Synthèse asymétrique d'acides α-aminés quaternaires:
des méthodes classiques à la mémoire de chiralité
Valérie Alezra
Laboratoire de Chimie des Procédés et Substances Naturelles Professeur C. KOUKLOVSKY
Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d’Orsay (ICMMO)
La synthèse asymétrique : intérêt
• Racémique commercialisé comme sédatif contre les nausées des femmes enceintes (1958).
• Effet tératogène ⇒ retiré du marché en 1961. • Enantiomère (S) toxique. • Epimérisation de l’isomère (R) in vivo.
Thalidomide
La synthèse asymétrique dans l’industrie
• Début des années 1990, environ 90 % des médicaments synthétiques étaient racémiques.
• En 1992, la Food and Drug Administration aux USA encourage la commercialisation de simples énantiomères.
• En 2000, la vente mondiale des médicaments énantiomériquement purs atteint 123 billions de US $ (sur un total de 390).
• Evolution de la vente des produits chimiques fins énantiopurs:
Conférence de R. Noyori, Prix Nobel 2001
6.63 billion US $ en 2000 à 16.03 billion US $ en 2007 Croissance annuelle de 13.4% pendant cette période.
Understanding Chiral Technologies; Costs, Sales and Market Overview (Rapport de 2008)
L’obtention de molécules énantiopures : les grandes méthodes
Dédoublement de mélanges racémiques Cristallisation de diastéréomères : 50% des médicaments énantiopurs Chromatographie chirale
Utilisation du « fond chiral » (Chiral Pool)
Synthèse diastéréosélective Auxiliaire chiral
Synthèse énantiosélective Catalyseurs chiraux synthétiques Biocatalyse
Activité biologique d’acides α-aminés quaternaires
L-méthyl DOPA:
Médicament Anti-hypertenseur
Sphingofungine E (R=OH) et F (R=H)
inhibiteur d’enzyme (palmitoyltransferase)
Revues : Ohfune, Y.; Shinada, T. Eur. J. Org. Chem. 2005, 5127-5143 Kang S. H.; Kang S. Y.; Lee, H.-S.; Buglass A. J. Chem. Rev. 2005, 105, 4537-4558
Activité biologique d’acides α-aminés quaternaires
Bellanda M., Mammi S., Geremia S., Demitri N., Randaccio L., Broxterman Q. B., Kaptein B., Pengo P., Pasquato L., Scrimin P. Chem. Eur. J. 2007, 13, 407-416
Conformation en hélice des peptides comportant des acides aminés quaternaires
Aib = α-méthylalanine, constituant des peptaibols (antibiotiques naturels)
Synthèse asymétrique d’acides α-aminés quaternaires
Utilisation de la chiralité de l’acide α-aminé initial ?
Synthèse asymétrique d’acides α-aminés quaternaires
Revues : Cativiela, C.; Diaz-de-Villegas M.D. Tetrahedron Asymmetry 2007, 18, 569-623 Vogt H.; Bräse S. Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 406-430
Alkylation diastéréosélective (auxiliaire chiral) Catalyse énantiosélective (catalyseur chiral) Dédoublement de racémique Self-Regeneration of stereocenters Mémoire de chiralité
Stratégies employées :
chiralité de l’acide α-aminé initial
Schöllkopf U., Groth U., Westphalen K.-L. Deng C. Synlett 1981, 969-671 Schöllkopf U. Pure & Appl. Chem. 1983, 55, 1799-1806
Ethers de bis-lactime de Schöllkopf
Attaque de l’électrophile par la face supérieure
Alkylation diastéréosélective
Aoyagi Y., Williams R. M., Synlett 1998, 1099-1100
Travaux de Williams : application à la synthèse de la (S)-2-méthylasparagine
Attaque de l’électrophile par la face supérieure Auxiliaire chiral sacrifié
Alkylation diastéréosélective
Hashimoto T., Maruoka K. Chem. Rev. 2007, 107, 5656-5682 Ooi T., Takeuchi M., Kameda M., Maruoka K. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 5228-5229
Catalyse par transfert de phase, avec seulement 1% mol de catalyseur
Catalyse énantiosélective : catalyse par transfert de phase
Kato N., Suzuki M., Kanaia M., Shibasaki M., Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3147-3151 et 3153-3155
Excellents ee avec seulement 0.1% mol de catalyseur
Catalyse énantiosélective : catalyse organométallique
Réaction de Strecker
Chowdari N. S., Barbas III C.F., Org. Lett. 2005, 7, 867-870
Avantages : ni métal, ni solvant anhydre, ni basse température
Catalyse énantiosélective : organocatalyse
Etat de transition :
Kaptein B., Boesten W. H. J., Broxterman, Q. B., Peters P. J. H., Schemaker H. E. , Kamphuis J. Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 1113-1116
Enzyme utilisée : Amino acide amidase (isolée de Mycobacterium neoaurum ATCC 25795)
Arrêt à 50% de conversion. Méthode douce, très spécifique.
