 41

a) Rendimentos obtidos após purificação por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando como eluente hexano/acetato de etila (9:1, v/v).

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40

Foi possível aplicar o método para variados brometos alílicos

18 e comprovar sua versatilidade, uma vez que a síntese foi bem

sucedida em todos os casos e não houve influência significativa dos

substituintes R no andamento das reações. Entretanto, utilizando os

brometos alílicos alquil substituídos houve a formação das respectivas δ-

lactonas 89k e 89l, mas também foram detectados os subprodutos δ-

hidroxi ácidos 104k e 104l. Os compostos 104 são formados a partir da

acidificação dos hidroxicarboxilatos 103, precursores das lactonas 89,

que não sofreram ciclização e/ou são produtos da abertura dos anéis

lactônicos por reações de hidrólise ácida (Esquema 29).

Esquema 29. Equilíbrio entre δ-lactona 89 e δ-hidroxiácido 104.

No espectro de RMN de 1H apresentado na Figura 7 pode-se

verificar a presença do δ-hidroxiácido 104k e, em menor quantidade, da

lactona 89k (proporção 104k:89k = 1:0,3): alguns sinais característicos

de 104k podem ser facilmente visualizados, como o tripleto em 6,91

ppm correspondente ao hidrogênio olefínico (=CH) e o sexteto com

deslocamento químico de 3,76 ppm referente ao hidrogênio carbinólico

(CH-OH).

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41

THEO-53_001000fid.esp

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

4.432.280.970.292.440.94

7.2

60

7.0

35 6

.949

6.9

12

6.8

74

5.7

68

4.4

58

4.4

25

4.4

15

4.3

95

4.3

82

4.3

74

4.3

62

3.8

04 3

.773

3.7

43

3.7

10

2.6

47

2.5

87

2.5

79

2.5

74

2.5

64

2.4

20

2.3

85

2.3

47

2.2

06

2.1

68

2.0

92

1.9

89

1.9

18

1.5

52

1.5

24

1.5

06 1

.489

1.3

80

1.1

98

1.1

66

0.9

64

0.9

28

0.8

90

Figura 7. Espectro de RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) da mistura de

104k e 89k.

Buscando favorecer a formação da δ-lactona (Esquema 29), à

mistura contendo 89k e 104k se adicionou i-PrOH/H2O (1:1, v/v), 6,0

mmol de HCl 1,5 M (4 mL) e, em seguida, a solução resultante foi

aquecida em reator de micro-ondas a 120 oC por 20 minutos. A

proporção de 89k:104k mudou de 0,3:1 para 6,4:1. Portanto, com a

adição de ácido e o aumento do tempo reacional houve a conversão do

δ-hidroxiácido 104k para a δ-lactona 89k.

Com este resultado, realizou-se a síntese one-pot da lactona 89k

a partir do brometo alílico 18k evitando a presença de 104k ao utilizar

maior quantidade de HCl e aumentar o tempo na etapa de ciclização.

Foram utilizados 4,0 mL de HCl 6,0 M, ao invés de 4,0 mL de HCl 1,5

THEO-53_001000fid.esp

7.10 7.05 7.00 6.95 6.90 6.85

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

Norm

alized Inte

nsity

0.940.29

7.0

83

7.0

71

7.0

45

7.0

35

7.0

23

7.0

10

6.9

97

6.9

85 6.9

49 6

.91

2

6.8

74

THEO-53_001000fid.esp

4.5 4.4 4.3 4.2 4.1 4.0 3.9 3.8 3.7

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

Norm

alized Inte

nsity

0.970.29

4.4

15

4.3

95

4.3

82

4.3

74

4.3

62

4.3

42

4.3

31

3.8

37 3.8

04 3

.77

33

.74

33

.68

0

Page 72: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

42

M e o tempo aumentou de 10 minutos para 20 minutos (Esquema 30).

Nestas condições, formou-se somente a α-alquilideno-δ-lactona 89k (R

= CH3CH2CH2) e os mesmos parâmetros reacionais foram empregadas

na síntese da δ-lactona 89l (R = CH3CH2). Os rendimentos obtidos para

as α-alquilideno-δ-lactonas 89 apresentaram a mesma ordem de

grandeza dos rendimentos das α-arilideno-δ-lactonas 89 (Tabela 4).

Esquema 30. Síntese one-pot das α-alquilideno-δ-lactonas 89.

Tabela 4. Síntese das α-alquilideno-δ-lactonas 89

Produto R Rendimento (%)a

89k CH3CH2CH2 46

89l CH3CH2 52

a) Rendimentos obtidos após purificação por cromatografia em coluna de sílica gel

utilizando como eluente hexano/acetato de etila (9:1, v/v).

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43

O mecanismo simplificado proposto para formação das δ-

lactonas 89 está apresentado no Esquema 31. Inicialmente o hidróxido

de sódio atua como base e desprotona o hidrogênio ácido do

acetoacetato de etila (90) formando o enolato de sódio 105. Em seguida,

o enolato 105 realiza um ataque nucleofílico no brometo alílico 18 para

gerar o cetodiéster 91, via uma reação SN2. O hidróxido de sódio atua

como um nucleófilo frente ao cetodiéster 91 e após sucessivas reações

de hidrólise e uma reação de descarboxilação é obtido o δ-

cetocarboxilato 101, que é reduzido com boroidreto de sódio formando

o composto complexado com boro 106. Após acidificação do meio

forma-se o hidroxiácido 104 e sua ciclização conduz a lactona 89.

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44

Esquema 31. Mecanismo simplificado proposto para formação das δ-

lactonas 89.

A síntese one-pot das δ-lactonas 89 a partir dos brometos

alílicos 18 foi realizada com sucesso para uma série de substratos, de

maneira simples, rápida e eficiente, com o emprego de reagentes

acessíveis e de baixa toxicidade. Os resíduos gerados no meio reacional

são praticamente inócuos (água, dióxido de carbono, álcoois de baixo

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45

peso molecular e sais de sódio) e, como as sucessivas reações são

realizadas em um único frasco reacional, sem a necessidade de se isolar

os intermediários, há uma significativa redução na quantidade de

resíduos gerados, uma vez que só realizou-se o tratamento reacional e

purificação por cromatografia em coluna após a última etapa reacional.

O trabalho de síntese das δ-lactonas 89 foi publicado na revista

Synthesis e neste momento, as lactonas preparadas sendo estudadas

quanto a sua atividade antifúngica frente a diversos fungos filamentosos

dermatofíticos e leveduras do gênero Candida, em colaboração com o

grupo de pesquisa do professor Gustavo Silveira, do IQ-UFRGS.

5.4. Síntese das α-arilideno-δ-lactonas 107

Acredita-se que as atividades biológicas apresentadas pelas α-

metileno e α-arilideno lactonas estejam relacionadas à presença da dupla

ligação exocíclica (posição α do anel) conjugada a carbonila, uma vez

que o carbono olefínico pode atuar como um aceptor de Michael e reagir

com bionucleófilos.[62-64]

Devido à importância desse fragmento, na

síntese das δ-lactonas 89 realizou-se variação estrutural justamente na

posição α do anel lactônico, pelo uso de diversos brometos 18. No

entanto, substituindo-se o acetoacetato de etila (90) por outro β-cetoéster

pode-se fazer modificações no substituinte da posição δ do anel das δ-

lactonas. Dessa forma, as α-arilideno-δ-lactonas-δ-etil substituídas 107

foram preparadas substituindo-se 90 pelo propionilacetato de etila (108),

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46

por rota sintética que passa pelos intermediários 109, 110 e 111,

conforme as condições apresentadas no Esquema 32.

Esquema 32. Síntese das δ-lactonas 107 a partir dos brometos alílicos

18 e propionilacetato de etila (108).

As δ-lactonas 107 foram sintetizadas utilizando aquecimento

convencional com banho de óleo (Esquema 31), devido a problemas

técnicos do reator de micro-ondas durante o período desse estudo.

Assim como para as δ-lactonas 89k e 89l, na etapa de ciclização 6

equivalentes de HCl foram insuficientes para conduzir aos produtos

cíclicos. Portanto, na preparação das lactonas 107 utilizou-se uma maior

quantidade de HCl (substituição de 4 mL de HCl 1,5 M por 4 mL de

HCl 6,0 M) para promover a ciclização. Feito esse ajuste, as δ-lactonas

107 foram obtidas facilmente, com rendimentos semelhantes aos obtidos

para as δ-lactonas 89 (Tabela 5).

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47

Tabela 5. Síntese das δ-lactonas 107.

Produto R Rendimento (%)a

107a C6H5 58

107b 4-CH3C6H4 60

a) Rendimentos obtidos após purificação por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando como eluente hexano/acetato de etila (9:1, v/v).

Analisando o espectro de RMN de 1H das δ-lactonas 107,

verificou-se sinais de alta complexidade. O sistema cíclico limita o

arranjo espacial das moléculas 107 e os hidrogênios diastereotópicos do

anel lactônico apresentam ambientes químicos distintos, de modo que

possuem sinais diferentes e acoplam entre si. Na verdade, os sinais e

acoplamentos de alta complexidade observados nos espectros RMN de

1H das lactonas 107 ajudaram a confirmar sua estrutura, uma vez que

um padrão semelhante foi observado para as lactonas 89.[11]

O espectro

de RMN de 1H da lactona 107a é apresentado na Figura 8.

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48

Theo_THeo-113col_CDCl3_H.400MHz.esp

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

3.372.331.131.211.004.760.74

7.9

07

7.9

02

7.8

96

7.4

45

7.4

28

7.4

01

7.3

96

7.3

81

7.3

64

7.3

47

4.2

84

4.2

82

4.2

75

4.2

70

4.2

64

4.2

61

4.2

58

4.2

53

2.9

93

2.9

89

2.9

84 2.9

47

2.9

42

2.7

39

1.9

80

1.8

02 1.7

84

1.7

66

1.6

86

1.6

82

1.6

68

1.6

49

1.6

46

1.0

43

1.0

24

1.0

05

Figura 8. Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da δ-lactona

107a.

O sinal do hidrogênio HA é um duplo duplo duplo dubleto

(dddd) com deslocamento químico 4,27 ppm (Figura 9). Esse hidrogênio

acopla com HB (Hpseudoaxial-Hpseudoequatorial, 3J = 2,4 Hz), com HC

(Hpseudoaxial-Hpseudoaxial, 3J = 10,5 Hz) e com o par de hidrogênios

metilênicos do grupo etil (H-H, 3J = 5,6 Hz e

3J = 7,0 Hz).

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49

Theo_THeo-113col_CDCl3_H.400MHz.esp

4.32 4.31 4.30 4.29 4.28 4.27 4.26 4.25 4.24 4.23 4.22 4.21

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

1.00

4.3

02

4.2

96

4.2

88

4.2

84

4.2

82

4.2

79

4.2

70

4.2

64

4.2

61

4.2

58

4.2

56

4.2

53

4.2

44

4.2

38

Figura 9. Ampliação do sinal do hidrogênio HA na lactona 107a.

O hidrogênio HB, por sua vez, também se apresentou como um

dddd em 2,00 ppm (Figura 10) e exibiu acoplamento com HA

(Hpseudoequatorial-Hpseudoaxial, 3J = 2,4 Hz), com HC (H-Hgeminal,

2J = 13,8

Hz), com HD (Hpseudoequatorial-Hpseudoaxial, 3J = 5,6 Hz) e com HE

(Hpseudoequatorial-Hpseudoequatorial, 3J = 3,0 Hz).

Theo_THeo-113col_CDCl3_H.400MHz.esp

2.04 2.03 2.02 2.01 2.00 1.99 1.98 1.97 1.96 1.95

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

1.13

2.0

28

2.0

22

2.0

14

2.0

08

2.0

00

1.9

94

1.9

87

1.9

80

1.9

73

1.9

66

Figura 10. Ampliação do sinal do hidrogênio HB na lactona 107a.

O sinal do hidrogênio HC está sobreposto ao sinal dos

hidrogênios metilênicos do grupo etil e, portanto, sua multiplicidade e

constantes de acoplamento não foram determinados. Já o hidrogênio HD

Page 80: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

50

em 2,74 ppm é um dddd (Figura 9) que acopla com HB (Hpseudoaxial-

Hpseudoequatorial, 3J = 5,6 Hz), com HC (Hpseudoaxial-Hpseudoaxial,

3J = 12, 2

Hz), com HE (H-Hgeminal, 2J = 16,9 Hz) e também apresenta um

acoplamento a longa distância com HF (4J = 3,0 Hz).

Figura 11. Diagrama de árvore e ampliação do sinal do hidrogênio HD

na lactona 107a.

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51

O hidrogênio HE se apresentou como um dddd em 2,97 (Figura

12) e acopla com HB (Hpseudoequatorial-Hpseudoequatorial, 3J = 3,0 Hz), com HC

(Hpseudoequatorial-Hpseudoaxial, 3J = 5,2 Hz), com HD (H-Hgeminal,

2J = 16,9

Hz) e com HF (4J = 1,8 Hz).

Figura 12. Diagrama de árvore e ampliação do sinal do hidrogênio

HE na lactona 107a.

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52

O hidrogênio HF possui acoplamentos distintos com HD e HE

(acoplamento alílico a longa distância, 4J), e, desse modo, seu sinal

deveria se mostrar como um duplo dubleto (dd). No entanto, o

equipamento utilizado não apresentou resolução suficiente para

desdobrar completamente o sinal, e o mesmo apresentou-se como um

tripleto aparente (apt) com constante de acoplamento média 2,2 Hz

(Figura 13).

5.5. Síntese de N-heterociclos

Baseando-se na rota sintética utilizada para a preparação das δ-

lactonas 89 e 107 a partir dos brometos alílicos 18, planejou-se

desenvolver um método correlato para a síntese de N-heterociclos. Para

isso, inicialmente se explorou a reatividade dos cetoácidos 92 frente a

aminas primárias na tentativa de se obter as iminas 94, potenciais

Theo_THeo-113col_CDCl3_H.400MHz.esp

7.915 7.910 7.905 7.900 7.895 7.890 7.885

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

0.74

7.9

07 7.9

02

7.8

96

. Figura 13. Ampliação do sinal do hidrogênio HF na lactona 107a.

Page 83: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

53

precursoras dos compostos heterocíclicos 97 (ou seus isômeros 97´ e

97´´) e 98 (Esquema 33).

Esquema 33. Possível rota sintética para obtenção de N-heterociclos.

Os cetoácidos 92 foram preparados a partir dos brometos

alílicos 18 em duas etapas reacionais e de maneira one-pot utilizando

aquecimento por irradiação de micro-ondas (Esquema 34). A reação dos

brometos 18 com acetoacetato de etila (90) e hidróxido de sódio em 2-

propanol/água (1:1, v/v) conduziu aos cetodiésteres 91, que foram

tratados com excesso de hidróxido de sódio gerando os cetocarboxilatos

101 por hidrólise descarboxilativa. Após a adição de ácido clorídrico

foram obtidos os ceto ácidos 92 em bons rendimentos (73-80%).

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54

Esquema 34. Preparação dos ceto ácidos 92.

Ao reagir o cetoácido 92 com butilamina (112) em 2-

propanol/água (1:1, v/v) sob irradiação por micro-ondas a 90 oC, por 10

minutos não se obteve a imina 94 desejada e após tratamento da reação

com cloreto de amônio e solução saturada de cloreto de sódio se

recuperou 92 e resíduos de butilamina (112) que não foram removidos

no tratamento da reação. Aumentando a temperatura (120 oC) e o tempo

(20 minutos) houve uma transformação, mas não ocorreu a formação da

imina 94, uma vez que no espectro de RMN de 1H foi observado o sinal

da metila vizinha ao fragmento cetona em 2,1-2,2 ppm. A presença dos

sinais do fragmento butilamina em quantidades consideráveis e a maior

desblindagem dos hidrogênios metilênicos ligados no carbono vizinho

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55

ao nitrogênio são indícios da possível formação do carboxilato de

amônio 113 (formado por uma reação ácido-base) ou da amida 114

(formada por uma reação de substituição nucleofílica acílica), como

mostrado no Esquema 35.

Esquema 35. Tentativa de obtenção da imina 94 e possível formação

dos subprodutos 113 ou 114.

Para evitar essas reações indesejadas, primeiramente se

realizou a esterificação de Fischer do cetoácido 92 com metanol na

presença de ácido sulfúrico, gerando o cetoéster 115 (Esquema 36). A

formação do éster foi comprovada pelo sinal da metoxila (singleto em

3,78 ppm) no espectro de RMN de 1H (Figura 14).

Esquema 36. Preparação do cetoéster 115.

Page 86: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

56

THEO-51II_001000fid.esp

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

2.554.262.994.490.82

7.6

13

7.3

52

7.3

10

7.2

54

7.2

11

5.2

70

3.7

85

2.7

96

2.7

45

2.7

37 2

.715

2.7

10

2.6

72

2.6

67

2.6

47

2.1

19

Figura 14. Espectro de RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) do cetoéster

115.

Entretanto, a reação do δ-cetoéster 115 com butilamina (112)

sob irradiação por micro-ondas a 120 oC em 20 minutos não formou

nenhum intermediário nitrogenado. Após o tratamento reacional se

observou no espectro de RMN de 1H a presença do δ-cetoéster 115 e

resíduos de butilamina (112) remanescentes, sendo que os sinais de cada

fragmento apresentaram proporções diferentes.

Paralelamente a esses resultados iniciais para formação da

imina 94, uma nova estratégia foi planejada: a partir do cetodiésteres 91,

obter-se o β-enaminoésteres 93, possíveis precursores dos N-

heterociclos 95 e 96 (Esquema 37).

