Tema 21. Oxidación de los ácidos grasos. Digestión, movilización y transporte extracelular de los ácidos grasos. Transporte intracelular de los ácidos grasos. Transportadores de la membrana interna mitocondrial. Sistemática de la β-oxidación de los ácidos grasos. Etapas de la β-oxidación de los ácidos grasos saturados. Oxidación de los ácidos grasos no saturados. Oxidación de los ácidos grasos de cadena impar. Metabolismo de los cuerpos cetónicos. Regulación de la oxidación de los ácidos grasos.

José C Rodríguez ReyDepartamento de Biología Molecular

Combustible almacenado Tejido Gramos Kilocalorías

Glucógeno Hígado 70 280Glucógeno Músculo 120 480Glucosa Fluidos

Corporales 20 80

Grasa Adiposo 15.000 135.000Proteína Muscular 6.000 24.000

Datos para un sujeto normal de 70 kilos de peso. Calculado a partir de 4 kcal/g para glúcido y proteína y 9 kcal/g para grasa. Tomado de Stryer. Bioquímica. Ed Reverté

RESERVAS ENERGETICAS DEL ORGANISMO HUMANO

Acidos grasos

Glicerol 3 P + Acil CoA

CAT-1

AcilCoA

CO2

Cuerpos cetónicos

Acetil CoA

TAG

AcetoacetilCoA

HMGCoA

Malonil CoA

Acetil CoAAcCoAcarboxilasa

AcetoacetilCoA ColesterolHMGCoA

Lipasa

CAT-2Citrato

Cuerpos cetónicos

ESQUEMA GENERAL DEL METABOLISMO LIPIDICO

ATP AMPc

GlucagónAdrenalina

TRIACIL GLICEROLES

Perilipina

TRIACIL GLICEROLES

Perilipina

LSH

LSHLSH

PKA activada

ACIDOS GRASOS

LA HIDRÓLISIS DE LOS TRIGLICERIDOS ESTA REGULADA POR HORMONAS

Glicerol

L- Glicerol 3- fosfato

DHAP

D-Gliceraldehido3-fosfato

GLUCOLISIS

Glicerol quinasa

Glicerol 3 fosfato DH

Triosa –fosfatoisomerasa

TAG

DAG

MAG

AG + Glicerol

AG

AG

LSH

LSH

MAG lipasa

La degradación de TAGs produce ácidos grasos y glicerol

ACTIVACION DE ACIDOS GRASOS

De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman

La hidrólisis de Pirofosfato proporciona la energía suficiente para la activación de ácidos grasos

L-Carnitina

L-Carnitina

Carnitina- Acil-carnitinatranslocasa

O- Acilcarnitina

O- Acil-carnitina

Espacio intermembranoso

Matriz mitocondrial

La Carnitina es la molécula transportadora de ácidos grasos al interior de la mitocondria

Adaptado de Garret & GrishamBiochemistry (2nd Ed.) Saunders.

Carnitina AcilTransferasa I

Carnitina AcilTransferasa II

Acil CoA DH

Palmitil CoA

Trans ∆2

Enoil CoA

L- β- hidroxi-Acil-CoA

β- Ceto-acil-CoA

Enoil –CoAhidratasa

β- hidroxi-Acil-CoA DH

Acil- CoAAcetiltransferasa(Tiolasa)

Miristil -CoA De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman

Acetil CoA

Acetil CoA

Acetil CoA

Acetil CoA

Acetil CoA

Acetil CoA

Acetil CoA

Ruta de β-oxidación de los ácidos grasos

Matriz

Espaciointermembranoso

Succinato

De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman

COMPLEJO II

Rendimiento energético de la oxidación de una molécula de Palmitil CoA

Enzima NADH /FADH2 formados ATPs

Acil CoA DH 7 FADH2 14 (10,5)β- hidroxi-Acil-CoA DH 7 NADH 21 (17,5)Isocitrato DH 8 NADH 24 (20)Α- Cetoglutarato DH 8 NADH 24(20)Succinil-CoA Sintasa 8 (8) (GTP)Succinato DH 8 FADH2 16 (12)Malato DH 8 NADH 24 (20)

TOTAL 131 (108) ª

ª En el caso de partir del ácido palmítico hay que considerar que su activación necesita dos enlaces fosfato