Nécessité de trouver l’enzyme adéquate pour un substrat donné.
Dédoublement de racémique : dédoublement enzymatique
Grabowski E. J. J. Chirality 2005, 17, S249-S259
Synthèse industrielle. Cristallisation d’un conglomérat.
Dédoublement de racémique : dédoublement par cristallisation
Seebach D., Swing A. R., Hoffmann M. Angew. Chem. Int. Ed. 1996, 35, 2708-2748
Self Regeneration of Stereocenters
Parfois séparation des diastéréomères nécessaire
Second centre asymétrique créé
Méthode très générale
⇒ Chiralité conservée par un centre asymétrique temporaire
Alkylation diastéréosélective
Synthèse asymétrique d’acides α-aminés quaternaires
Travaux de Kawabata et Fuji : méthylation d’acides aminés
Kawabata T., Suzuki H., Nagae Y., Fuji K. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 2155-2157 Kawabata T., Chen J., Suzuki H., Fuji, K. Synthesis 2005, 1368-1377
Mémoire de chiralité
Pas d’autre source de chiralité que celle du produit de départ Origine de la stéréosélectivité ?
⇒ Mémoire de Chiralité
Mémoire de chiralité
Carlier: «Une réaction opérant par « Mémoire de Chiralité » peut être définie comme une substitution stéréosélective sur un carbone sp3,
bien que la réaction passe par la trigonalisation de ce centre, et sans que d’autres centres stéréogènes soient présents dans le milieu ».
Revues : Fuji, K.; Kawabata, T. Chem. Eur. J. 1998, 4, 373-376 Kawabata, T.; Fuji, K. in Topics in stereochemistry, Denmark S. E. ed.; John Wiley &Sons: New York 2003, vol 23, P. 175-205 Eames, J.; Suggate, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 186-189 Zhao H.; Hsu D. C.; Carlier P. R. Synthesis 2005, 1-16
Travaux de Kawabata et Fuji : méthylation d’acides aminés
Mémoire de chiralité
Chiralité axiale
Rotation lente ⇒ Chiralité mémorisée par une conformation
Travaux limités à la méthylation Pas de chiralité axiale possible ⇒ ee = 0%
Kawabata T., Suzuki H., Nagae Y., Fuji K. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 2155-2157 Kawabata T., Chen J., Suzuki H., Fuji, K. Synthesis 2005, 1368-1377
Travaux de Kawabata : cyclisation d’acides aminés
Kawabata T., Kawakami S., Majumdar S. J.Am.Chem.Soc. 2003, 125, 13012-13013 Kawabata T., Matsuda S., Kawakami S., Monguchi D., Moriyama K. J.Am.Chem.Soc. 2006, 128, 15394-15395 Kawabata T., Moriyama K., Kawakami S., Tsubaki K. J.Am.Chem.Soc. 2008, 130, 4153-4157
Mémoire de chiralité
Réaction possible à température ambiante avec KOH/DMSO
Configuration différente en fonction du contre-cation Li+ ou K+
Travaux de Carlier : Synthèse de benzodiazépines quaternaires
Mémoire de chiralité
Carlier P.R., Zhao H., MacQuarrie-Hunter S. L. DeGuzman J. C., Hsu D. C. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 15215-15220
Hsu D. C., Lam P. C.-H., Slebodnick C., Carlier, P.R J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 18168-18176
Mémoire de chiralité
Notre objectif
Développer une nouvelle voie de synthèse asymétrique d’acides α-aminés quaternaires - appliquant le principe de la mémoire de chiralité - générale (intermoléculaire) - rationnelle ⇒ utilisation de la chiralité axiale dynamique d’amides aromatiques tertiaires