CH3

CH2CH2

OCH3

CHAr =CH

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57

Esquema 37. Possível rota sintética para formação de N-heterociclos.

Inicialmente foi feita uma reação de controle entre o 2-benzil-3-

oxobutanoato de etila (116) e a butilamina (112), catalisada por ácido

acético, em 2-propanol e sob aquecimento por irradiação de micro-ondas

(Esquema 38), a partir de adaptações de um método para preparação de

β-enaminoésteres conhecido na literatura,[88]

. O uso de ácido acético

como catalisador foi escolhido devido à acessibilidade e baixo custo do

mesmo, bem como sua compatibilidade com os componentes presentes

no meio reacional e fácil remoção após tratamento aquoso.

Esquema 38. Método para preparação do β-enaminoéster 117.

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58

O método foi validado uma vez que obteve-se o produto β-

enaminoéster 117 com um bom grau de pureza após um simples

tratamento aquoso. Na Figura 15 é apresentado o espectro de RMN de

1H do β-enaminoéster sem purificação prévia. Os hidrogênios da metila

vizinha ao grupo enamino se encontram em 1,92 ppm; o grupo etoxila

apresenta hidrogênios em 4,10 ppm como um quarteto (CH2) e em 1,19

ppm como um tripleto (CH3); os hidrogênios benzílicos (CH2)

correspondem ao singleto em 3,66 ppm e os hidrogênios da cadeia

carbônica do fragmento butilamina também podem ser vistos em 0,93

ppm (tripleto, CH3), 1,43 e 1,54 ppm (2 x CH2) e em 3,20 ppm (CH2). O

sinal característico de (Z) β-enaminoésteres (NH) comumente se

encontra entre 8,50 e 10,5 ppm[88]

e, nesse caso, encontra-se em 9,49

ppm, confirmando a estereoquímica Z do composto 117, estabilizada por

ligação de hidrogênio intramolecular.

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59

THEO 66_001000fid.esp

9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

2.984.413.411.791.601.694.670.70

9.4

92

7.2

88

7.2

83

7.2

60

7.2

12

7.1

87

7.1

67

7.1

51

7.1

26

4.1

50

4.1

14

4.0

79

4.0

44

3.6

55

3.2

53

3.2

26

3.2

18

3.1

93

3.1

85

3.1

57

1.9

15

1.5

77

1.5

44

1.4

31

1.2

26

1.1

91

1.1

53

0.9

38

0.9

03

Figura 15. Espectro de RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) do β-

enaminoéster 117.

Já os cetodiésteres 91 se mostraram substratos mais difíceis

para preparação de β-enaminoésteres, pois quando 91a reagiu com

butilamina (112), conforme apresentado no Esquema 39, obteve-se

apenas uma pequena quantidade do β-enaminoéster 93a e uma parcela

significativa do material de partida 91a foi recuperada no meio

reacional. Tentou-se purificar o β-enaminoéster 93a utilizando

cromatografia em coluna de sílica gel, mas houve hidrólise do mesmo

na coluna, recuperando-se apenas o cetodiéster 91a.

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Esquema 39. Formação do β-enaminoéster 93a em equilíbrio com o

cetodiéster 91a.

Os β-enaminoésteres 93 não puderam ser isolados, mas sua

formação pode ser acompanhada por RMN de 1H, através de sinais

característicos como o do hidrogênio ligado ao nitrogênio (NH) entre

8,50 e 10,5 ppm e o dos hidrogênios da metila vizinha ao grupo enamino

na faixa 1,8-1,9 ppm. Com intuito de favorecer a formação do

enaminoéster 93a, a reação entre o cetodiéter 91a e butilamina (112) foi

realizada em diversas condições e os resultados estão apresentados na

Tabela 6.

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61

Tabela 6. Preparação dos β-enaminoésteres 93a.

Entrada BuNH2

(eq) Temp.

(oC)

Solvente Aditivo 93a:91aa

1 1,2 90 i-PrOH - 0,25:1

2 1,2 90 i-PrOH Na2SO4 (3,5 eq) 0,8:1

3 1,2 90 i-PrOH AcOH (0,1 eq) 1,8:1

4 2,0 120 i-PrOH AcOH (0,1 eq) 3,7:1

5 2,0 120 i-PrOH AcOH (0,5 eq) 4,0:1

6 2,0 120 i-PrOH AcOH (1,0 eq) 3,6:1

7 2,0 120 i-PrOH CH3CH(Cl)COOH

(0,1 eq) 1,3:1

8 2,0 120 i-PrOH K-10 (0,2 g) 3,5:1

9 2,0 120 i-PrOH H2SO4 (0,2 eq) 4,8:1

10 4,0 120 i-PrOH - 6,7:1

11 4,0 120 i-PrOH AcOH (1,0 eq) 3,5:1

12 2,0 120 i-PrOH/

H2O (1:1) AcOH (0,1 eq) 0,2:1

13 2,0 120 i-PrOH/

H2O (1:1) H2SO4 (0,2 eq) 0,2:1

a) Proporção relativa dos produtos foi determinada por integração do espectro de

RMN de 1H.

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Na condição sem aditivo utilizada na Entrada 1, uma pequena

parcela do cetodiéster 91a foi convertida no β-enaminoéster 93a.

Utilizando um agente secante (Na2SO4) a conversão de 91a em 93a foi

melhor, mas 91a ainda foi o componente majoritário da mistura

(Entrada 2). Utilizando 0,1 equivalente de ácido acético como

catalisador foi possível obter 93a como produto majoritário (Entrada 3),

e realizando a reação em temperatura mais elevada e com maior excesso

de butilamina (112) houve aumento significativo na formação de 93a

(Entrada 4). Aumentando consideravelmente a quantidade de ácido

acético a proporção de 91a e 93a pouco variou (Entradas 5 e 6). Outros

aditivos como ácido-2-cloropropanóico e montmorilonita foram testados

e não apresentaram resultados promissores na formação de 93a

(Entradas 7 e 8). A formação do β-enaminoéster 93a não foi bem

sucedida quando havia água no meio reacional (Entradas 12 e 13), pois

possivelmente a água desloca o equilíbrio no sentido do cetodiéster 91a.

Os melhores resultados, em termos da proporção 93a:91a, foram obtidos

utilizando 2,0 equivalentes de butilamina e 0,2 equivalentes de ácido

sulfúrico (Entrada 9) ou utilizando 4,0 equivalentes de butilamina sem a

presença de aditivos (Entrada 10), mas mesmo nesses casos uma parcela

de 90a permanece sem reagir e há a presença de

subproduto(s)/impureza(s) não caracterizado(s). Utilizando 4,0

equivalentes de amina e 1,0 equivalente de ácido acético (Entrada 11)

obteve-se resultado semelhante aos das Entradas 4, 5 e 6. Vale ressaltar

que as melhores condições para formação dos β-enaminoésteres 93 não

são necessariamente as melhores condições para formação de produtos

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63

N-heterociclos, uma vez que a obtenção dos mesmos deve ocorrer em

etapas posteriores.

Sendo assim, algumas condições para formação do β-

enaminoéster 93a, apresentadas na Tabela 6, foram selecionadas para

posterior tratamento com boroidreto de sódio, com o intuito de obter N-

heterociclos. Ao reagir o cetodiéster 91 com 4,0 equivalentes de amina

na ausência de aditivos (Entrada 10, Tabela 6), seguida de adição de

boroidreto de sódio ao meio reacional não se observou a formação de

produto cíclico (evidenciado por RMN de 1H) e, após tratamento da

reação, se recuperou o material de partida 91. Possivelmente o β-

enaminoéster 93 foi formado, mas não sofreu ciclização e foi

hidrolisado no tratamento aquoso ácido da reação (HCl 1M). Obteve-se

resultado semelhante ao utilizar ácido sulfúrico como catalisador para

preparação de 93 (Entrada 9, Tabela 6) com posterior tratamento com

boroidreto de sódio.

Outra condição estudada para obtenção do β-enaminoéster 93

empregou catálise com ácido acético (Entrada 4, Tabela 6). Aplicando

essa condição para preparação de 93 in situ seguida da adição de

boroidreto de sódio ao meio reacional não se observou reação de

redução do possível intermediário 93 e, consequentemente não ocorreu a

formação da δ-lactama 95 análoga as δ-lactonas. Entretanto, observou-se

a formação de um heterociclo nitrogenado insaturado, possivelmente o

composto 96 que possui aromaticidade no anel heterocíclico (Esquema

40). No entanto, a estrutura da molécula com a dupla ligação exocíclica

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96´ não pode ser descartada com base somente nos espectros de RMN

de 1H e

13C (ver caracterização estrutural na Seção 5.6.). Apesar de

aparentemente não ocorrer redução, a presença do boroidreto de sódio é

fundamental para ciclização, uma vez que nas mesmas condições, mas

na ausência do mesmo, recupera-se uma mistura de 93 e 91. A presença

de ácido acético também parece ser necessária para formação do produto

N-heterocíclico, pois com a adição de boroidreto de sódio ao enamino

éster 93 preparado nas condições das entradas 9 e 10 da Tabela 6 (ambas

na ausência de ácido acético) não ocorreu ciclização.

Esquema 40. Síntese one-pot do N-heterociclo 96 ou 96´.

Após a obtenção desses resultados preliminares, a síntese de

uma série de 2-piridinonas 96 foi realizada a partir dos cetodiésteres 91

de maneira one-pot, utilizando as condições descritas no Esquema 40,

conforme apresentado na Tabela 7.

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Tabela 7. Síntese one-pot das 2-piridinonas 96 a partir do ceto

diéster 91.

Produto R R´ Rendimento (%)a,b

96a C6H5 CH3CH2CH2CH2 48

96c 4-ClC6H4 CH3CH2CH2CH2 45

96d 2-ClC6H4 CH3CH2CH2CH2 46

96f 4-BrC6H4 CH3CH2CH2CH2 32

96i 4-MeOC6H4 CH3CH2CH2CH2 35

96m 4-BrC6H4 C6H5CH2 36

a) Rendimentos obtidos após purificação por cromatografia em coluna de sílica gel

utilizando como eluente hexano/acetato de etila (9:1, v/v).

b) Rendimento global a partir de 91.

O método foi aplicado com sucesso para variados cetodiésteres

91 e também variou-se a amina, obtendo-se uma série de 2-piridinonas

96 inéditas na literatura, com rendimentos baixos a moderados após

purificação por cromatografia em coluna de sílica gel.

Buscando aumentar o rendimento do produto heterocíclico,

novamente se aplicou a condição de maior êxito para formação dos β-

enaminoésteres 93, que utiliza grande excesso de amina na ausência de

aditivos (Entrada 10, Tabela 6) partindo do precursor 4-metoxifenil

substituído 91i. Dessa vez, ao provável β-enaminoéster 93i formado in

situ adicionou-se, além de boroidreto de sódio, também ácido acético e,

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desse modo, obteve-se a 2-piridinona 96i esperada com rendimento de

62% (Esquema 41). Esse resultado confirma que a presença de ácido

acético é crucial para ciclização.

Esquema 41. Síntese one-pot da 2-piridinona 96i a partir de 91i.

O bom rendimento obtido para o substrato 91i estimula a

aplicação desse novo método para variados ceto diésteres 91 e para

variadas aminas. Até a conclusão desse trabalho isso não foi feito, mas

será realizado futuramente.

Portanto, os heterociclos inéditos 96 foram sintetizados de

forma one-pot a partir dos cetodiésteres 91, em condições simples e

empregando reagentes de fácil acesso. O método utilizado se mostrou

tolerante aos substratos e se utilizou diversos cetodiésteres 91 e butil ou

benzilamina.

Entretanto, a ação do boroidreto de sódio na etapa de ciclização

e, consequentemente, o mecanismo da reação estão sob investigação.

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Todas as condições que foram aplicadas com sucesso para formação do

heterociclo 96 apresentam componentes em comum no meio reacional:

presença da amina em excesso (base), ácido acético em quantidades

catalíticas e boroidreto de sódio. Sendo assim, diversos testes foram

realizados na tentativa de melhor entender a ciclização dos β-

enaminoésteres 93.

Considerando que em um meio reacional contendo boroidreto

de sódio e um ácido de Bronsted o boro poderia atuar como um ácido de

Lewis auxiliando na ciclização, substituiu-se o boroidreto de sódio por

ácidos de Lewis como cloreto de lítio e cloreto de alumínio.

Adicionando os ácidos de Lewis aos provável β-enaminoéster 93

formado in situ não se obteve nenhum produto cíclico e, nesses casos, o

cetodiéster 91 foi o componente majoritário da mistura reacional,

possivelmente formado pela hidrólise do enaminoéster 93 catalisada

pelo ácido de Lewis durante o desenvolvimento da reação ou hidrólise

de 93 no tratamento reacional. Utilizando uma mistura equimolar de

boroidreto de sódio e cloreto de lítio também se verificou a presença de

91 após o tratamento reacional.

Com simples substituição de boroidreto de sódio por boroidreto

de potássio não se observou a formação de N-heterociclo e como nos

casos anteriores 91 foi o componente majoritário da reação. Utilizando

cianoborohidreto de sódio no lugar de boroidreto de sódio não foi

formado o heterociclo 96 esperado, mas possivelmente ocorreu uma

reação de redução, pois no espectro de RMN de 1H da mistura reacional

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não há o singleto da metila do cetodiéster 91 em aproximadamente 2,1

ppm e nem da metila do β-enaminoéster 93 entre 1,8 e 1,9 ppm. Se

realmente ocorreu a redução não houve ciclização, uma vez que o sinal

da metoxila do éster está presente no espectro em 3,76 ppm.

Ao utilizar quantidades subestequiométricas de boroidreto de

sódio (0,25 eq) o heterociclo alvo 96 não foi obtido e recuperou-se uma

mistura do β-enaminoéster 93 e do cetodiéster 91. Quando se substituiu

o boroidreto de sódio por bases como carbonato de potássio e

diisopropiletilamina (DIPEA), bem como uma combinação de ácido

bórico e DIPEA, não se observou produto cíclico e, novamente, obteve-

se mistura de 93 e 91. Nesses casos, no tratamento reacional, substituiu-

se o HCl 1 M por solução saturada de cloreto de amônio, evitando (ou

minimizando) a possível hidrólise de 93.

Com os resultados dos diversos testes e com a estrutura do

produto heterocíclico elucidada (ver Seção 5.6), propôs-se um

mecanismo para formação da 2-piridinona 96 a partir do cetodiéster 91

(Esquema 42): inicialmente a amina (R´-NH2) realiza um ataque

nucleofílico em 91 gerando um intermediário tetraédrico, que após

transferências de próton e liberação de água conduz ao β-enamino éster

93Z. Como a dupla ligação de 93 está conjugada a carbonila, a mesma

apresenta um caráter parcial de ligação simples e 93Z é convertido em

93E. A reação entre o borohidreto de sódio e o ácido acético forma o

borano (BH3) que atua como ácido de Lewis catalisando a ciclização de

93E para 96´, o qual sofre isomerização da dupla ligação para formar o

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produto 96, possivelmente por controle termodinâmico, já que 96 possui

aromaticidade no anel heterocíclico e deve ser mais estável que 96´.

Esquema 42. Proposta mecanística para formação das 2-piridinonas 96.

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70

5.6. Análise bidimensional HMBC da 2-piridinona 96f

A estrutura da 2-piridinona 96f foi confirmada pela análise

bidimensional HMBC (Heteronuclear multiple-bond correlation),

técnica que detecta interações entre átomos de hidrogênio e carbono

separados por duas ou três ligações. Sendo assim, espera-se interações

distintas do hidrogênio olefínico (=CH) e dos hidrogênios metilênicos

(CH2) nas estruturas propostas 96 e 96´. Na 2-piridinona 96, os

hidrogênios metilênicos (CH2) interagem (3J) com os dois carbonos

aromáticos orto e o hidrogênio olefínico (=CH) interage (3J) com a

carbonila do éster e com o carbono C-6 do anel nitrogenado, interações

que não seriam observadas no composto 96´ (Figura 16). O espectro

HMBC da 2-piridinona 96f é apresentado na Figura 17.

Figura 16. Acoplamentos 3J hidrogênio-carbono distintos nos

compostos 96f e 96´f.

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Figura 17. Análise bidimensional de HMBC do composto 96f.

Os hidrogênios metilênicos (CH2) de 96f (δ 3,76 ppm)

interagem (3J) com os carbonos aromáticos orto (130,8 ppm), com o

carbono olefínico (137,2 ppm) ligado ao hidrogênio (=CH) e com o

carbono da carbonila (162,7 ppm) do anel da 2-piridinona (Figura 16).

Já o hidrogênio olefínico (=CH, 7,62 ppm) acopla (3J) com o carbono

do anel heterocíclico ligado ao nitrogênio (C-6, 150,9 ppm) e com os

carbonos carbonílicos (162,7 e 166,1 ppm, Figura 18). As interações dos

hidrogênios metilênicos com os carbonos aromáticos orto e do

hidrogênio olefínico com C-6 e com a carbonila do éster são esperadas

CH2

=CH

CAr-orto

=CH C-6

CON

COO

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para 2-piridinona 96f, mas não ocorreriam no composto 96´f,

comprovando que o produto obtido é realmente 96f.

Figura 18. Ampliação do espetro HMBC do composto 96f.

CH2

CAr-orto

=CH

CON

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73

Figura 19. Ampliação do espetro HMBC do composto 96f.