1. Los enzimas son más versátiles y pueden oxidar prostaglandinas y ácidos grasos de más de 24 átomos de Carbono.

2. La Acil CoA DH transfiere los electrones directamente al oxígeno para producir peróxido de hidrógeno.

3. La Enoil hidratasa y la β- hidroxiacil CoA DH forman parte de un enzima bi- funcional

Características diferenciales de la OXIDACION PEROXISOMAL (5- 10% del total)

1. Control de la lipolisis (ACTH, Glucagón, Adrenalina).

2. Control de la lanzadera de Carnitina por Malonil- CoA.

3. Inhibición de la β- oxidación por NADH y FADH2

Regulación de la degradación de los ácidos grasos

Tres ciclos de β-oxidación 3 Acetil- CoA

∆3∆2- Enoil- CoA isomerasa

Cis ∆3-Dodecenil- CoA

Cinco ciclos de β-oxidación

Oleil- CoA (18:1 ∆9)

Trans-∆2-Dodecenil-CoA

6 Acetil CoA

Oxidación de un ácido graso monoinsaturado

De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman

De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman

Oxidación de ácidos grasos poliinsaturados

Etapa final de la oxidación de los ácidos grasos de número impar de átomos de carbono

De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman

Papel de la vitamina B12

De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman

De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman

ω- oxidación en el retículo endoplásmico

α- oxidación de ácidos grasos

Hidroxilación carbono α

Oxidación carbonoα

Formil CoACH3

CH3 CH3 CH3

COCoA

O

CH3

CH3 CH3 CH3

COCoA

OHCH3

CH3 CH3 CH3

COCoA

CH3

CH3 CH3 CH3

COH

CH3

CH3 CH3 CH3

COOH CH3

CH3 CH3 CH3

COCoA

CH3 COCoA

CH3 CH3

β oxidación: Propionil CoA

CH3 COCoA

CH3 CH3

β oxidación: AcetilCoA

Beta oxidación de ácidos grasos saturados

1. Mitocondriala. Intervienen DH específicas dependiendo el tamaño : VLCAD, MCAD y SCAD. Existe una LCAD pero

se cree que está involucrada principalmente en la degradación de ácidos grasos de cadena ramificadab. En los ácidos grasos de cadena larga las tres actividades enzimáticas de la β oxidación (enoil CoA

hidratasa, 3 hidroxi acil CoA DH y Tiolasa) están en una proteína trifuncional (TFP) ligada a membrana. Para los de cadena media estos enzimas se encuentran solubles en la matriz

2. Peroxisomala. Se digieren los ácidos grasos de más de 18 átomos de carbonob. La DH cede los electrones al oxígeno para la producción de peróxido de hidrógeno.c. La Enoil hidratasa y la β- hidroxiacil CoA DH forman parte de un enzima bi- funcional

Beta oxidación de ácidos grasos insaturados

1. Monoinsaturados. Requiere un enzima especial: ∆3∆2- Enoil- CoA isomerasa.2. Polinsaturados: Requiere además otro enzima: 2-4- dienoilCoA reductasa (PEROXISOMAL)

Alfa oxidación1. Tiene lugar en la mitocondria y en retículo endoplasmático2. En el caso de los ácidos grasos ramificados tiene lugar en los peroxisomas.

Omega oxidación

Se lleva a cabo en el retículo endoplasmático

RESUMEN DE LOS PROCESOS DE OXIDACION DE ACIDOS GRASOS

Esquema de la degradación de ácidos grasos

De Salway, JG. Una ojeada al metabolismo2ª ed. Omega. Barcelona 2002

Estructura de los cuerpos cetónicos

Acetona

Acetoacetato

D-β- Hidroxibutirato

Síntesis hepática de los cuerpos cetónicos

De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman

Los cuerpos cetónicos se utilizan en tejidos extrahepáticos

Niveles de sustratos y hormonas en un individuo sometido a inanición

Despues de una A las 12 h A los 3 días A las 5 semanascomida

Insulina (µU/ml) 40 15 8 6Glucagón (pg/ml) 80 100 150 120Relación Ins/Glucagón 0,5 0,15 0,05 0,05Glucosa (mM) 6,1 4,8 3,8 3,6Ac grasos (mM) 0,14 0,6 1,2 1,4Acetoacetato (mM) 0,04 0,05 0,4 1,3β hidroxibutirato (mM) 0,03 0,10 1,4 6,0