Chiralité axiale d’amides aromatiques tertiaires
rotation N-CO
rotation Ar-CO
L’angle de la liaison C(=O)-Aromatique peut s’approcher de 90° ⇒ chiralité axiale
Amides : rotation N-CO lente
Si R1 = R2, 2 conformères énantiomères
Amides aromatiques tertiaires : 2 rotations lentes
Chiralité axiale d’amides aromatiques tertiaires
Rotation C(=O)-Aromatique lente. L’angle de la liaison C(=O)-Aromatique peut s’approcher de 90° ⇒ chiralité axiale Si R1 = R2, 2 conformères énantiomères
t1/2= 1 seconde
Ahmed A., Bragg R. A., Clayden J., Lai L. W., McCarthy C., Pink J. H., Westlund N., Yasin S. A. Tetrahedron, 1998, 54, 13277-13294
t1/2= 1 semaine t1/2= 100 ans
Temps de demi-vie de racémisation à 20°C
rotation N-CO
rotation Ar-CO
Chiralité axiale d’amides aromatiques tertiaires
Bragg R. A., Clayden J., Morris G. A., Pink J. H. Chem. Eur. J. 2002, 8, 1279-1289 Clayden, J. Chem. Commun., 2004, 127-135
Si R1 ≠ R2, 4 conformères possibles.
Stratégie envisagée
Synthèse d’oxazolidinones à partir du formaldéhyde :
Ar
Rdt 96% 73% 39% 29% 48%
Inconvénient majeur : synthèse légèrement racémisante (ee=91-99%)
Ben-Ishai D. J. Am. Chem. Soc 1957, 79, 5736.
Sélection du substrat de départ en série L-valine
Réactions de méthylation in situ :
Ar
Base LiHMDS LiHMDS LDA LDA LDA Rdt 66% 27% 56**% 58% 27**% ee 0 0* 10%* 10% 56%*
*Déterminé par HPLC sur colonne chirale ** Taux de conversion
Sélection du substrat de départ en série L-valine
Les quatre conformères de la N-(2-tertbutylbenzoyl)-oxazolidin-5-one :
M, cis
Rotation N-CO
M, trans P, trans
P, cis
Rotation N-CO
Rotation Ar-CO
Rotation Ar-CO
Rotations concertées
Sélection du substrat de départ en série L-valine
H2,trans H4,trans
ppm
Spectre RMN dans CDCl3 à T. A. et modélisation moléculaire de la N-(2-tertbutylbenzoyl)-oxazolidin-5-one :
Conformation P, trans majoritaire Groupement tertbutyle loin du centre chiral
Sélection du substrat de départ en série L-valine
P, trans
Synthèse d’oxazolidinones à partir de l’acétone:
Synthèse en une étape par modification du protocole de Seebach
Ar
Rdt 49% 75% 38%
Synthèse non racémisante
Sélection du substrat de départ en série L-valine
Seebach, D.; Fadel, A. Helv. Chim. Acta 1985, 68, 1243
structure cristallographique (R. Guillot)
Cristallographie
Conformation P,cis
Réaction de méthylation in situ de la N-(1-naphthoyl)-2,2-diméthyloxazolidin-5-one :
Rdt= 14% ee= 70%
Meilleur résultat obtenu Travail d’optimisation nécessaire pour améliorer le rendement
Sélection du substrat de départ en série L-valine
Réaction avec des électrophiles
Electrophile Rdt (%) ee* (%)
Me-OTf 78 82 Et-OTf 59 91 Allyl-I 88 88 Bn-I 72-98 73-91
4-MeOBn-I 98 86 EtO2CCH2-I 80 96
D-OtBu 75 93
rétention de configuration
Recristallisation Rdt (%) ee* (%)
60 94 80 >99 67 99 85 >99 83 98 89 >99
*Déterminé par HPLC sur colonne chirale
Déprotection du dérivé oxazolidinone
[α]D = +3,4 20 S-α-méthylvaline:
Synthèse en 3 étapes de la S-α-méthylvaline (Rdt=35%, ee=94%) et de l’acide S-α-isopropyl aspartique (Rdt=53%, ee>99%)
Acide S-α-isopropyl aspartique : [α]D = -50* : rétention de configuration 20
* Fadel A.; Salaün, J. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 2243-2246.