6. Conclusões e perspectivas

O método de síntese one-pot das δ-lactonas 89 foi validado para

uma série de α-arilideno-δ-lactonas 89 e α-alquilideno-δ-lactonas 89 e α-

arilideno-δ-lactonas-δ-etil substituídas 107. Todas as δ-lactonas foram

obtidas após quatro etapas reacionais (rendimentos 34-62%) partindo-se

dos brometos alílicos 18, prévia e facilmente preparados a partir dos

adutos de MBH 4, que por sua vez são gerados pela reação dos aldeídos

1 e acrillato de metila (2), reagentes comerciais simples e acessíveis

=CH

C-6

CON

COO

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(Esquema 43). Os compostos 89 e 107 foram submetidos a testes

biológicos e estes estudos encontram-se em andamento.

Esquema 43. Preparação dos brometos alílicos 18 e síntese one-pot das

δ-lactonas 89 e 107.

As condições empregadas nos procedimentos sintéticos foram

ambientalmente corretas, uma vez que as reações ocorreram em meio

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aquoso, de forma one-pot (evitando sequências de etapas de purificação

e tratamento reacional dos intermediários) e os resíduos gerados na

síntese são espécies praticamente inócuas, como água, gás carbônico,

álcoois de baixo peso molecular e sais de sódio. Para a síntese das δ-

lactonas 89 foi utilizado aquecimento por irradiação de micro-ondas,

uma ferramenta energeticamente eficiente e que diminui

consideravelmente os tempos reacionais.

Realizou-se a síntese one-pot das 2-piridinonas 96 a partir dos

intermediários cetodiésteres 91 e não a partir dos brometos alílicos 18,

pois a presença de água como solvente no meio reacional dificulta a

formação dos β-enamino ésteres 93 (precursores das 2-piridinonas 96).

Uma alternativa para realizar a síntese das 2-piridinonas 96 a partir dos

brometos 18 seria preparar 91 pela reação de 18 e acetoacetato de etila

(90) em meio reacional que contenha apenas 2-propanol. Nesse caso,

seria necesário substituir hidróxido de sódio (compatível com o meio

aquoso) por outra base, por exemplo DBU (28) que já foi utilizada para

tal reação. O objetivo era realmente realizar a síntese das 2-piridinonas

de maneira one-pot, entretanto, foram realizadas tentativas de se isolar e

purificar os β-enaminoésteres 93, porém esses compostos se mostraram

instáveis e sofreram hidrólise nas tentativas de purificação por

cromatografia em coluna de sílica gel.

Vale ressaltar que as 2-piridinonas 96 obtidas são compostos

inéditos na literatura e que a maioria dos compostos semelhantes que

foram sintetizados não apresentam substituintes no átomo de nitrogênio

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(posição 1 do anel). Nesse caso, preparou-se 2-piridinonas N-butil e N-

benzil substituídas e há a possibilidade de utilizar outras aminas, por

exemplo, aminas aromáticas e assim obter 2-piridinonas N-aril

substituídas.

Pretende-se aprofundar os estudos a cerca do mecanismo da

formação das 2-piridinonas 96 a partir dos β-enaminoésteres 93 (não

ocorre redução com a adição de boroidreto de sódio e aparentemente a

espécie BH3 catalisa a ciclização de 93) para selecionar as melhores

condições e aplicá-las para a síntese de uma série de 2-piridinonas.

Também será estudada a ação de outros agentes redutores, como

cianoborohidreto de sódio, na tentativa de reduzir os β-enaminoésteres

93 a fim de se obter anéis N-heterocíclicos saturados (Esquema 44).

Esquema 44. Síntese das 2-piridinonas 96 e possível formação da δ-

lactama 95.

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77

7. Parte Experimental

7.1. Considerações gerais

Os reagentes e solventes utilizados foram adquiridos de fontes

comerciais e utilizados sem prévia purificação. As reações foram

acompanhadas por CCD em placas de sílica gel visualizadas no

ultravioleta. Utilizou-se sílica gel como fase estacionária e

hexano/acetato de etila como eluente nas purificações por cromatografia

em coluna. Os pontos de fusão foram determinados em um aparelho

Microquímica MQPF301 e não foram corrigidos.

Os espectros de infravermelho foram obtidos em um

espectrômetro Bruker FT-IR alfa (400-4000 cm-1

) utilizando pastilhas

de KBr. As análises de RMN de 1H e de RMN de

13C foram realizadas

em espectrômetros das marcas Varian AS-400 (400 e 100 MHz,

respectivamente) e Bruker AC-200F (200 e 50 MHz, respectivamente).

As amostras foram preparadas em CDCl3 e os deslocamentos químicos

registrados em partes por milhão (ppm), relativos ao padrão interno

TMS (0,00 ppm) ou CDCl3 (7,26 ppm para RMN de 1H e 77,16 ppm

para RMN de 13

C).

Os espectros de massa de alta resolução foram adquiridos

utilizando aparelho MicrOTOF Q-II (Bruker Daltonics), do Centro de

Biologia Molecular Estrutural (CEBIME) da UFSC, equipado com

seringa automática (KD Scientific) para injeção das amostras. O

espectrômetro de massas ESI-QTOF MS (ElectroSpray Ionization Time

of Flight Mass Spectrometry) operou em modo de íon positivo e as

amostras foram injetadas em fluxo constante de 3 μL min-1

, em uma

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78

mistura de acetonitrila e ácido fórmico como solvente. Os dados foram

processados com assistência do software Bruker Data Analysis versão

4.0.

As reações assistidas por micro-ondas foram realizadas em

tubos de vidro Pyrex de 10 mL em um reator monomodo CEM Explorer

com medida de temperatura por infravermelho e medidor de pressão não

invasivos.

7.2. Preparação dos adutos de MBH 4

A um balão reacional adicionou-se 60 mmol (5,4 mL) de

acrilato de metila (a), 20 mmol do aldeído 1 correspondente e 10 mmol

(1,12 g) de DABCO (3). A mistura permaneceu sob agitação constante a

temperatura ambiente por 5-45 dias. Completada a reação, a mistura

reacional foi diluída em diclorometano e a fase orgânica foi lavada com

água, HCl 1 M e solução saturada de cloreto de sódio. Em seguida, foi

seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em um rota-evaporador.

Os α-metileno-β-hidroxi ésteres 4 foram purificados por cromatografia

em coluna de sílica gel utilizando como eluente hexano/acetato de etila

(9:1, v/v). Os adutos de MBH 4 apresentaram dados de caracterização

compatíveis aos disponíveis na literatura.[11]

7.3. Preparação dos brometos alílicos 18

A um balão reacional contendo 30 mL de acetonitrila, 20 mmol

do respectivo α-metileno-β-hidroxi éster 4 e 40 mmol de brometo de

lítio, em banho de gelo e sob agitação constante, acrescentou-se 50

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mmol de ácido sulfúrico concentrado. Após a adição do ácido, a reação

prosseguiu a temperatura ambiente e sob agitação constante por 0,5-4

horas. Terminada a reação, diluiu-se a mistura reacional em

diclorometano e lavou-se a fase orgânica com água, NaHCO3(aq)

saturado e solução saturada de cloreto de sódio. Em seguida, a mesma

foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em um rota-

evaporador. Os brometos alílicos 18 foram purificados por

cromatografia em coluna de sílica gel utilizando como eluente

hexano/acetato de etila (9:1, v/v). A caracterização dos brometos 18 foi

compatível aos dados disponíveis na literatura. [11]

7.4. Síntese das δ-lactonas 89 a partir dos brometos

alílicos 18

A síntese das δ-lactonas 89 foi realizada em quatro etapas

reacionais, a partir dos brometos alílicos 18, de maneira one-pot e sob

aquecimento por radiação de micro-ondas (potência máxima = 200 W;

pressão máxima = 200 psi; tempo de rampa = 2 min; com agitação em

todas as etapas reacionais e resfriamento após as mesmas). As condições

específicas de cada etapa são detalhadas a seguir.

Etapa 1: a um balão reacional adicionou-se 1,3 mmol de

acetoacetato de etila (90) e 1,2 mmol de hidróxido de sódio em 2,0 mL

de 2-propanol/água (1:1, v/v). A mistura reacional permaneceu a

temperatura ambiente e sob agitação constante por 10 minutos. Em

seguida, transferiu-se a mesma para um frasco Pyrex contendo 1,0 mmol

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80

do brometo alílico 18 e a mistura resultante foi submetida ao

aquecimento por micro-ondas a 90 oC por 10 minutos.

Etapa 2: após a Etapa 1 e resfriamento do meio reacional até a

temperatura ambiente, adicionou-se à reação 4,5 mmol de hidróxido de

sódio e irradiou-se a mistura por micro-ondas a 120 oC por 20 minutos.

Etapa 3: a mistura reacional da Etapa 2 foi resfriada, adicionou-

se 1,0 mmol de boroidreto de sódio à mesma e aqueceu-se a solução

resultante a 90 oC em reator de micro-ondas por 10 minutos.

Etapa 4: após três etapas e resfriamento do meio reacional,

adicionou-se à reação 4 mL de HCl 1,5 M (exceto para a preparação da

δ-lactonas-α-alquil substituídas 89k e 89l, onde utilizou-se HCl 6 M) e a

mistura resultante foi submetida à irradiação de micro-ondas a 120 oC

por 10 minutos.

Em seguida, a mistura reacional foi diluída em diclorometano, a

temperatura ambiente, e a fase orgânica foi lavada com água, HCl 0,1 M

e solução saturada de cloreto de sódio. Em seguida, foi seca com

Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em rota-evaporador. As δ-lactonas

89 foram obtidas após purificação por cromatografia em coluna de sílica

gel, utilizando como eluente hexano/acetato de etila com gradiente de

concentração variando de 9:1 até 7:3 (v/v).

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81

(E)-3-Benzilideno-6-metiltetrahidropiran-2-ona

(89a)

Rendimento = 53% (107 mg), sólido branco, p.f.

65,3-66,0 °C.

IR (KBr) max/cm-1

: 3090, 3053, 3027, 2972, 2927, 2853, 1705, 1609,

1446, 1352, 1260, 1191, 1122, 948, 779.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 1,42 (d, J = 6,4 Hz, CH3), 1,67

(dddd, J = 5,3, 10,5, 12,0, 14,0 Hz, 1H, CH2), 2,01 (dddd, J = 2,5, 3,5,

5,7, 14,0 Hz, 1H, CH2), 2,77 (dddd, J = 3,0, 5,7, 12,0, 16,5 Hz, 1H,

CH2), 2,97 (dddd, J = 1,8, 3,5, 5,3, 16,5 Hz, 1H, CH2), 4,51 (ddq, J =

2,5, 6,4, 10,5 Hz, 1H, CH), 7,34-7,46 (m, 5H, CHAr), 7,92 (apt, J = 2,2

Hz, 1H, =CH).

RMN de 13

C (100 MHz, CDCl3): 21,5 (CH3), 25,2 (CH2), 29,7 (CH2),

75,9 (CH), 125,2 (C), 128,6 (2 CH), 129,2 (CH), 130,2 (2 CH),

135,1 (C), 141,4 (=CH), 167,3 (C=O).

EMAR (ESI+): m/z calculado para C13H15O2 [M + H]+: 203,1067,

encontrado: 203,1069.

(E)-6-Metil-3-(4-metilbenzilideno)-

tetrahidropiran-2-ona (89b)

Rendimento 52% (113 mg), sólido amarelo, p.f.

95,0-96,8 °C.

IR (KBr) max/cm-1

: 3025, 2980, 2937, 1701, 1603, 1511, 1448, 1391,

1260, 1195, 1120, 820.

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82

RMN de 1H (200 MHz, CDCl3): 1,41 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH3), 1,66

(dddd, J = 5,5, 10,5, 11,7, 14,0 Hz, 1H, CH2), 1,90-2,10 (m, 1H, CH2),

2,37 (s, 3H, CH3), 2,74 (dddd, J = 2,6, 5,6, 11,7, 16,8 Hz, 1H, CH2),

2,96 (dddd, J = 2,0, 3,3, 5,5, 16,8, 1H, CH2), 4,49 (ddq, J = 2,5, 6,5,

10,5 Hz, 1H, CH), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H, CHAr), 7,35 (d, J = 8,0 Hz,

2H, CHAr), 7,88 (sl, 1H, =CH).

RMN de 13

C (100 MHz, CDCl3): 21,41 (CH3), 21,45 (CH3), 25,2

(CH2), 29,7 (CH2), 75,7 (CH), 124,1 (C), 129,3 (2 CH), 130,4 (2

CH), 132,2 (C), 139,5 (C), 141,4 (=CH), 167,5 (C=O).

EMAR (ESI+): m/z calculado para C14H17O2 [M + H]+: 217,1223,

encontrado: 217,1220.

(E)-3-(4-Clorobenzilideno)-6-

metiltetrahidropiran-2-ona (89c)

Rendimento 54% (128 mg), sólido branco, p.f.

69,0-70,0 °C.

IV (KBr) max/cm-1

: 3076, 2976, 2931, 1707, 1617, 1489, 1344, 1256,

1189, 1118, 840.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CH3), 1,66

(dddd, J = 5,4, 10,4, 12,0, 14,0 Hz, 1H, CH2), 2,01 (dddd, J = 2,5, 3,0,

5,6, 14,0 Hz, 1H, CH2), 2,72 (dddd, J = 2,8, 5,6, 12,0, 17,0 Hz, 1H,

CH2), 2,91 (dddd, J = 2,0, 3,0, 5,4, 17,0 Hz, 1H, CH2), 4,50 (ddq, J =

2,5, 6,4, 10,4 Hz, 1H, CH), 7,36 (s, 4H, CHAr), 7,83 (apt, J = 2,4 Hz,

1H, =CH).

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83

RMN de 13

C (100 MHz, CDCl3): 21,5 (CH3), 25,2 (CH2), 29,7 (CH2),

76,0 (CH), 125,8 (C), 128,9 (2 CH), 131,5 (2 CH), 133,5 (C), 135,2

(C), 140,0 (=CH), 167,1 (C=O).

EMAR (ESI+): m/z calculado para C13H14ClO2 [M + H]+: 237,0677,

encontado: 237,0676.

(E)-3-(2-Clorobenzilideno)-6-

metiltetrahidropiran-2-ona (89d)

Rendimento 58% (137 mg), sólido branco, p.f.

102,8-104,6 °C.

IV (KBr) max/cm-1

: 3055, 2976, 2933, 1701, 1613, 1436, 1256, 1189,

1118, 779.

RMN de 1H (200 MHz, CDCl3): 1,42 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CH3), 1,66

(dddd, J = 5,4, 10,5, 12,0, 14,0 Hz, 1H, CH2), 1,90-2,05 (m, 1H, CH2),

2,62 (dddd, J = 2,8, 5,4, 12,0, 16,6 Hz, 1H, CH2), 2,80 (dddd, J = 1,7,

3,7, 5,4, 16,6 Hz, 1H, CH2), 4,54 (ddq, J = 2,8, 6,4, 10,5 Hz, 1H, CH),

7,20-7,50 (m, 4H, CHAr), 8,02 (apt, J = 2,2 Hz, 1H, =CH).

RMN de 13

C (50 MHz, CDCl3): 21,6 (CH3), 24,6 (CH2), 29,8 (CH2),

76,3 (CH), 126,5 (CH), 127,7 (C), 129,9 (CH), 130,0 (CH), 130,1 (CH),

133,6 (C), 134,6 (C), 138,1 (=CH), 166,5 (C=O).

EMAR (ESI+): m/z calculado para C13H14ClO2 [M + H]+: 237,0677,

encontrado: 237,0673.

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(E)-3-(2,4-Diclorobenzilideno)-6-

metiltetrahidropiran-2-ona (89e)

Rendimento 55% (149 mg), sólido branco, p.f.

122,0-124,0 °C.

IV (KBr) max/cm-1

: 3088, 2982, 2927, 2904, 1699, 1621, 1585, 1471,

1385, 1271, 1195, 1124, 826.

RMN de 1H (200 MHz, CDCl3): 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH3), 1,55-

1,77 (m, 1H, CH2), 1,90-2,05 (m, 1H, CH2), 2,58 (dddd, J = 3,0, 5,3,

11,6, 16,5 Hz, 1H, CH2), 2,75 (dddd, J = 1,5, 3,5, 5,5, 16,5 Hz, 1H,

CH2), 4,52 (ddq, J = 2,5, 6,6, 10,2 Hz, 1H, CH), 7,21-7,30 (m, 2H,

CHAr), 7,45 (sl, 1H, CHAr), 7,94 (apt, J = 2,2 Hz, 1H, =CH).

RMN de 13

C (100 MHz, CDCl3): 21,6 (CH3), 24,7 (CH2), 29,8 (CH2),

76,4 (CH), 127,0 (CH), 128,3 (C), 129,9 (CH), 130,9 (CH), 132,1 (C),

135,3 (C), 135,5 (C), 136,9 (=CH), 166,2 (C=O).

EMAR (ESI+): m/z calculado para C13H13Cl2O2 [M + H]+: 271,0287,

encontrado: 271,0289.

(E)-3-(4-Bromobenzilideno)-6-

metiltetrahidropiran-2-ona (89f)

Rendimento 56% (157 mg), sólido branco, p.f.

101,5-103,0 °C.

IV (KBr) max/cm-1

: 3082, 2976, 2923, 1705, 1611, 1581, 1485, 1348,

1260, 1189, 1116, 814.

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85

RMN de 1H (200 MHz, CDCl3): 1,42 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CH3), 1,55-

1,80 (m, 1H, CH2), 1,95-2,10 (m, 1H, CH2), 2,72 (dddd, J = 3,0, 5,6,

11,5, 16,7 Hz, 1H, CH2), 2,92 (dddd, J = 2,0, 3,6, 5,5, 16,7 Hz, 1H,

CH2), 4,51 (ddq, J = 2,8, 6,4, 10,2 Hz, 1H, CH), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H,

CHAr), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H, CHAr), 7,83 (sl, 1H, =CH).