Branca M., Gori D., Guillot R., Alezra V., Kouklovsky C. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 5864-5865 et Synfacts 2008, 731.
R Acide aminé Rdt (%) ee (%) Conformation dans le cristal
iBu L-leucine 49 >99 n.d. Me L-alanine 52 >99 P, cis
CH2CH2SMe L-méthionine 46 >99 P, cis Bn L-phénylalanine 61 >99 P, cis
CH(Me)CH2CH3 L-isoleucine 68 >99* n.d.
Synthèse générale et non racémisante
Application à d’autres acides aminés
*ed
Dérivé de la L-alanine : Dérivé de la L-méthionine :
Dérivé de la L-phénylalanine :
Structures cristallographiques
Dr. Régis Guillot, ICMMO Conformations P,cis
E-X Rdt (%) ee (%) Me-OTf 86 87
All-I 88 90 EtO2CCH2-I 96 94
Méthode extensible à la L-leucine après
ajout de DME
Alkylation du dérivé de la L-leucine
Rétention de configuration*
* Obrecht D. et coll. Tetrahedron 1995, 51, 10883-10900
E-X Solvant t1 min Rdt (%) ee (%) All-I Et2O/Tol 3 ou 8 100 67 All-I THF 3 ou 8 87 (100)* 79
Bn-Br THF 3 82 (100)* 82 EtO2CCH2-I THF 3 94 (100)* 91
Méthode extensible à la L-alanine par changement du solvant de la réaction. Stabilité configurationnelle de l’énolate
*(conversion)
Alkylation du dérivé de la L-alanine
Rétention de configuration
E-X Rdt (%) ee (%) All-I 85 86 Me-I 92 78
Me-OTf 62 86 EtO2CCH2-I 16 n.d.
tBuO2CCH2-Br 75 91
Alkylation du soufre
Méthode extensible à la L-méthionine Limitation des électrophiles utilisables
Rétention de configuration vérifiée par cristallographie
Alkylation du dérivé de la L-méthionine
E-X Rdt (%) ee (%) Me-OTf 88 75
All-I 92 68 EtO2CCH2-I 85 89
Méthode extensible à la L-phénylalanine Sélectivité inférieure
Alkylation du dérivé de la L-Phénylalanine
Comparaison avec le dérivé benzylé de la L-Alanine ⇒ rétention
de configuration
Meilleur résultat: Rdt=75%, ed=73%
Comportement du dérivé de la L-isoleucine non rationalisé Travail d’optimisation encore nécessaire
Alkylation du dérivé de la L-isoleucine
ee= 0
Confirmation du phénomène de mémoire de chiralité
Pas de complexe Substrat / Enolate Mémoire de chiralité
Pas de chiralité axiale possible
Rdt=59%
Etude RMN
RMN 1H dans le CDCl3 à -63°C (210 K)
trans-conformères cis-conformères (favorisés)
4.00 4.20 4.40 4.60 4.80 5.00 5.20
Attribution conformères cis et trans grâce aux déplacements chimiques Attribution conformères M et P (rotation Ar-CO) ? ⇒ étude DFT
Ar = Napht.
4.00 4.20 4.40 4.60 4.80 5.00 5.20
7.1 1.2
100.0
55.8
Objectif : calculer les énergies relatives des 4 conformères et leurs déplacements chimiques pour réaliser l’attribution des conformères en RMN dans le CDCl3 à 210 K
Etude DFT
Méthode : DFT (B3LYP) Base de gaussiennes : SDD (Stuttgart-Dresden) Solvant (CDCl3) modélisé avec la méthode PCM (Polarized Continuum Medium) Cavité construite avec les rayons UFF (Universal Force Field)
Collaboration avec le Dr. Pierre Archirel Laboratoire de Chimie Physique (UMR 8000, Orsay)
Calculé
Etude DFT
Résultats : Excellent accord entre les abondances relatives mesurées (RMN) et calculées Bon accord entre les déplacements chimiques mesurés et calculés
Conformère a pris comme référence (100)
Mesuré (RMN)
Etude RMN et calculs DFT
Branca M., Alezra V., Kouklovsky C., Archirel P. Tetrahedron 2008, 64, 1743-1752.