RMN de 13

C (100 MHz, CDCl3): 21,5 (CH3), 25,2 (CH2), 29,7 (CH2),

76,0 (CH), 123,5 (C), 125,9 (C), 131,7 (2 CH), 131,9 (2 CH), 133,9

(C), 140,0 (=CH), 167,0 (C=O).

EMAR (ESI+): m/z calculado para C13H14BrO2 [M + H]+: 281,0172,

encontrado: 281,0169.

(E)-3-(2-Bromobenzilideno)-6-

metiltetrahidropiran-2-ona (89g)

Rendimento 62% (174 mg), sólido amarelo, p.f.

96,0-97,6 °C.

IV (KBr) max/cm-1

: 3057, 2980, 2925, 1697, 1611, 1436, 1256, 1189,

1118, 1024, 783.

RMN de 1H (200 MHz, CDCl3): 1,42 (d, J = 6,0 Hz, 3H, CH3), 1,50-

1,77 (m, 1H, CH2), 1,97 (dddd, J = 2,6, 3,6, 5,6, 14,0 Hz, 1H, CH2),

2,57 (dddd, J = 2,8, 5,6, 11,8, 16,6 Hz, 1H, CH2), 2,76 (dddd, J = 1,8,

3,6, 5,5, 16,6 Hz, 1H, CH2), 4,52 (ddq, J = 2,6, 6,0, 10,2 Hz, 1H, CH),

7,15-7,37 (m, 3H, CHAr), 7,63 ( d, J = 7,6 Hz, 1H, CHAr), 7,95 (apt, J =

2,0 Hz, 1H, =CH).

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86

RMN de 13

C (100 MHz, CDCl3): 21,7 (CH3), 24,6 (CH2), 29,9 (CH2),

76,4 (CH), 124,7 (C), 127,2 (CH), 127,6 (C), 130,16 (CH), 130,20 (CH),

133,2 (CH), 135,6 (C), 140,5 (=CH), 166,5 (C=O).

EMAR (ESI+): m/z calculado para C13H14BrO2 [M + H]+: 281,0172,

encontrado: 281,0175.

(E)-3-(4-Fluorobenzilideno)-6-

metiltetrahidropiran-2-ona (89h)

Rendimento 34% (75 mg), sólido amarelo, p.f.

61,5-63,0 °C.

IV (KBr) max/cm-1

: 3043, 2980, 2933, 1701, 1615, 1599, 1509, 1269,

1228, 1118, 834.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 1,42 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CH3), 1,68

(dddd, J = 5,2, 10,4, 12,1, 14,1 Hz, 1H, CH2), 2,02 (dddd, J = 2,8, 3,2,

5,6, 14,1 Hz, 1H, CH2), 2,74 (dddd, J = 2,8, 5,6, 12,1, 16,7 Hz, 1H,

CH2), 2,93 (dddd, J = 2,0, 3,2, 5,2, 16,7 Hz , 1H, CH2), 4,51 (ddq, J =

2,8, 6,4, 10,4 Hz, 1H, CH), 7,10 (t, J = 8,4 Hz, 2H, CHAr), 7,43 (dd, J =

5,2, 8,4 Hz, 2H, CHAr), 7,87 (sl, 1H, =CH).

RMN de 13

C (100 MHz, CDCl3): 21,5 (CH3), 25,2 (CH2), 29,8 (CH2),

75,9 (CH), 115,8 (d, J = 22,0 Hz, 2 CH), 125,0 (C), 131,4 (d, J = 3,0

Hz, C), 132,3 (d, J = 7,3 Hz, 2 CH), 140,2 (=CH), 163,0 (d, J = 249,4

Hz, C), 167,2 (C=O).

EMAR (ESI+): m/z calculado para C13H14FO2 [M + H]+: 221,0972,

encontrado: 221,0975.

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87

(E)-6-Metil-3-(4-metoxibenzilideno)-

tetrahidropiran-2-ona (89i)

Rendimento 35% (81 mg), sólido amarelo, p.f.

105,5-106,3 °C.

IV (KBr) max/cm-1

: 3080, 3029, 2972, 2925, 1699, 1599, 1509, 1271,

1175, 1132, 1022, 842.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 1,40 (d, J = 6,0 Hz, 3H, CH3), 1,66

(dddd, J = 5,2, 10,5, 12,0, 13,6 Hz, 1H, CH2), 2,00 (dddd, J = 2,2, 3,2,

5,5, 13,6 Hz, 1H, CH2), 2,74 (dddd, J = 2,8, 5,5, 12,0, 16,8 Hz, 1H,

CH2), 2,94 (dddd, J = 1,8, 3,2, 5,2, 16,8, 1H, CH2), 3,82 (s, 3H, OCH3),

4,47 (ddq, J = 2,2, 6,0, 10,5 Hz, 1H, CH), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H,

CHAr), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H, CHAr), 7,85 (apt, J = 2,0 Hz, 1H, =CH).

RMN de 13

C (100 MHz, CDCl3): 21,5 (CH3), 25,3 (CH2), 29,8 (CH2),

55,4 (OCH3), 75,7 (CH), 114,1 (2 CH), 122,6 (C), 127,9 (C), 132,3 (2

CH), 141,2 (=CH), 160,4 (C), 167,8 (C=O).

EMAR (ESI+): m/z calculado para C14H17O3 [M + H]+: 233,1172,

encontrado: 233,1175.

(E)-6-Metil-3-(3,4-metilenodioxibenzilideno)-

tetrahidro-piran-2-ona (89j)

Rendimento 41% (101 mg), sólido amarelo, p.f.

127,3-128,6 °C.

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88

IV (KBr) max/cm-1

: 3076, 2976, 2929, 1697, 1609, 1591, 1499, 1271,

1238, 1193, 1095, 1032, 830.

RMN de 1H (200 MHz, CDCl3): 1,41 (d, J = 6,1 Hz, 3H, CH3), 1,55-

1,80 (m, 1H, CH2), 2,02 (dddd, J = 2,3, 3,5, 5,5, 14,2 Hz, 1H, CH2),

2,73 (dddd, J = 2,8, 5,5, 11,7, 16,8 Hz, 1H, CH2), 2,95 (dddd, J = 2,0,

3,5, 5,6, 16,8 Hz, 1H, CH2), 4,48 (ddq, J = 2,3, 6,1, 10,4 Hz, 1H, CH),

6,00 (s, 2H, CH2), 6,83-7,00 (m, 3H, CHAr), 7,82 (apt, J = 2,1 Hz, 1H,

=CH).

RMN de 13

C (100 MHz, CDCl3): 21,5 (CH3), 25,3 (CH2), 29,8 (CH2),

75,6 (CH), 101.6 (CH2), 108,6 (CHAr), 109,9 (CHAr), 123,3 (C), 126,0

(CHAr), 129,4 (C), 141,2 (=CH), 148,0 (C), 148,6 (C), 167,5 (C=O).

EMAR (ESI+): m/z calculado para C14H15O4 [M + H]+: 247,0965,

encontrado: 247,0965.

(E)-3-(But-1-ilideno)-6-metiltetrahidropiran-2-

ona (89k)

Rendimento 46% (77 mg), óleo amarelo pálido.

IV (KBr) max/cm-1

: 2962, 2933, 1715, 1636, 1448, 1387, 1275, 1087,

940.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3), 1,37

(d, J = 6,4 Hz, 3H, CH3), 1,49 (sxt, J = 7,4 Hz, 2H, CH2), 1,62 (dddd, J

= 5,6, 10,4, 12,3, 14,0, 1H, CH2), 1,96 (dddd, J = 2,4, 3,2, 5,6, 14,0 Hz,

1H, CH2), 2,08-2,15 (m, 2H, CH2), 2,33-2,43 (m, 1H, CH2), 2,57-2,64

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89

(m, 1H, CH2), 4,38 (ddq, J = 2,4, 6,4, 10,4 Hz, 1H, CH), 7,04 (tt, J =

2,4, 7,4 Hz, 1H, =CH).

RMN de 13

C (100 MHz, CDCl3): 14,0 (CH3), 21,5 (CH3), 21,6 (CH2),

23,0 (CH2), 29,5 (CH2), 30,5 (CH2), 75,7 (CH), 125,0 (C), 146,3 (=CH),

167,1 (C=O).

HRMS (ESI+): m/z calculado para C10H17O2 [M + H]+: 169,1223,

encontrado: 169,1226.

(E)-3-(Prop-1-ilideno)-6-metiltatrehidropiran-2-

ona (89l)

Rendimento 52% (80 mg), óleo amarelo pálido

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,04 (t, J = 7,4

Hz, 3H, CH3), 1,35 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CH3), 1,60 (dddd, J = 5,4, 10,6,

12,4, 13,7 Hz, 1H, CH2), 1,94 (dddd, J = 2,4, 3,0, 5,6, 13,7 Hz, 1H,

CH2), 2,10-2,18 (m, 2H, CH2), 2,31-2,41 (m, 1H, CH2), 2,55-2,62 (m,

1H, CH2), 4,33-4,40 (m, 1H, CH), 6,99 (tt, J = 2,4, 7,2 Hz, 1H, =CH).

RMN de 13

C (100 MHz, CDCl3):12,7 (CH3), 21,4 (CH3), 21,8 (CH2),

22,7 (CH2), 29,5 (CH2), 75,7 (CH), 124,5 (C), 147,7 (=CH), 167,1

(C=O).

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90

7.5. Síntese das δ-lactonas 107 a partir dos brometos

alílicos 18 e do propionilacetato de etila (108)

A síntese das δ-lactonas 107 foi realizada a partir dos brometos

alílicos 18 e propionilacetato de etila (108) em quatro etapas reacionais,

de forma one-pot e utilizando aquecimento convencional em banho de

óleo. Os procedimentos das quatro etapas reacionais estão descritos a

seguir.

Etapa 1: a um balão reacional adicionou-se 1,3 mmol de

propionilacetato de etila (108) e 1,2 mmol de hidróxido de sódio em 2,0

mL de 2-propanol/água (1:1, v/v). A mistura reacional permaneceu a

temperatura ambiente e sob agitação constante por 10 minutos. Em

seguida, transferiu-se a mesma para um balão contendo o brometo

alílico 18 e a solução resultante foi aquecida a 80 oC por 30 minutos.

Etapa 2: após a primeira etapa, o sistema foi resfriado,

adicionou-se ao mesmo 5,0 mmol de hidróxido de sódio e a reação foi

mantida em refluxo por 40-60 minutos.

Etapa 3: finalizada a Etapa 2 e após resfriamento da mistura

reacional, adicionou-se 1,0 mmol de boroidreto de sódio e a reação foi

conduzida a 80 oC por 30 minutos.

Etapa 4: após a terceira etapa o sistema foi resfriado, foram

adicionados 4 mL de HCl 6 M e a reação foi mantida sob refluxo por 60

minutos.

Após as quatro etapas reacionais, o sistema foi resfriado, a

mistura reacional foi diluída em diclorometano e a fase orgânica foi

tratado com solução saturada de bicarbonato de sódio (NaHCO3(aq)) e

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91

solução saturada de cloreto de sódio. Em seguida, o extrato orgânico foi

seco com Na2SO4 anidro e concentrado em um rota-evaporador. As δ-

lactonas 107 foram obtidas após purificação por cromatografia em

coluna de sílica gel utilizando como eluente hexano/acetato de etila (8:2,

v/v).

(E)-3-(Benzilideno)-6-etiltetrahidropiran-2-

ona (Za) (104a)

Rendimento 58% (125 mg), sólido, p.f. 62,7-

64,5 oC

IV (KBr) max/cm-1

: 3055, 3025, 2970, 2935, 1703, 1609, 1489, 1261,

1187, 1120, 777, 698.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,02 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH3), 1,61-

1,84 (m, 3H, CH2), 2,00 (dddd, J = 2,4, 3,0, 5,6, 13,8 Hz, 1H, CH2),

2,74 (dddd, J = 3,0, 5,6, 12,2, 16,9 Hz, 1H, CH2), 2,97 (dddd, J = 1,8,

3,0, 5,2, 16,9 Hz, 1H, CH2), 4,27 (dddd, J = 2,4, 5,6, 7,0, 10,5 Hz, 1H,

CH), 7,32-7,45 (m, 5H, CHarom), 7,90 (apt, J = 2,2 Hz, 1H, CH).

RMN de 13

C (100 MHz, CDCl3): δ 9,39 (CH3), 25,2 (CH2), 27,5 (CH2),

28,5 (CH2), 80,8 (CH), 125,7 (C), 128,6 (2 x CHAr), 129,2 (CH), 130,3

(2 x CHAr), 135,2 (C), 141,2 (CH), 167,4 (C=O).

EMAR (ESI+): m/z calculado para C14H16O2 [M + H]+: 217,1223,

encontrado: 217,1223.

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92

(E)-3-(4-Metilbenzilideno)-6-

etiltetrahidropiran-2-ona (104b)

Rendimento 60% (138 mg), sólido, p.f. 71,8-

73,6 oC

IV (KBr) max/cm-1

: 3049, 3025, 2964, 2933, 1699, 1615, 1511, 1277,

1114, 818.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,01 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH3), 1,59-

1,84 (m, 3H, CH2), 1,99 (dddd, J = 2,7, 3,1, 5,2, 14,0 Hz, 1H, CH2),

2,36 (s, 3H, CH3), 2,73 (dddd, J = 3,0, 5,5, 12,0, 16,8 Hz, 1H, CH2),

2,95 (dddd, J = 1,8, 3,1, 5,2, 16,8 Hz, 1H, CH2), 4,21-4,28 (m, 1H, CH),

7,20 (d, J = 8,2 Hz, 2H, CHAr), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H, CHAr), 7,86 (sl,

1H, CH).

RMN de 13

C (100 MHz, CDCl3): δ 9,36 (CH3), 21,4 (CH3), 25,2 (CH2),

27,5 (CH2), 28,4 (CH2), 80,6 (CH), 124,7 (C), 129,4 (2 x CHAr), 130,4

(2 x CHAr), 132,4 (C), 139,5 (C), 141,3 (CH), 167,6 (C=O).

EMAR (ESI+): m/z calculado para C15H18O2 [M + H]+: 231,1380,

encontrado: 231,1378.

7.6. Síntese das 2-piridinonas 96 a partir dos brometos

alílicos 18

As 2-piridinonas 96 foram obtidas a partir dos intermediários

cetodiésteres 91, os quais foram preparados pela alquilação dos

brometos alílicos 18 com acetoacetato de etila (90), conforme descrito

na Etapa 1 das seções 7.4 e 7.5. Os ceto diésteres 91 foram obtidos após

um simples tratamento aquoso: depois da formação dos mesmos, o meio

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93

reacional foi dilúido em diclorometano, a fase orgânica foi lavada com

água, HCl 1 M e solução saturada de cloreto de sódio, seca com Na2SO4

anidro e concentrada em um rota-evaporador. O óleo resultante foi

utilizado diretamente, sem qualquer purificação adicional.

Na Etapa 2, aos cetodiésteres 91 adicionou-se 2 mmol de amina

(R´NH2), 0,1 mmol (5,7 μL) de ácido acético e, em seguida, o sistema

foi submetido a irradiação por micro-ondas, a 120 oC por 20 minutos

(potência máxima = 200 W; pressão máxima = 200 psi; tempo de rampa

= 2 min; com agitação constante e resfriamento ao fim da reação). Após

a segunda etapa, adicionou-se 1,0 mmol de boroidreto de sódio e a

reação prosseguiu por 18 horas a temperatura ambiente (Etapa 3). Em

seguida, a mistura resultante foi diluída em diclorometano, lavada com

HCl 1 M e solução saturada de cloreto de sódio, seca com Na2SO4

anidro e concentrada em um rota-evaporador. As 2-piridononas 96

foram purificadas por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando

como eluente hexano/acetato de etila (9:1, v/v).

3-Benzil-N-butil-5-carboetoxi-6-

metilpiridin-2-ona (96a)

Rendimento 48%, óleo amarelado.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,96 (t, J

= 7,2 Hz, 3H, CH3), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH3), 1,41 (sxt, J = 7,2 Hz,

2H, CH2), 1,60-1,67 (m, 2H, CH2), 2,74 (s, 3H, CH3), 3,83 (s, 2H, CH2),

4,08 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H, CH2), 7,16-7,21

(m, 1H, CHAr), 7,25-7,30 (m, 4H, CHAr), 7,60 (sl, 1H, CH).

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94

RMN de 13

C (100 MHz, CDCl3): δ 13,7 (CH3), 14,2 (CH3), 17,1 (CH3),

20,3 (CH2), 30,5 (CH2), 36,7 (CH2), 45,0 (CH2), 60,8 (CH2), 109,1 (C),

126,2 (CHAr), 128,4 (2 x CHAr), 129,1 (2 x CHAr), 136,8 (C), 136,9

(CH), 139,5 (C), 150,5 (C), 162,7 (C=O), 166,1 (C=O).

EMAR (ESI+): m/z calculado para C20H25NO3: 328,1907, encontrado:

328,1902.

3-(4-Bromobenzil)-N-butil-5-

carboetoxi-6-metilpiridin-2-ona (96f)

Rendimento 32%, sólido branco, p.f.

61,5-63,0 oC.

IV (KBr) max/cm-1

: 3066, 2960, 2872, 1703, 1648, 1550, 1489, 1263,

1175, 1040, 842, 781.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH3), 1,32 (t,

J = 7,2 Hz, 3H, CH3), 1,41 (sxt, J = 7,2 Hz, 2H, CH2), 1,58-1,66 (m, 2H,

CH2), 2,75 (s, 3H, CH3), 3,76 (s, 2H, CH2), 4,07 (t, J = 7,8 Hz, 2H,

CH2), 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 2H, CH2), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H, CHAr),

7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H, CHAr), 7,62 (sl, 1H, CH).

RMN de 13

C (100 MHz, CDCl3): δ 13,8 (CH3), 14,4 (CH3), 17,2 (CH3),

20,4 (CH2), 30,6 (CH2), 36,4 (CH2), 45,1 (CH2), 60,9 (CH2), 109,2 (C),

120,2 (C), 127,8 (C), 130,8 (2 x CHAr), 131,5 (2 x CHAr), 137,2 (CH),

138,7 (C), 150,9 (C), 162,7 (C=O), 166,1 (C=O).

EMAR (ESI+): m/z calculado para C20H24BrNO3 [M + H]+: 406,1012,

encontrado: 406, 1008.

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95

N-Butil-3-(4-clorobenzil)-5-

carboetoxi-6-metilpiridin-2-ona (96c)

Rendimento 45%, óleo amarelado.

IV (KBr) max/cm-1

: 3045, 2962, 2872,

1713, 1650, 1548, 1489, 1277, 1046, 806.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH3), 1,31 (t,

J = 7,2 Hz, 3H, CH3), 1,40 (sxt, J = 7,2 Hz, 2H, CH2), 1,58-1,65 (m, 2H,

CH2), 2,74 (s, 3H, CH3), 3,77 (s, 2H, CH2), 4,07 (t, J = 7,5 Hz, 2H,

CH2), 4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2H, CH2), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H, CHAr),

7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H, CHAr), 7,62 (sl, 1H, CH).

RMN de 13

C (100 MHz, CDCl3): δ 13,7 (CH3), 14,3 (CH3), 17,2 (CH3),

20,4 (CH2), 30,5 (CH2), 36,3 (CH2), 45,0 (CH2), 60,9 (CH2), 109,2 (C),

127,8 (C), 128,5 (2 x CHAr), 130,4 (2 x CHAr), 132,0 (C), 137,1 (CH),

138,1 (C), 150,8 (C), 162,6 (C=O), 166,0 (C=O).

EMAR (ESI+): m/z calculado para C20H24ClNO3 [M + Na]+: 384,1337,

encontrado: 384,1235.

N-Butil-3-(2-clorobenzil)-5-carboetoxi-6-

metilpiridin-2-ona (96d)

Rendimento 46%, líquido amarelado.

IV (KBr) max/cm-1

: 3062, 2962, 2872, 1711,

1650, 1550, 1469, 1277, 1046, 751.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3), 1,28 (t,

J = 7,2 Hz, 3H, CH3), 1,44 (sxt, J = 7,4 Hz, 2H, CH2), 1,62-1,70 (m, 2H,

CH2), 2,77 (s, 3H, CH3), 3,97 (s, 2H, CH2), 4,12 (t, J = 7,7 Hz, 2H,

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96

CH2), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H, CH2), 7,14-7,21 (m, 2H, CHAr), 7,30-7,36

(m, 2H, CHAr), 7,57 (sl, 1H, CH).

RMN de 13

C (100 MHz, CDCl3): δ 13,7 (CH3), 14,1 (CH3), 17,1 (CH3),

20,3 (CH2), 30,4 (CH2), 34,1 (CH2), 44,9 (CH2), 60,7 (CH2), 109,1 (C),

126,4 (C), 126,8 (CH), 127,8 (CH), 129,5 (CH), 131,3 (CH), 134,4 (C),

136,9 (C), 137,2 (CH), 150,5 (C), 162,6 (C=O), 166,0 (C=O).

N-Butil-5-carboetoxi-6-metil-3-(4-

metoxibenzil)piridin-2-ona (96i)

Rendimento 62%, líquido incolor.

IV (KBr) max/cm-1

: 3059, 2959, 2874,

1711, 1648, 1550, 1511, 1246, 1044, 797.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH3), 1,31 (t,

J = 7,0 Hz, 3H, CH3), 1,42 (sxt, J = 7,2 Hz, 2H, CH2), 1,60-1,68 (m, 2H,

CH2), 2,75 (s, 3H, CH3), 3,77 (s, 2H, CH2), 3,78 (s, 3H, OCH3), 4,09 (t,

J = 7,8 Hz, 2H, CH2), 4,25 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH2), 6,83 (d, J = 8,6 Hz,

2H, CHAr), 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H, CHAr), 7,59 (sl, 1H, CH).

RMN de 13

C (100 MHz, CDCl3): δ 13,8 (CH3), 14,4 (CH3), 17,2 (CH3),

20,5 (CH2), 30,6 (CH2), 36,0 (CH2), 45,1 (CH2), 55,4 (OCH3), 60,9

(CH2), 109,3 (C), 114,1 (2 x CHAr), 128,9 (C), 130,2 (2 x CHAr), 131,7

(C), 136,8 (CH), 139,0 (C), 150,4 (C), 158,3 (C), 162,9 (C=O), 166,3

(C=O).

EMAR (ESI+): m/z calculado para C21H27NO4 [M + H]+: 358,2013,

encontrado: 358,2010.

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97

N-Benzil-3-(4-bromobenzil)-5-

carboetóxi-6-metilpiridin-2-ona (96m)

Rendimento 36%, sólido branco, p.f.

92,5-93,4 oC.

IV (KBr) max/cm-1

: 3031, 2980, 1703, 1648, 1548, 1263, 1167, 779.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH3), 2,69

(s, 3H, CH3), 3,86 (s, 2H, CH2), 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 2H, CH2), 5,44 (sl,

2H, CH2), 7,09 (d, J = 7,0 Hz, 2H, CHAr), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H,

CHAr), 7,24-7,33 (m, 3H, CHAr), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H, CHAr), 7,72

(sl, 1H, CH).

RMN de 13

C (100 MHz, CDCl3): δ 14,4 (CH3), 17,7 (CH3), 36,5 (CH2),

48,1 (CH2), 61,1 (CH2), 109,6 (C), 120,3 (C), 126,4 (2 x CHAr), 127,6 (2

x CHAr), 128,1 (C), 129,0 (2 x CHAr), 130,9 (2 x CHAr), 131,6 (CHAr),

136,0 (C), 137,6 (CH), 138,6 (C), 151,7 (C), 163,1 (C=O), 165,9 (C=O).

EMAR (ESI+): m/z calculado para C23H22BrNO3 [M + H]+: 440,0856,

encontrado: 440,0859.

Page 128: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

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113

FID com gaussiana.esp

8 7 6 5 4 3 2 1 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

3.031.441.161.321.171.155.771.00

7.9

23

7.9

18

7.4

59 7.4

54

7.4

37

7.4

33

7.4

12

7.3

93

7.3

75

7.3

59

7.3

41

4.5

46

4.5

36

4.5

31

4.5

21

4.5

15

4.5

10

4.5

04

4.4

94

2.9

95

2.9

65

2.9

61

2.9

57

2.9

53

2.9

47

2.7

70

2.7

64

2.0

33

2.0

04

1.9

98

1.9

90

1.4

29

1.4

13

0.0

00

FID com gaussiana.esp

7.95 7.90 7.85 7.80 7.75 7.70 7.65 7.60 7.55 7.50 7.45 7.40 7.35 7.30

Chemical Shift (ppm)

5.771.00

7.3

59

7.3

75

7.3

93

7.4

06

7.4

12

7.4

33

7.4

37

7.4

54

7.4

59

7.9

12

7.9

18

7.9

23

FID com gaussiana.esp

2.070 2.065 2.060 2.055 2.050 2.045 2.040 2.035 2.030 2.025 2.020 2.015 2.010 2.005 2.000 1.995 1.990 1.985 1.980 1.975 1.970 1.965 1.960

Chemical Shift (ppm)

1.16

1.9

831.9

90

1.9

98

2.0

04

2.0

11

2.0

18

2.0

252

.03

3

2.0

39

2.0

46

FID com gaussiana.esp

4.570 4.565 4.560 4.555 4.550 4.545 4.540 4.535 4.530 4.525 4.520 4.515 4.510 4.505 4.500 4.495 4.490 4.485 4.480 4.475 4.470 4.465 4.460 4.455

Chemical Shift (ppm)

1.15

4.4

73

4.4

78

4.4

88

4.4

94

4.4

99

4.5

04

4.5

10

4.5

15

4.5

21

4.5

26

4.5

31

4.5

36

4.5

46

4.5

53

FID com gaussiana.esp

3.030 3.025 3.020 3.015 3.010 3.005 3.000 2.995 2.990 2.985 2.980 2.975 2.970 2.965 2.960 2.955 2.950 2.945 2.940 2.935 2.930 2.925 2.920 2.915

Chemical Shift (ppm)

1.17

2.9

39

2.9

44

2.9

47

2.9

53

2.9

57

2.9

61

2.9

65

2.9

81

2.9

86

2.9

892

.99

52

.99

83

.00

33

.00

8

FID com gaussiana.esp

2.83 2.82 2.81 2.80 2.79 2.78 2.77 2.76 2.75 2.74 2.73 2.72 2.71 2.70 2.69

Chemical Shift (ppm)

1.32

2.7

21

2.7

28

2.7

35

2.7

43

2.7

52

2.7

592.7

64

2.7

70

2.7

78

2.7

85

2.7

93

2.8

00

2.8

08

2.8

15

FID com gaussiana.esp

1.74 1.73 1.72 1.71 1.70 1.69 1.68 1.67 1.66 1.65 1.64 1.63 1.62 1.61 1.60 1.59

Chemical Shift (ppm)

1.44

1.6

19

1.6

32

1.6

45

1.6

49

1.6

54

1.6

58

1.6

62

1.6

67

1.6

75

1.6

80

1.6

84

1.6

88

1.6

93

1.6

97

1.7

11

1.7

24

O

O

Apêndice – Espectros dos compostos sintetizados

Figura 20. Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da δ-Lactona 89a.

Page 144: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

114

fid.ESP

180 160 140 120 100 80 60 40 20 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

167.3

34 141.3

59

135.0

72

130.2

48

128.5

80

125.2

12

77.4

79

77.1

60

76.8

41

75.8

93

29.7

37

25.1

71

21.5

16

fid.ESP

137 136 135 134 133 132 131 130 129 128 127 126 125 124 123

Chemical Shift (ppm)

12

5.2

12

12

8.5

80

12

9.1

7913

0.2

48

13

5.0

72

O

O

Figura 21. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, DCl3) da δ-lactona 89a.

Page 145: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

115

theo_05.esp

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

Wavenumber (cm-1)

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Tra

nsm

itta

nce

3090

3053

3027

2972

2927

2853

1705

1609

1446

1352

1260

1191

1122

1054

948

779

740

698

557

520

496

471

455

412

O

O

Figura 22. Espectro de infravermelho da δ-lactona 89a.

Page 146: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

116

THEO-30col_001000fid.esp

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

3.021.083.031.070.971.950.89

7.8

79 7.3

66

7.3

26

7.2

27

7.1

87

4.5

66

4.5

36

4.5

23

4.5

03

4.4

93

4.4

83

4.4

73

4.4

53

3.0

03

2.9

38

2.9

30

2.9

20

2.9

10

2.9

02

2.7

64

2.3

70

1.9

84

1.9

68

1.9

56

1.7

64

1.7

03

1.4

23

1.3

90

O

O

THEO-30col_001000fid.esp

2.85 2.80 2.75 2.70 2.65

Chemical Shift (ppm)

0

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

0.06

Norm

alized Inte

nsity

1.07

2.8

37

2.8

24

2.8

09

2.7

96

2.7

79

2.7

64

2.7

51

2.7

38

2.7

11

2.6

95

2.6

80

2.6

68

2.6

53

THEO-30col_001000fid.esp

2.05 2.00 1.95

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

1.08

2.0

67

2.0

52

2.0

39

2.0

24

2.0

11

1.9

96

1.9

84

1.9

68

1.9

56

1.9

41

THEO-30col_001000fid.esp

1.80 1.75 1.70 1.65 1.60 1.55

Chemical Shift (ppm)

0

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

0.06

Norm

alized Inte

nsity

1.36

1.7

64

1.7

36

1.7

11

1.7

03

1.6

93

1.6

83

1.6

76

1.6

65

1.6

53

1.6

35

1.6

25

1.6

12

1.5

82

THEO-30col_001000fid.esp

4.55 4.50 4.45 4.40

Chemical Shift (ppm)

0

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

0.06

Norm

alized Inte

nsity

0.97

4.5

66

4.5

56 4

.53

64

.52

3

4.5

16

4.5

03

4.4

93

4.4

83

4.4

73

4.4

60 4

.45

34

.44

0

4.4

20

4.4

10

THEO-30col_001000fid.esp

3.05 3.00 2.95 2.90

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

1.01

3.0

31

3.0

21

3.0

14

3.0

03

2.9

93

2.9

86

2.9

76

2.9

48

2.9

38

2.9

30 2.9

20

2.9

10

2.9

02

2.8

92

Figura 23. Espectro de RMN de 1H (200MHz, CDCl3) da δ-lactona 89b.

Page 147: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

117

THEO-08 col C.esp

180 160 140 120 100 80 60 40 20 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

167.5

17

141.3

94

139.5

26

132.2

42

130.3

66

129.3

04

124.1

01

77.4

75

77.1

60

75.7

24

29.6

69 25.2

07

21.4

48

21.4

11

O

O

THEO-08 col C.esp

21.90 21.85 21.80 21.75 21.70 21.65 21.60 21.55 21.50 21.45 21.40 21.35 21.30 21.25 21.20 21.15 21.10 21.05 21.00 20.95 20.90 20.85 20.80 20.75

Chemical Shift (ppm)

21

.41

121

.44

8Figura 24. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89b.

Page 148: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

118

theo_08_2.esp

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

Wavenumber (cm-1)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Tra

nsm

itta

nce

3382

3300

3025

2980 2

937

1909

1852

1701

1603

1511

1448

1391

1348

1260

1195

1181

1120

959

946

926

848

820

736

708

624

526

O

O

Figura 25. Espectro de infravermelho da δ-lactona 89b.

Page 149: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

119

FID com gaussiana.esp

8 7 6 5 4 3 2 1 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

3.251.091.101.121.101.084.231.00

7.8

36

7.8

31

7.8

24

7.3

58

4.5

29

4.5

19

4.5

13

4.5

03

4.4

97

4.4

93

4.4

87

4.4

77

2.9

30

2.9

00

2.8

96

2.8

92

2.8

87

2.8

82

2.7

32

2.7

26

2.7

17

2.0

26

1.9

98

1.9

91

1.4

13

1.3

97

O

O

Cl

FID com gaussiana.esp

1.725 1.720 1.715 1.710 1.705 1.700 1.695 1.690 1.685 1.680 1.675 1.670 1.665 1.660 1.655 1.650 1.645 1.640 1.635 1.630 1.625 1.620 1.615 1.610 1.605

Chemical Shift (ppm)

1.09

1.6

11

1.6

25

1.6

38

1.6

42

1.6

46

1.6

50

1.6

55

1.6

60

1.6

68

1.6

72

1.6

76

1.6

81

1.6

86

1.6

90

1.7

03

1.7

16

FID com gaussiana.esp

2.045 2.040 2.035 2.030 2.025 2.020 2.015 2.010 2.005 2.000 1.995 1.990 1.985 1.980 1.975 1.970

Chemical Shift (ppm)

1.10

1.9

77

1.9

84

1.9

85

1.9

91

1.9

98

1.9

99

2.0

05

2.0

12

2.0

19

2.0

20

2.0

26

2.0

33

2.0

40

FID com gaussiana.esp

2.775 2.770 2.765 2.760 2.755 2.750 2.745 2.740 2.735 2.730 2.725 2.720 2.715 2.710 2.705 2.700 2.695 2.690 2.685 2.680 2.675

Chemical Shift (ppm)

1.12

2.6

75

2.6

83

2.6

90

2.6

97

2.7

06

2.7

132.7

17

2.7

19

2.7

25

2.7

26

2.7

32

2.7

39

2.7

48

2.7

55

2.7

62

2.7

69

FID com gaussiana.esp

2.950 2.945 2.940 2.935 2.930 2.925 2.920 2.915 2.910 2.905 2.900 2.895 2.890 2.885 2.880 2.875 2.870

Chemical Shift (ppm)

1.10

2.8

75

2.8

79

2.8

822.8

87

2.8

92

2.8

96

2.9

00

2.9

17

2.9

21

2.9

25

2.9

30

2.9

35

2.9

38

2.9

43

FID com gaussiana.esp

4.540 4.535 4.530 4.525 4.520 4.515 4.510 4.505 4.500 4.495 4.490 4.485 4.480 4.475 4.470 4.465 4.460 4.455 4.450 4.445

Chemical Shift (ppm)

1.08

4.4

56

4.4

614.4

71

4.4

77

4.4

814.4

87

4.4

93

4.4

97

4.5

03

4.5

09

4.5

13

4.5

19

4.5

29

4.5

35

Figura 26. Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89c.

Page 150: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

120

FID2.esp

180 160 140 120 100 80 60 40 20 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

167.0

76

139.9

94

135.1

93

133.5

25

131.5

07

128.9

06

125.7

89

77.4

79

77.1

60

76.8

41

75.9

47

29.6

69

25.2

02

21.5

16

O

O

Cl

Figura 27. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89c.

Page 151: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

121

Theo_06.esp

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

Wavenumber (cm-1)

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Tra

nsm

itta

nce

3076

2976

2931

1707

1617

1489

1344

1256

1189

1118

1085

1010

959

924

840

820

736

583

520

477

428

414

O

O

Cl

Figura 28. Espectro de infravermelho da δ-lactona 89c.