P, trans M, trans P, cis
M, cis
4.00 4.00 4.20 4.20 4.40 4.40 4.60 4.60 4.80 4.80 5.00 5.00 5.20 5.20
7.1 1.2
100.0
55.8
Attribution complète des conformères
RMN 1H dans le CDCl3 à -63°C (210 K)
Conformation P,cis majoritaire identique à la conformation observée dans les cristaux
RMN 1H dans le mélange réactionnel éther-d10/toluène d-8 à -78°C
Etude RMN
P, cis majoritaire proton dégagé M, cis minoritaire proton encombré
P, trans M, trans P, cis
M, cis
Rapport des conformères observé par RMN 1H à 195K
Etudes RMN
Acide aminé initial
Solvant Nombre de conformères
(P,cis)/(M,cis) Cis/trans
L-Val THF-d8 4 100.0 / 14.2 100.0 / 5.7 L-Val Et2O-d10 4 100.0 / 14.2 100.0 / 1.7 L-Val Toluene-d8/
Et2O-d10 (5/6) 4 100.0 / 11.5 100.0 / 2.7
L-Ala THF-d8 4 100.0 / 29.0 100.0 / 2.0 L-Phe THF-d8 3 100.0 / 49.8 100.0 / 9.9 L-Met THF-d8 4 100.0 / 30.1 100.0 / 2.2
P,cis
Les conformères trans sont négligeables Le conformère P,cis observé dans les cristaux est toujours le majoritaire en RMN 1H
M,cis
Rétention de configuration
Inversion de configuration
Branca M., Pena S., Guillot R., Gori D., Alezra V., Kouklovsky C. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 10711-10718
Majoritaire
Minoritaire
proton labile accessible
proton labile encombré
Dédoublement cinétique dynamique
Origine de la stéréosélectivité
Conclusion
• Utilisation d’une chiralité axiale dynamique comme mémoire de chiralité.
• Synthèse simple et efficace de dérivés quaternaires énantioenrichis de la L-valine (ee=82->99%), la L-leucine (ee=87-94%), la L-alanine (ee=79-91%), la L-méthionine (ee=78-91%) et la L-phénylalanine (ee=67-88%) sans apport extérieur de chiralité.
• Synthèse en 3 étapes d’acides α-aminés quaternaires :
S-α-méthylvaline: Rdt=35%, ee=94%
Acide S-α-isopropyl aspartique: Rdt=53%, ee>99%
Acide R-α-méthyl aspartique: Rdt=42%, ee>99%
Acide R-α-isobutyl aspartique: Rdt=33%, ee>99%
Perspectives
• Étudier précisément les barrières de rotation afin de confirmer l’origine supposée de la stéréosélectivité.
• Optimiser la réaction en série L-isoleucine.
• Optimiser les réactions d’aldolisation.
Perspectives
• Appliquer la méthode à la synthèse de la L-méthyl DOPA
• Étendre la méthode à la glycine… par « chiralité gelée »*
* M. Sakamoto et coll. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 1132 et Chem. Commun. 2007, 3586.
Perspectives
• Étendre la méthode à la glycine… par « chiralité gelée »
Perspectives
• Étendre la méthode à la glycine… par « chiralité gelée »
Perspectives
Remerciements
Pr. Cyrille KOUKLOVSKY
Analyses: Didier GORI (HPLC) Jean-Pierre BALTAZE (RMN) Dr Régis GUILLOT (RX)
Acides β,γ-diaminés et γ-peptides
Cam Thuy HOANG Francelin BOUILLERE
Collaborations: Dr Pierre ARCHIREL (LCP, Orsay) Dr Denis MERLET (ICMMO) Dr Adelkrim MEDDOUR (ICMMO)
Division de la Recherche, ICMMO, CNRS, ANR
Acides α-aminés quaternaires
Mathieu BRANCA Thi Thoa MAI Nolwenn IDDA Sébastien PENA
Dr Isabelle PARROT (IBMM, Montpellier) Dr Emeric Miclet (Paris 6)
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