Page 152: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

122

Theo-22-col_001000fid.esp

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

3.001.021.040.913.710.67

8.0

36

8.0

26

8.0

14

7.4

77 7.4

66

7.4

60

7.4

45

7.3

09

7.3

05

7.2

88

7.2

83

7.2

60

7.2

53

7.2

40

7.2

21

7.2

05

4.5

87

4.5

73

4.5

55

4.5

41

4.5

34

4.5

22

4.5

02

4.4

90

2.8

39

2.7

83

2.7

75

2.7

65 2.7

56

2.7

48

2.7

38

2.6

22

2.6

07

1.9

62

1.9

49

1.7

03

1.4

39

1.4

07

-0.0

01

Theo-22-col_001000fid.esp

1.80 1.75 1.70 1.65 1.60 1.55 1.50

Chemical Shift (ppm)

-0.01

0

0.01

0.02

0.03

0.04

Norm

alized Inte

nsity

1.10

1.7

62

1.7

35

1.7

09

1.7

03

1.6

92

1.6

83

1.6

76

1.6

50

1.6

39

1.6

33

1.6

24

1.6

13

1.6

06

1.5

81

Theo-22-col_001000fid.esp

2.05 2.00 1.95 1.90

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

1.02

2.0

46

2.0

32

2.0

18

2.0

06

1.9

90

1.9

77

1.9

62

1.9

49

1.9

36

1.9

20

Theo-22-col_001000fid.esp

2.70 2.65 2.60 2.55 2.50

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

1.042

.70

72

.69

32

.68

02

.66

72

.64

72

.63

42

.62

22

.60

72

.59

72

.58

42

.56

42

.55

12

.53

92

.52

4

Theo-22-col_001000fid.esp

2.88 2.87 2.86 2.85 2.84 2.83 2.82 2.81 2.80 2.79 2.78 2.77 2.76 2.75 2.74 2.73 2.72

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

1.00

2.8

66

2.8

58

2.8

48

2.8

39

2.8

31

2.8

21

2.8

12

2.7

83

2.7

75

2.7

65 2.7

56

2.7

48

2.7

38

Theo-22-col_001000fid.esp

4.65 4.60 4.55 4.50 4.45 4.40

Chemical Shift (ppm)

0

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

0.06

Norm

alized Inte

nsity

0.91

4.6

18

4.6

054

.58

74

.57

34

.55

54

.54

14

.53

44

.52

24

.50

24

.49

04

.47

14

.45

8

O

OCl

Figura 29. Espectro de RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89d.

Page 153: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

123

THEO-22col 13C_001000fid.esp

160 140 120 100 80 60 40 20 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

166.4

73

138.1

18

134.6

06

130.1

20

129.8

94

126.4

99

77.7

93

77.1

60

76.3

46

29.8

06

24.6

29

21.5

54

THEO-22col 13C_001000fid.esp

130.0 129.5 129.0 128.5 128.0 127.5

Chemical Shift (ppm)

0

0.25

0.50

0.75

1.00

Norm

alized Inte

nsity

13

0.1

20

12

9.9

96

12

9.8

94

12

7.7

13

THEO-22col 13C_001000fid.esp

139.0 138.5 138.0 137.5 137.0 136.5 136.0 135.5 135.0 134.5 134.0 133.5 133.0 132.5

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

13

8.1

18

13

4.6

06

13

3.5

52O

OCl

Figura 30. Espectro de RMN de 13C (50 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89d.

Page 154: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

124

theo_15.esp

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

Wavenumber (cm-1)

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Tra

nsm

itta

nce

3055

2976

2933

1701

1613

1436

1256

1189

1118

1038

946

779

563

536

473

424

O

OCl

Figura 31. Espectro de infravermelho da δ-lactona 89d

Page 155: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

125

THEO-14col_001000fid.esp

8 7 6 5 4 3 2 1 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

2.991.011.251.032.360.81

7.9

49 7

.937

7.9

27

7.4

59 7

.452

7.3

03

7.2

60

7.2

52

7.2

12

4.5

71

4.5

59

4.5

41

4.5

28

4.5

21

4.5

08

4.4

88

4.4

75

2.7

94

2.7

31

2.7

21

2.7

13

2.7

03

2.6

93

2.6

85

2.5

89

2.5

77

1.9

46

1.6

48

1.5

52

1.4

31

1.3

98

1.3

57

1.3

40

1.3

09

O

O

Cl

Cl

THEO-14col_001000fid.esp

1.75 1.70 1.65 1.60 1.55

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

1.55

1.7

59

1.7

34

1.7

08

1.7

01

1.6

91

1.6

81

1.6

73 1

.64

81

.63

81

.62

21

.61

01

.58

01

.55

2

THEO-14col_001000fid.esp

2.85 2.80 2.75 2.70 2.65 2.60 2.55 2.50 2.45

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

Norm

alized Inte

nsity

1.250.962

.79

42

.73

82

.73

12

.72

12

.71

32

.70

32

.69

32

.68

52

.67

52

.64

72

.60

22

.58

92

.57

72

.56

7

THEO-14col_001000fid.esp

2.05 2.00 1.95 1.90

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

1.01

2.0

44

2.0

29

2.0

16

2.0

04

1.9

89

1.9

73

1.9

58

1.9

46

1.9

33

1.9

18

THEO-14col_001000fid.esp

4.60 4.55 4.50 4.45

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

1.03

4.6

04

4.5

91 4

.57

14

.55

9

4.5

41

4.5

28

4.5

21

4.5

08

4.4

96 4.4

88

4.4

75

4.4

58

4.4

45

THEO-14col_001000fid.esp

8.00 7.95 7.90 7.85

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

Norm

alized Inte

nsity

0.81

7.9

49

7.9

37

7.9

27

THEO-14col_001000fid.esp

7.55 7.50 7.45 7.40 7.35 7.30 7.25 7.20 7.15 7.10

Chemical Shift (ppm)

0

0.25

0.50

0.75

1.00

Norm

alized Inte

nsity

2.361.03

7.4

59

7.4

52

7.4

47

7.3

03

7.2

60

7.2

52

7.2

12

Figura 32. Espectro de RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89e.

Page 156: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

126

fid1.esp

180 160 140 120 100 80 60 40 20 0

Chemical Shift (ppm)

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

166.2

50

136.9

46

132.0

88

130.8

72

126.9

51

77.4

82

76.4

20

29.7

65

24.7

45

21.5

87

O

O

Cl

Clfid1.esp

137.5 137.0 136.5 136.0 135.5 135.0 134.5 134.0 133.5 133.0 132.5 132.0 131.5 131.0 130.5 130.0 129.5 129.0 128.5 128.0 127.5 127.0 126.5 126.0

Chemical Shift (ppm)

12

6.9

51

12

8.2

56

12

9.8

75

13

0.8

72

13

2.0

88

13

5.2

98

13

5.5

10

13

6.9

46

Figura 33. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89e.

Page 157: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

127

theo_14.esp

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

Wavenumber (cm-1)

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Tra

nsm

itta

nce

3382

3088

2982 2927

2904

1699

1621

1585

1471

1385

1271

1195 1124

826

O

O

Cl

Cl

Figura 34. Espectro de infravermelho da δ-lactona 89e.

Page 158: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

128

THEO-12 col_001000fid.esp

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

3.070.991.110.941.770.74

7.8

31

7.5

60

7.5

18

7.3

18

7.2

60

4.5

56

4.5

46

4.5

26

4.5

13

4.5

06

4.4

93

4.4

73

4.4

63

2.9

63

2.9

08

2.8

97

2.8

90

2.8

80

2.8

70

2.8

65

2.7

23

2.7

08

1.9

99

1.9

86

1.9

73

1.6

07

1.4

36 1

.405

1.3

78

1.3

42

1.3

07

-0.0

08

THEO-12 col_001000fid.esp

2.10 2.05 2.00 1.95 1.90

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

0.99

2.0

85

2.0

69

2.0

57

2.0

42

2.0

29

2.0

14

1.9

99

1.9

86

1.9

73

1.9

58

THEO-12 col_001000fid.esp

2.80 2.75 2.70 2.65 2.60

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

1.11

2.8

09

2.7

94

2.7

81

2.7

69

2.7

51

2.7

36

2.7

23

2.7

08

2.6

98

2.6

83

2.6

68

2.6

53

2.6

40

2.6

25

THEO-12 col_001000fid.esp

3.00 2.95 2.90 2.85

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

0.88

2.9

91

2.9

81

2.9

73

2.9

63

2.9

56

2.9

48

2.9

38

2.9

08

2.8

97

2.8

90

2.8

80

2.8

70

2.8

65

THEO-12 col_001000fid.esp

4.60 4.55 4.50 4.45

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

0.94

4.5

89

4.5

76 4

.55

64

.54

64

.53

6 4.5

26

4.5

13

4.5

06

4.4

93

4.4

73

4.4

63

4.4

43

4.4

32

THEO-12 col_001000fid.esp

7.90 7.85 7.80 7.75 7.70 7.65 7.60 7.55 7.50 7.45 7.40 7.35 7.30 7.25 7.20

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

Norm

alized Inte

nsity

1.771.810.74

7.8

31 7.5

60

7.5

18

7.3

18

7.2

75

7.2

60O

O

Br

THEO-12 col_001000fid.esp

1.80 1.75 1.70 1.65 1.60 1.55

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

2.17

1.7

82

1.7

54

1.7

29

1.7

23

1.7

11

1.7

01

1.6

96

1.6

70

1.6

58

1.6

43 1

.60

7

1.5

72

Figura 35. Espectro de RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89f.

Page 159: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

129

THEO-12 col C.esp

180 160 140 120 100 80 60 40 20 0

Chemical Shift (ppm)

-0.1

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

167.0

41

140.0

39

133.9

35

131.8

68

131.7

07

125.9

33

123.5

37

77.4

82 75.9

58

29.6

55

25.2

07

21.5

14

THEO-12 col C.esp

140 139 138 137 136 135 134 133 132 131 130 129 128 127 126 125 124 123

Chemical Shift (ppm)

12

3.5

37

12

5.9

33

13

1.7

07

13

1.8

68

13

3.9

35

14

0.0

39

O

O

Br

Figura 36. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89f.

Page 160: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

130

theo_12.esp

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

Wavenumber (cm-1)

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Tra

nsm

itta

nce

3082

2976

2923

1705

1611

1581

1485

1389

1348

1260

1189

1116

814

O

O

Br

Figura 37. Espectro de infravermelho da δ-lactona 89f.

Page 161: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

131

THEO-21 col_001000fid.esp

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

2.730.910.940.882.990.800.72

7.9

47

7.6

46

7.6

13

7.6

08

7.3

28

7.2

95 7.2

60

7.2

40

7.2

27

7.1

99

7.1

89

4.5

74

4.5

61

4.5

41

4.5

28

4.5

21

4.5

08

4.4

90

4.4

78

2.7

99

2.7

43

2.7

33

2.7

26 2.7

16

2.7

08

2.6

98

2.5

77

2.5

62

1.9

43

1.9

31

1.6

15

1.5

77

1.4

33

1.4

03

1.2

49

1.1

13

1.0

82

THEO-21 col_001000fid.esp

1.80 1.75 1.70 1.65 1.60 1.55 1.50

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

1.63

1.7

59

1.7

31

1.7

06

1.7

01

1.6

81

1.6

73

1.6

63

1.6

48

1.6

15

1.5

77

1.5

52

THEO-21 col_001000fid.esp

2.10 2.05 2.00 1.95 1.90 1.85

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

0.91

2.0

29

2.0

14

2.0

01

1.9

89

1.9

71

1.9

58

1.9

43

1.9

31

1.9

18

1.9

03

THEO-21 col_001000fid.esp

4.65 4.60 4.55 4.50 4.45

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

0.88

4.6

04

4.5

91 4

.57

44

.56

14

.55

4 4.5

41

4.5

28

4.5

21

4.5

08

4.4

90

4.4

78

4.4

58

4.4

45

THEO-21 col_001000fid.esp

2.65 2.60 2.55 2.50

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

0.940.89

2.6

63

2.6

47

2.6

35

2.6

22

2.6

02

2.5

89

2.5

77

2.5

62

2.5

52

2.5

39

2.5

19

2.5

06

2.4

93

2.4

78

THEO-21 col_001000fid.esp

2.85 2.80 2.75 2.70

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

0.89

2.8

27

2.8

17

2.8

07

2.7

99

2.7

91

2.7

81

2.7

71

2.7

43

2.7

33

2.7

26 2

.71

62

.70

82

.69

8

THEO-21 col_001000fid.esp

8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2 7.1 7.0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

Norm

alized Inte

nsity

2.990.800.72

7.9

57

7.9

47

7.9

37

7.6

46

7.6

13

7.6

08

7.3

69

7.3

36

7.3

28

7.2

95

7.2

83

7.2

60

7.2

40

7.2

27

7.1

99

7.1

89

O

OBr

Figura 38. Espectro de RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89g.

Page 162: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

132

Theo_THEO-21_CDCl3_C13_002000fid.esp

160 140 120 100 80 60 40 20 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

166.5

36

140.5

26

135.5

75

133.1

98

130.2

01

130.1

64

127.1

53

124.6

74

77.4

81

77.1

60

76.8

46

76.4

38

29.8

87

24.6

01

21.6

55

Theo_THEO-21_CDCl3_C13_002000fid.esp

135 134 133 132 131 130 129 128 127 126 125

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

13

5.5

75

13

3.1

98

13

0.2

01

13

0.1

64

12

7.5

61

12

7.1

53

12

4.6

74

O

OBr

Figura 39. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89g

Page 163: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

133

theo_09.esp

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

Wavenumber (cm-1)

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Tra

nsm

itta

nce

3057

2980

2925

1697

1611

1436

1350

1256

1189

1118

1024

783

O

OBr

Figura 40. Espectro de infravermelho da δ-lactona 89g.

Page 164: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

134

Theo_Theo16_001000fid.espH.esp

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

3.000.960.980.871.661.750.71

7.8

70

7.4

50

7.4

37

7.4

29

7.2

60

7.1

19

7.0

98

7.0

77

4.5

30

4.5

25

4.5

14

4.5

09

4.5

05

4.4

98

4.4

89

4.4

67 2.9

52

2.9

18

2.9

15

2.9

10

2.9

05

2.9

02

2.7

41

2.7

34

2.0

38

2.0

10

2.0

03

1.9

97

1.6

95

1.4

28

1.4

12

-0.0

09

Theo_Theo16_001000fid.espH.esp

1.75 1.70 1.65 1.60

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

1.18

1.7

34

1.7

21

1.7

08

1.7

04

1.6

99

1.6

95

1.6

91

1.6

78

1.6

73

1.6

68

1.6

65

1.6

60

1.6

56

1.6

43

1.6

29

Theo_Theo16_001000fid.espH.esp

2.98 2.97 2.96 2.95 2.94 2.93 2.92 2.91 2.90 2.89 2.88

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

0.96

2.9

64

2.9

56

2.9

52

2.9

47

2.9

43

2.9

23

2.9

18

2.9

15

2.9

10

2.9

05

2.9

02

2.8

97

Theo_Theo16_001000fid.espH.esp

2.06 2.05 2.04 2.03 2.02 2.01 2.00 1.99 1.98 1.97 1.96

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

0.96

2.0

52

2.0

45

2.0

38

2.0

31

2.0

24

2.0

17

2.0

10

2.0

03

1.9

97

1.9

89

Theo_Theo16_001000fid.espH.esp

2.80 2.79 2.78 2.77 2.76 2.75 2.74 2.73 2.72 2.71 2.70 2.69 2.68 2.67

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

0.98

2.7

85

2.7

77

2.7

70

2.7

63

2.7

55

2.7

47

2.7

41

2.7

34

2.7

22

2.7

12

2.7

05

2.6

98

2.6

91

Theo_Theo16_001000fid.espH.esp

4.56 4.55 4.54 4.53 4.52 4.51 4.50 4.49 4.48 4.47 4.46 4.45

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

0.87

4.5

46

4.5

41 4

.53

04

.52

5

4.5

20 4

.51

44

.50

94

.50

54

.49

84

.48

94

.48

34

.47

34

.46

7

Theo_Theo16_001000fid.espH.esp

7.45 7.40 7.35 7.30 7.25 7.20 7.15 7.10 7.05

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

1.661.75

7.4

50

7.4

37

7.4

29

7.4

15

7.2

60

7.1

19

7.0

98

7.0

77

O

O

F

Figura 41. Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89h.

Page 165: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

135

Theo_THEO-16-C13_002000fid

160 140 120 100 80 60 40 20 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

167.1

99

164.2

97

161.8

03

140.2

34

132.3

30

132.2

57

131.4

55

125.0

53

115.9

53

115.7

34

77.4

81

77.1

60 7

6.8

39

75.8

77

29.8

21

25.1

84

21.5

38

Theo_THEO-16-C13_002000fid.esp

116.05 116.00 115.95 115.90 115.85 115.80 115.75 115.70 115.65 115.60

Chemical Shift (ppm)

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

Norm

alized Inte

nsity

11

5.9

53

11

5.7

34

O

O

F

Theo_THEO-16-C13_002000fid.esp

132.4 132.3 132.2 132.1 132.0 131.9 131.8 131.7 131.6 131.5 131.4 131.3 131.2

Chemical Shift (ppm)

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

Norm

alized Inte

nsity

13

2.3

30

13

2.2

57

13

1.4

55

13

1.4

26

Figura 42. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89h.

Page 166: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

136

theo_16.esp

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

Wavenumber (cm-1)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Tra

nsm

itta

nce

3043

2980

2933

1701

1615 1

599

1509

1269

1228

1118

834

528

O

O

F

Figura 43. Espectro de infravermelho da δ-lactona 89h.

Page 167: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

137

FID com gaussiana.esp

8 7 6 5 4 3 2 1 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

3.211.101.031.021.043.321.002.052.121.00

7.8

54

7.8

50

7.8

44

7.4

26

7.4

04

6.9

30

6.9

08

4.4

95

4.4

90

4.4

79

4.4

74

4.4

69

4.4

63

4.4

53

3.8

24

2.9

58

2.9

29

2.9

24

2.9

21

2.9

16

2.9

11

2.7

43

2.0

28

2.0

20

1.9

93

1.9

86

1.9

78

1.4

05

1.3

90

O

O

MeO

FID com gaussiana.esp

1.725 1.720 1.715 1.710 1.705 1.700 1.695 1.690 1.685 1.680 1.675 1.670 1.665 1.660 1.655 1.650 1.645 1.640 1.635 1.630 1.625 1.620 1.615 1.610 1.605 1.600

Chemical Shift (ppm)

1.10

1.7

15

1.7

02

1.6

89

1.6

85

1.6

80

1.6

75

1.6

71

1.6

67

1.6

58

1.6

53

1.6

50

1.6

45

1.6

40

1.6

36

1.6

24

1.6

10

FID com gaussiana.esp

2.050 2.045 2.040 2.035 2.030 2.025 2.020 2.015 2.010 2.005 2.000 1.995 1.990 1.985 1.980 1.975 1.970 1.965 1.960

Chemical Shift (ppm)

1.03

1.9

721

.97

81.9

86

1.9

93

2.0

00

2.0

07

2.0

132.0

20

2.0

28

2.0

35

FID com gaussiana.esp

2.98 2.97 2.96 2.95 2.94 2.93 2.92 2.91 2.90 2.89

Chemical Shift (ppm)

0

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

0.06

Norm

alized Inte

nsity

1.04

2.9

71

2.9

66

2.9

63

2.9

58

2.9

53

2.9

49

2.9

29

2.9

24

2.9

21

2.9

16

2.9

11

2.9

08

2.9

03

FID com gaussiana.esp

2.805 2.800 2.795 2.790 2.785 2.780 2.775 2.770 2.765 2.760 2.755 2.750 2.745 2.740 2.735 2.730 2.725 2.720 2.715 2.710 2.705 2.700 2.695 2.690 2.685 2.680

Chemical Shift (ppm)

1.02

2.6

94

2.7

00

2.7

08

2.7

15

2.7

24

2.7

312.7

36

2.7

43

2.7

50

2.7

57

2.7

66

2.7

73

2.7

80

2.7

87

FID com gaussiana.esp

4.530 4.525 4.520 4.515 4.510 4.505 4.500 4.495 4.490 4.485 4.480 4.475 4.470 4.465 4.460 4.455 4.450 4.445 4.440 4.435 4.430 4.425 4.420 4.415

Chemical Shift (ppm)

1.00

4.4

32

4.4

37

4.4

48

4.4

53

4.4

57

4.4

63

4.4

69

4.4

74

4.4

79

4.4

84

4.4

90

4.4

95

4.5

05

4.5

11

Figura 44. Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89i.

Page 168: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

138

fid.ESP

180 160 140 120 100 80 60 40 20 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

167.8

01

160.4

15

141.2

31

132.2

98

127.8

92

122.6

18

114.1

42

77.4

80

77.1

60

76.8

40

75.6

51

55.4

14

29.7

74

25.3

45 21.5

12

O

O

MeO

Figura 45. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89i.

Page 169: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

139

THEO-04.0

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

Wavenumber (cm-1)

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Tra

nsm

itta

nce

3080

3029

2972

2925

1699

1599

1509

1271 1

175

1132

1022

842

O

O

MeO

Figura 46. Espectro de infravermelho da δ-lactona 89i.

Page 170: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

140

THEO-20A col_001000fid.esp

8 7 6 5 4 3 2 1 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

3.001.021.070.961.912.870.88

7.8

26 7.8

15

7.8

05

7.2

60

6.9

97

6.9

62

6.8

69

6.8

61

6.8

26

6.0

05

4.5

31

4.5

21

4.5

01

4.4

88

4.4

80

4.4

68

4.4

48

4.4

37

2.9

23

2.9

15

2.9

05

2.8

95

2.8

77

1.9

96

1.9

81

1.6

93

1.6

58

1.6

50

1.6

40

1.6

30

1.4

28

1.3

98

O

O

O

O

THEO-20A col_001000fid.esp

1.75 1.70 1.65 1.60

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

2.13

1.7

79

1.7

51

1.7

29

1.7

21

1.7

11

1.7

01

1.6

93

1.6

83

1.6

68

1.6

58

1.6

50

1.6

40

1.6

30

1.6

22

1.6

00

THEO-20A col_001000fid.esp

2.10 2.05 2.00 1.95

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

1.02

2.0

79

2.0

67

2.0

52

2.0

37

2.0

24

2.0

11

1.9

96

1.9

81

1.9

68

1.9

53

THEO-20A col_001000fid.esp

2.85 2.80 2.75 2.70 2.65 2.60 2.55

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

1.071.00

2.8

22

2.8

07

2.7

91

2.7

79

2.7

61

2.7

48

2.7

33

2.7

21

2.7

08

2.6

95

2.6

78

2.6

63

2.6

50

2.6

35

THEO-20A col_001000fid.esp

4.55 4.50 4.45 4.40

Chemical Shift (ppm)

0

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

0.06

Norm

alized Inte

nsity

0.96

4.5

64

4.5

51 4

.53

14

.52

14

.51

14

.50

14

.48

84

.48

04

.46

84

.45

8 4.4

48

4.4

37

4.4

17

4.4

05

THEO-20A col_001000fid.esp

3.05 3.00 2.95 2.90 2.85

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

Norm

alized Inte

nsity

1.00

3.0

16

3.0

06

2.9

98

2.9

88

2.9

78

2.9

71

2.9

61

2.9

33

2.9

23

2.9

15

2.9

05

2.8

95

2.8

87

2.8

77

THEO-20A col_001000fid.esp

7.00 6.95 6.90 6.85 6.80

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

Norm

alized Inte

nsity

2.87

7.0

05

6.9

97

6.9

62

6.8

69

6.8

61

6.8

33

6.8

26

Figura 47. Espectro de RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89j.

Page 171: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

141

Theo_THEO-13_CDCl3_C.esp

170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

167.5

06

148.5

62

148.0

07

141.2

11

129.4

13

126.0

15

123.3

32

109.9

00

108.6

17

101.6

02

77.4

66 7

6.8

39

75.6

29

29.7

78

25.3

30

21.4

94

O

O

O

O

Figura 48. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89j.

Page 172: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

142

theo_13.esp

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

Wavenumber (cm-1)

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Tra

nsm

itta

nce

3076

2976

2929

1697

1609

1591 1

499 1271

1238

1193

1095 1032

830

640

616

591

534

490

481

447

414

O

O

O

O

Figura 49. Espectro de infravermelho da δ-lactona 89j.

Page 173: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

143

Theo_Theo41 col-CDCl3_H.esp

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

3.013.271.181.030.990.860.71

7.2

60

7.0

56

7.0

43

7.0

38

7.0

31

7.0

19

4.4

05

4.3

99

4.3

89

4.3

84

4.3

79

4.3

74

4.3

63

4.3

58

2.6

27

2.5

88

2.5

86

2.1

29

2.1

20

2.1

15

2.1

10

2.1

08

2.1

05

2.1

02

1.9

34

1.5

17

1.4

99

1.4

81

1.3

80

1.3

64

0.9

51

0.9

32

0.9

14

-0.0

16

Theo_Theo41 col-CDCl3_H.esp

2.00 1.99 1.98 1.97 1.96 1.95 1.94 1.93 1.92

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

1.03

1.9

89

1.9

83

1.9

75

1.9

69

1.9

61

1.9

54

1.9

48

1.9

40

1.9

34

1.9

26

Theo_Theo41 col-CDCl3_H.esp

1.68 1.67 1.66 1.65 1.64 1.63 1.62 1.61 1.60 1.59 1.58 1.57

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

1.18

1.6

73

1.6

59

1.6

47

1.6

42

1.6

38

1.6

34

1.6

29

1.6

24

1.6

16

1.6

12

1.6

07

1.6

02

1.5

99

1.5

94

Theo_Theo41 col-CDCl3_H.esp

1.54 1.53 1.52 1.51 1.50 1.49 1.48 1.47 1.46 1.45 1.44 1.43

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

0.50

Norm

alized Inte

nsity

1.89

1.5

36 1.5

17 1

.49

9

1.4

81

1.4

62

1.4

44

Theo_Theo41 col-CDCl3_H.esp

2.66 2.65 2.64 2.63 2.62 2.61 2.60 2.59 2.58 2.57 2.56 2.55

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

1.01

2.6

38

2.6

33

2.6

30

2.6

27

2.6

25

2.6

20

2.5

97

2.5

94

2.5

91

2.5

88

2.5

86

2.5

83

2.5

80

2.5

77

2.5

75

Theo_Theo41 col-CDCl3_H.esp

2.45 2.44 2.43 2.42 2.41 2.40 2.39 2.38 2.37 2.36 2.35 2.34 2.33 2.32 2.31

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

0.99

2.4

24

2.4

17

2.4

10

2.4

03

2.3

98

2.3

93

2.3

90

2.3

87

2.3

82

2.3

79

2.3

76

2.3

72

2.3

68

2.3

44

2.3

37

Theo_Theo41 col-CDCl3_H.esp

2.19 2.18 2.17 2.16 2.15 2.14 2.13 2.12 2.11 2.10 2.09 2.08 2.07 2.06 2.05 2.04

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

Norm

alized Inte

nsity

1.76

2.1

48

2.1

31

2.1

29

2.1

20

2.1

16

2.1

15

2.1

12

2.1

10

2.1

08

2.1

05

2.1

02

2.0

94

2.0

83

Theo_Theo41 col-CDCl3_H.esp

7.070 7.065 7.060 7.055 7.050 7.045 7.040 7.035 7.030 7.025 7.020 7.015 7.010 7.005

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

0.71

7.0

62

7.0

56

7.0

50

7.0

43 7.0

38

7.0

31

7.0

25

7.0

19

7.0

13

Theo_Theo41 col-CDCl3_H.esp

4.43 4.42 4.41 4.40 4.39 4.38 4.37 4.36 4.35 4.34 4.33

Chemical Shift (ppm)

0

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

0.06

Norm

alized Inte

nsity

0.86

4.4

21

4.4

15 4

.40

54

.39

94

.38

94

.38

44

.37

94

.37

44

.36

8 4.3

63

4.3

58

4.3

47

4.3

42

O

O

Figura 50. Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89k.

Page 174: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

144

Theo_Theo41 col-CDCl3_C.esp

170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Chemical Shift (ppm)

-0.1

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

167.0

83

146.2

72

125.0

24

77.4

66

77.1

60

76.8

39

75.7

16

30.5

36

29.5

30

22.9

53

21.4

80

14.0

13

Theo_Theo41 col-CDCl3_C.esp

24.0 23.5 23.0 22.5 22.0 21.5 21.0 20.5 20.0 19.5 19.0

Chemical Shift (ppm)

0

0.5

1.0

Norm

alized Inte

nsity

22

.95

3

21

.58

2 21

.48

0

O

O

Figura 51. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89k.

Page 175: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

145

theo_10.esp

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

Wavenumber (cm-1)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Tra

nsm

itta

nce

2962

2933

1715

1636

1448

1387

1275

1087

940

O

O

Figura 52. Espectro de infravermelho da δ-lactona 89k.

Page 176: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

146

Theo-27col_H.esp

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

2.503.011.141.140.760.57

7.2

60

7.0

11

6.9

98

6.9

92

6.9

87

6.9

75

4.3

88

4.3

83

4.3

73

4.3

67

4.3

63

4.3

57

4.3

47

4.3

42

2.5

60

2.5

55

2.3

59

2.1

42

2.1

38

2.1

36

2.1

32

2.1

17

2.1

13

1.9

34

1.9

28

1.3

60

1.3

44

1.0

58

1.0

39

1.0

21

Theo-27col_H.esp

1.68 1.67 1.66 1.65 1.64 1.63 1.62 1.61 1.60 1.59 1.58 1.57 1.56 1.55 1.54 1.53

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

1.11

1.6

55

1.6

42

1.6

29

1.6

24

1.6

21

1.6

15

1.6

10

1.6

07

1.5

98

1.5

94

1.5

90

1.5

85

1.5

81

1.5

63

Theo-27col_H.esp

1.99 1.98 1.97 1.96 1.95 1.94 1.93 1.92 1.91 1.90

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

Norm

alized Inte

nsity

1.14

1.9

77

1.9

69

1.9

62

1.9

56

1.9

54

1.9

48

1.9

42

1.9

36

1.9

34

1.9

28

1.9

21

1.9

20

1.9

14

Theo-27col_H.esp

2.19 2.18 2.17 2.16 2.15 2.14 2.13 2.12 2.11 2.10 2.09 2.08

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

Norm

alized Inte

nsity

1.542

.16

12

.15

92

.15

72

.15

52

.15

12

.14

22

.14

02

.13

82

.13

62

.13

22

.12

32

.12

12

.11

72

.11

3

Theo-27col_H.esp

2.43 2.42 2.41 2.40 2.39 2.38 2.37 2.36 2.35 2.34 2.33 2.32 2.31 2.30 2.29 2.28

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

1.14

2.3

99

2.3

94

2.3

87

2.3

83

2.3

78

2.3

71

2.3

66

2.3

63

2.3

59

2.3

54

2.3

52

2.3

48

2.3

36

2.3

26

2.3

08

Theo-27col_H.esp

2.64 2.63 2.62 2.61 2.60 2.59 2.58 2.57 2.56 2.55 2.54 2.53

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

0.92

2.6

15

2.6

10

2.6

07

2.6

04

2.6

02

2.5

99

2.5

96

2.5

94

2.5

74

2.5

68

2.5

63

2.5

60

2.5

55

2.5

49

2.5

47

Theo-27col_H.esp

4.41 4.40 4.39 4.38 4.37 4.36 4.35 4.34 4.33 4.32

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

0.76

4.4

04

4.4

00 4.3

88

4.3

84

4.3

83

4.3

73

4.3

68

4.3

67

4.3

64

4.3

63

4.3

57

4.3

47

4.3

42

4.3

31

4.3

26

Theo-27col_H.esp

7.03 7.02 7.01 7.00 6.99 6.98 6.97 6.96 6.95 6.94

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

0.57

7.0

17

7.0

11

7.0

05

6.9

98 6.9

92

6.9

87

6.9

80

6.9

75

6.9

68

Figura 53. Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89l.

Page 177: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

147

Theo-27col_C13.esp

180 160 140 120 100 80 60 40 20 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

167.1

12

147.6

57

124.4

55

77.4

81

77.1

60

76.8

54

75.7

02

29.4

71

22.7

34

21.4

21

12.6

71

Theo-27col_C13.esp

22.8 22.7 22.6 22.5 22.4 22.3 22.2 22.1 22.0 21.9 21.8 21.7 21.6 21.5 21.4 21.3

Chemical Shift (ppm)

0

0.25

0.50

0.75

1.00

Norm

alized Inte

nsity

22

.73

4

21

.80

0

21

.42

1

Figura 54. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da δ-lactona 89l.

Page 178: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

148

Theo_THeo-113col_CDCl3_H.400MHz.esp

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

3.372.331.131.211.004.760.74

7.9

07

7.9

02

7.8

96

7.4

45

7.4

28

7.4

01

7.3

96

7.3

81

7.3

64

7.3

47

4.2

88

4.2

82

4.2

79

4.2

75

4.2

70

4.2

61

4.2

58

4.2

56

2.9

93

2.9

89

2.9

84 2.9

47

2.9

42

2.7

39

1.9

80

1.8

02 1.7

84

1.7

66

1.6

86

1.6

82

1.6

68

1.6

49

1.6

46

1.0

43

1.0

24

1.0

05

Theo_THeo-113col_CDCl3_H.400MHz.esp

1.85 1.80 1.75 1.70 1.65 1.60

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

Norm

alized Inte

nsity

2.331.41

1.8

38

1.8

19

1.8

02

1.7

84

1.7

66

1.7

48

1.7

36

1.7

01

1.6

86

1.6

82

1.6

68

1.6

64

1.6

49

1.6

46

1.6

33

Theo_THeo-113col_CDCl3_H.400MHz.esp

2.06 2.05 2.04 2.03 2.02 2.01 2.00 1.99 1.98 1.97 1.96 1.95 1.94 1.93 1.92 1.91

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

Norm

alized Inte

nsity

1.13

2.0

28

2.0

22

2.0

14

2.0

08

2.0

00

1.9

94

1.9

87

1.9

80

1.9

73

1.9

66

Theo_THeo-113col_CDCl3_H.400MHz.esp

2.81 2.80 2.79 2.78 2.77 2.76 2.75 2.74 2.73 2.72 2.71 2.70 2.69 2.68

Chemical Shift (ppm)

0

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

0.06

Norm

alized Inte

nsity

1.212

.79

12

.78

42

.77

72

.76

92

.76

12

.75

32

.74

72

.73

92

.73

52

.72

82

.71

92

.71

12

.70

42

.69

7

Theo_THeo-113col_CDCl3_H.400MHz.esp

4.32 4.31 4.30 4.29 4.28 4.27 4.26 4.25 4.24 4.23 4.22

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

1.00

4.3

02

4.2

96

4.2

88

4.2

84

4.2

82

4.2

79

4.2

70

4.2

64

4.2

61

4.2

58

4.2

56

4.2

53

4.2

44

4.2

38

Theo_THeo-113col_CDCl3_H.400MHz.esp

7.45 7.40 7.35 7.30

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

4.76

7.4

49

7.4

45

7.4

28

7.4

24

7.4

21

7.4

18

7.4

01

7.3

96

7.3

86

7.3

81

7.3

68

7.3

64

7.3

59

7.3

47

Figura 55. Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da δ-lactona 107a.

Page 179: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

149

Theo_THeo-113col_CDCl3_C.400MHz.esp

160 140 120 100 80 60 40 20 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

167.4

18

141.2

41

135.2

32

130.2

74

128.6

26

125.7

38

80.7

91 7

7.4

66

77.1

60 76.8

39

28.4

94

27.5

17

25.1

98

9.3

90

Theo_THeo-113col_CDCl3_C.400MHz.esp

130.0 129.5 129.0 128.5

Chemical Shift (ppm)

0

0.25

0.50

0.75

1.00

Norm

alized Inte

nsity

13

0.2

74

12

9.1

65

12

8.6

26

Figura 56. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da δ-lactona 107a.

Page 180: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

150

THEO-113col.esp

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

Wavenumber (cm-1)

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Tra

nsm

itta

nce

3055

3025

2970 2935

1703

1609

1489

1261

1187

1120

777 698

Figura 57. Espectro de infravermelho da δ-lactona 107a.

Page 181: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

151

Theo_THeo-121col_CDCl3_400MHz.1H.esp

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

2.993.182.931.030.931.800.76

7.8

65

7.3

49

7.3

28

7.2

10

7.1

90

4.2

70

4.2

56

4.2

53

4.2

48

4.2

44

4.2

34

4.2

31

4.2

17

2.9

69

2.9

64

2.9

35

2.9

31

2.9

27

2.9

22

2.9

18

2.3

61

1.7

69

1.7

52

1.6

73

1.6

69

1.6

55

1.6

38

1.6

34

1.0

33

1.0

14

0.9

95

-0.0

15

Theo_THeo-121col_CDCl3_400MHz.1H.esp

1.80 1.75 1.70 1.65 1.60

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

Norm

alized Inte

nsity

3.18

1.8

35

1.8

05

1.7

87

1.7

69

1.7

52

1.7

33

1.6

87

1.6

73

1.6

69

1.6

55

1.6

38

1.6

34

1.6

30

1.6

25

1.6

20

Theo_THeo-121col_CDCl3_400MHz.1H.esp

2.03 2.02 2.01 2.00 1.99 1.98 1.97 1.96 1.95 1.94 1.93

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10N

orm

alized Inte

nsity

1.00

2.0

18

2.0

11

2.0

04

1.9

98

1.9

91

1.9

83

1.9

76

1.9

69

1.9

63

1.9

56

Theo_THeo-121col_CDCl3_400MHz.1H.esp

2.79 2.78 2.77 2.76 2.75 2.74 2.73 2.72 2.71 2.70 2.69 2.68 2.67 2.66

Chemical Shift (ppm)

0

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

0.06

Norm

alized Inte

nsity

1.03

2.7

75

2.7

67

2.7

61

2.7

53

2.7

44

2.7

37

2.7

31

2.7

23

2.7

12

2.7

03

2.6

95

2.6

88

2.6

81

Theo_THeo-121col_CDCl3_400MHz.1H.esp

3.00 2.99 2.98 2.97 2.96 2.95 2.94 2.93 2.92 2.91 2.90

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

1.00

2.9

81

2.9

77

2.9

73

2.9

69

2.9

64

2.9

61

2.9

40

2.9

35

2.9

31

2.9

27

2.9

22

2.9

18

2.9

14

Theo_THeo-121col_CDCl3_400MHz.1H.esp

4.28 4.27 4.26 4.25 4.24 4.23 4.22 4.21 4.20

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

0.93

4.2

75

4.2

70

4.2

56

4.2

53

4.2

48

4.2

44

4.2

38

4.2

34

4.2

31

4.2

17

4.2

12

Figura 58. Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da δ-lactona 107b.

Page 182: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

152

Theo_THeo-121col_CDCl3_400MHz.13C.esp

160 140 120 100 80 60 40 20 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

167.5

64

141.2

55

139.4

76

132.4

32

130.3

76

129.3

55

124.6

74

80.6

31

77.1

60

76.8

39

28.4

51

27.4

88

25.2

42

21.4

21

9.3

61

Theo_THeo-121col_CDCl3_400MHz.13C.esp

30 29 28 27 26 25 24 23 22 21

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity 28

.45

1

27

.48

8

25

.24

2

21

.42

1

Figura 59. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da δ-lactona 107b.

Page 183: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

153

THEO 121 col.esp

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

Wavenumber (cm-1)

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Tra

nsm

itta

nce

3380

3049 3025

2964

2933

1699

1615

1511

1277

1114

818

520

Figura 60. Espectro de infravermelho da δ-lactona 107b.

Page 184: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

154

THEO-128.H.esp

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

3.003.082.032.861.971.570.850.74

7.6

04

7.2

79

7.2

73

7.2

60

7.2

48

7.1

91

7.1

86

7.1

77 4.2

56

4.2

39

4.2

21

4.2

03

4.0

84

3.8

28

3.7

64

2.7

44

1.6

74

1.6

56

1.6

35

1.4

45 1.4

26

1.3

09

1.2

91

1.2

73

0.9

58

0.9

39

-0.0

11

THEO-128.H.esp

0.990 0.985 0.980 0.975 0.970 0.965 0.960 0.955 0.950 0.945 0.940 0.935 0.930 0.925

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

3.00

0.9

76 0

.95

8

0.9

39

THEO-128.H.esp

1.70 1.65 1.60 1.55 1.50 1.45 1.40 1.35

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

2.082.03

1.6

74

1.6

56

1.6

35

1.6

16

1.5

96

1.4

63 1

.44

5 1.4

26

1.4

07

1.3

88

THEO-128.H.esp

4.13 4.12 4.11 4.10 4.09 4.08 4.07 4.06 4.05 4.04 4.03 4.02

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

1.874

.10

2

4.0

84

4.0

63

Figura 61. Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da 2-piridinona 96a.

Page 185: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

155

THEO-128.C.esp

160 140 120 100 80 60 40 20 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

166.0

91 162.7

22

150.4

87

139.4

91

136.9

38

136.8

07

129.0

63

128.4

07

126.1

90

109.1

27

77.4

81

77.1

60

76.8

39

60.7

53 4

4.9

59

36.6

90

30.4

63

20.3

28

17.1

05

14.2

46

13.7

07

Figura 62. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da 2-piridinona 96a.

Page 186: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

156

THEO-81col_H.esp

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

3.003.012.032.932.001.931.780.82

7.6

23

7.3

88 7.3

67

7.2

60

7.1

51

7.1

30

4.2

82

4.2

64

4.2

46

4.2

28

4.0

74

3.7

64

2.7

51

1.6

60

1.6

43

1.6

22

1.4

37 1.4

19

1.3

36

1.3

18

1.3

00

0.9

70

0.9

52

0.9

34

-0.0

16

THEO-81col_H.esp

1.65 1.60 1.55 1.50 1.45 1.40

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

Norm

alized Inte

nsity

2.072.03

1.6

60

1.6

43

1.6

22

1.6

03

1.5

83

1.4

56 1.4

37

1.4

19

1.4

00

1.3

81

THEO-81col_H.esp

4.12 4.11 4.10 4.09 4.08 4.07 4.06 4.05 4.04 4.03 4.02

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

1.93

4.0

93

4.0

74

4.0

53

Figura 63. Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da 2-piridinona 96f.

Page 187: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

157

THEO-81col.C.esp

160 140 120 100 80 60 40 20 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

166.0

91

162.6

79

150.9

10

138.6

88

137.1

57

131.5

42

130.8

28

127.7

80

120.1

53

109.2

29

77.4

81

77.1

60

76.8

39

60.9

43

45.0

76

36.3

84 30.5

51 20.4

00

17.2

50

14.3

77

13.7

79

Figura 64. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da 2-piridinona 96f.

Page 188: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

158

THEO-81col.esp

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

Wavenumber (cm-1)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0T

ransm

itta

nce

3066

2960

2872

1703 1

648

1550

1489

1263

1175

1040

842 7

81

Figura 65. Espectro de infravermelho da 2-piridinona 96f.

Page 189: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

159

THEO94_CDCl3_400MHz_001000fid.espH.esp

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

3.333.092.053.002.171.881.990.86

7.6

16

7.2

60 7

.232

7.2

10

7.1

95

7.1

89

7.1

73

4.2

73

4.2

55

4.2

37

4.2

20

4.0

68

3.7

72

2.7

44

1.6

36

1.6

31 1.6

15

1.4

49

1.4

11

1.3

92

1.3

26

1.3

08

1.2

91

1.2

33

0.9

63

0.9

45

0.9

26

THEO94_CDCl3_400MHz_001000fid.espH.esp

1.65 1.60 1.55 1.50 1.45 1.40 1.35

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

2.072.05

1.6

54

1.6

36

1.6

15

1.5

96

1.5

76

1.4

49 1

.43

0 1.4

11

1.3

92

1.3

74

THEO94_CDCl3_400MHz_001000fid.espH.esp

4.30 4.25 4.20 4.15 4.10 4.05

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

0.50

Norm

alized Inte

nsity

1.881.88

4.2

73

4.2

55

4.2

37

4.2

20

4.0

86

4.0

68

4.0

47

THEO94_CDCl3_400MHz_001000fid.espH.esp

7.26 7.25 7.24 7.23 7.22 7.21 7.20 7.19 7.18 7.17 7.16

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

Norm

alized Inte

nsity

1.991.66

7.2

60

7.2

32

7.2

26

7.2

16

7.2

10

7.1

95

7.1

89

7.1

79

7.1

73

Figura 66. Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da 2-piridinona 96c.

Page 190: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

160

THEO94_CDCl3_400MHz_002000fid.C.esp

160 140 120 100 80 60 40 20 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

166.0

47

162.6

35

150.8

51

138.1

05

137.0

99

132.0

38

130.3

90

128.5

24

127.8

24

109.1

71

77.4

66

77.1

60

76.8

39

60.8

99

45.0

32

36.2

67

30.4

92

20.3

57

17.1

92

14.3

34

13.7

36

Figura 67. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da 2-piridinona 96c.

Page 191: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

161

THEO-94 col.esp

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

Wavenumber (cm-1)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Tra

nsm

itta

nce

3045

2962

2872

1713

1650

1548

1489 1

277

1046

806

Figura 68. Espectro de infravermelho da 2-piridinona 96c.

Page 192: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

162

THEO-129_H.esp

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

3.012.851.922.751.881.750.70

7.5

73

7.3

46

7.3

09

7.3

05

7.1

75

7.1

71

7.1

55

4.2

51

4.2

33

4.2

15

4.1

97

3.9

66

2.7

71

1.7

02

1.6

85 1.6

64

1.4

68 1.4

50

1.2

98

1.2

81

0.9

96

0.9

77

0.9

59

0.0

00

THEO-129_H.esp

1.70 1.65 1.60 1.55 1.50 1.45 1.40 1.35

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

Norm

alized Inte

nsity

1.971.92

1.7

02

1.6

85

1.6

64

1.6

45

1.6

25

1.4

87 1

.46

8 1.4

50

1.4

31

1.4

12

1.3

94

THEO-129_H.esp

4.16 4.15 4.14 4.13 4.12 4.11 4.10 4.09 4.08 4.07 4.06

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

1.85

4.1

36

4.1

16

4.0

97

THEO-129_H.esp

7.40 7.35 7.30 7.25 7.20 7.15 7.10

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

0.50

Norm

alized Inte

nsity

1.751.64

7.3

65

7.3

62

7.3

46

7.3

42

7.3

28

7.3

23

7.3

09

7.3

05

7.1

93

7.1

89

7.1

75

7.1

71

7.1

55

7.1

50

Figura 69. Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da 2-piridinona 96d.

Page 193: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

163

THEO-129.C.esp

160 140 120 100 80 60 40 20 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

165.9

74

162.6

06

150.5

45

137.1

72

136.8

95

131.3

38

129.4

57 1

26.7

59

126.3

51 109.1

13

77.4

66

77.1

60

76.8

39

60.6

95

44.9

16

34.0

80

30.4

49

20.2

84

17.0

61

14.1

44 13.6

63

THEO-129.C.esp

138 137 136 135 134 133 132 131 130 129 128 127 126 125 124

Chemical Shift (ppm)

0.25

0.50

0.75

1.00

Norm

alized Inte

nsity

13

7.1

72

13

6.8

95

13

4.4

01

13

1.3

38

12

9.4

57

12

7.7

65

12

6.7

59

12

6.3

51

Figura 70. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da 2-piridinona 96d.

Page 194: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

164

THEO-129col.esp

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

Wavenumber (cm-1)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Tra

nsm

itta

nce

3062

2962

2872

1711 1

650

1550

1469

1277

1046

751

Figura 71. Espectro de infravermelho da 2-piridinona 96d.

Page 195: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

165

Theo_THEO-77_CDCl3.H.esp

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

3.012.963.062.624.631.691.651.570.66

7.5

93 7.2

60

7.2

02

7.1

81

6.8

43

6.8

21

4.2

75

4.2

58

4.2

39

4.2

22

4.0

87

3.7

78

3.7

72

2.7

50

1.6

78

1.6

60

1.6

54

1.6

33

1.4

34

1.3

30

1.3

13

1.2

95

0.9

83

0.9

65

0.9

46

Theo_THEO-77_CDCl3.H.esp

1.65 1.60 1.55 1.50 1.45 1.40

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

2.113.06

1.6

78

1.6

60

1.6

33

1.6

21

1.6

00

1.4

70

1.4

52

1.4

34

1.4

14

1.3

96

Theo_THEO-77_CDCl3.H.esp

4.14 4.13 4.12 4.11 4.10 4.09 4.08 4.07 4.06 4.05 4.04 4.03

Chemical Shift (ppm)

0

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

0.06

Norm

alized Inte

nsity

1.69

4.1

08

4.0

87

4.0

69

Theo_THEO-77_CDCl3.H.esp

6.860 6.855 6.850 6.845 6.840 6.835 6.830 6.825 6.820 6.815 6.810 6.805 6.800

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

Norm

alized Inte

nsity

1.65

6.8

43

6.8

38

6.8

27

6.8

21

Theo_THEO-77_CDCl3.H.esp

7.210 7.205 7.200 7.195 7.190 7.185 7.180 7.175 7.170

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

Norm

alized Inte

nsity

1.57

7.2

02

7.1

97

7.1

85

7.1

81

Figura 72. Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da 2-piridinona 96i.

Page 196: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

166

Theo_THEO-77_CDCl3.C.esp

160 140 120 100 80 60 40 20 0

Chemical Shift (ppm)

-0.05

0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

Norm

alized Inte

nsity

166.3

24

162.8

83

158.2

89

150.4

43

136.8

22

131.7

03

130.1

57

128.9

17

114.0

71

109.3

02

77.4

66

77.1

60

76.8

39

60.9

14

55.4

16

45.0

76

35.9

90

30.6

24

20.4

59

17.2

36

14.4

07 13.8

23

Figura 73. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da 2-piridinona 96i.

Page 197: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

167

THEO74col.esp

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

Wavenumber (cm-1)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Tra

nsm

itta

nce

3496

3059

2959

2874

1711 1648

1550

1511

1246

1044

797

526

Figura 74. Espectro de infravermelho da 2-piridinona 96i.

Page 198: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

168

THEO-102.esp

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

3.013.052.001.971.651.911.750.88

7.7

22

7.4

40

7.4

18

7.3

16

7.2

97

7.2

12

7.1

92

7.1

02

5.4

43

4.3

05

4.2

88

4.2

70

4.2

52

3.8

61

2.6

90

1.3

57

1.3

39

1.3

21

THEO-102.esp

7.45 7.40 7.35 7.30 7.25 7.20 7.15 7.10 7.05

Chemical Shift (ppm)

0

0.05

0.10

Norm

alized Inte

nsity

1.911.892.981.75

7.4

40

7.4

18

7.3

33 7

.31

67

.29

77

.27

77

.26

0

7.2

12

7.1

92

7.1

02

7.0

85

Figura 75. Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da 2-piridinona 96m.

Page 199: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

169

THEO-102.C.esp

160 140 120 100 80 60 40 20 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

165.9

31

163.1

16

151.7

12

138.6

01

137.5

80

135.9

61

131.6

15

130.8

86

129.0

19 1

26.3

65

120.2

69

109.5

65

77.4

66

76.8

39

61.0

60

48.0

51

36.5

01

17.6

88

14.3

77

THEO-102.C.esp

132.0 131.5 131.0 130.5 130.0 129.5 129.0 128.5 128.0 127.5 127.0 126.5 126.0

Chemical Shift (ppm)

0

0.25

0.50

0.75

1.00

Norm

alized Inte

nsity

13

1.6

15 13

0.8

86

12

9.0

19

12

8.1

44

12

7.6

05 12

6.3

65

Figura 76. Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da 2-piridinona 96m.

Page 200: Theo Varella Costa Russo - COnnecting REpositories · das δ-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição . x de ácido clorídrico. As δ-lactonas foram

170

THEO-102 col.0

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

Wavenumber (cm-1)

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Tra

nsm

itta

nce

3031

2980

1703

1648

1548

1263

1167

779

Figura 77. Espectro de infravermelho da 2-piridinona 96m.