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Carvedilol

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CARVELIDOL

• Antagonista de los receptores β1-, β2- y α1-adrenérgicos, estabilizante de la membrana, con efectos antioxidantes, anti inflamatorios y anti proliferativos.

• No posee actividad simpaticomimética intrínseca.

• La FDA aprobó su uso en ICC, HTA, disfunción del VI luego de IMA.

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FARMACOCINÉTICA• Se absorbe > 90% de la

dosis, con rapidez y en un plazo de 1 a 2 h alcanza las concentraciones plasmáticas máximas.

• Es muy lipófilo, por lo que se distribuye de manera amplia en tejidos extravasculares (VD: 115L).

• Se une a proteínas en un 98%, principalmente a la albumina.

• Su vida media es de 7 – 10 horas, y se elimina principalmente por la heces, por lo que no necesita ajustar dosis en insuficiencia renal.

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SEGURIDAD

• La suspensión abrupta en pacientes coronarios se asocia a angina de pecho, infarto del miocardio y arritmias ventriculares que pueden ser fatales.

• Pude causar descompensación de ICC.

• Exacerbar o causar depresión• Precipitar o agravar síntomas

de insuficiencia arterial periférica.

• Hipotensión o sincope, usualmente en los primeros 30 días de inicio de la medicación

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SEGURIDAD

• Los alimentos reducen la velocidad pero no la magnitud de la absorción

• Se recomienda administrarlo con los alimentos para evitar la hipotensión ortostatica.

• No se recomienda su uso durante la lactancia.

• Tiene categoría C durante el embarazo (valorar riesgo beneficio)

• Muy frecuentes >10%– Hipotension, mareos, fatiga– Hiperglicemia– Aumento de peso

• Frecuentes 1%- 10%– Bradicardia, sincope,

edemas– Cefalea insomnio– Hipercolesterolemia,

hipertrigliceridemia, hiperuricemia, hiperkalemia

– Incremento del BUN y creatinina, albuminuria

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INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

• Los AINES puede disminuir su actividad antihipertensiva.

• El inductor de la CYP 450 rifampicina disminuye las concentraciones séricas de carvedilol.

• Los inhibidores de la CYP 450, como cimetidina, quinidina, fluoxetina y paroxetina la incrementan

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CONTRAINDICACIONES

• ICC descompensada que requiere terapia inotrópica intravenosa

• Asma bronquial descompensada (si se puede usar en EPOC)

• Bloqueo A V de 2do y 3er grados

• Shock cardiogénico• Síndrome del seno

enfermo

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PUNTOS CLAVE

• La evidencia sugiere fuertemente que el carvedilol tiene ventaja sobre otros BBs en pacientes con ICC e IMA, ya que tiene la mayor cantidad de pruebas en la reducción de morbilidad y mortalidad CV.

• Carvedilol es eficaz en la HTA con menos efectos adversos sobre los lípidos y la promoción de DM, en comparación a otros BBs.

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CLOPIDOGREL

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MECANISMO DE ACCIÓN

• Clopidogrel, un profármaco inactivo, requiere metabolización y la activación por el citocromo P450 (CYP) para generar su metabolito tiol activo, que se une e inhibe de forma irreversible al receptor P2Y12 de ADP.

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METABOLISMO (ACTIVACIÓN)

• La metabolización hepática de clopidogrel se consigue mediante una serie de diferentes isoenzimas CYP hepáticas, incluyendo CYP2C19, 3A4 / 5, 1A2,

2B6 y 2C9. • La isoenzima CYP2C19

polimórficamente expresado constituye una parte dominante en este proceso.

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METABOLISMO (ACTIVACIÓN)• Un polimorfismo de la pérdida de

función en el gen CYP2C19, conocido como variantes alélicas del CYP2C19 * 2, se ha asociado con mayores niveles de agregación plaquetaria ADP-inducida en los pacientes tratados con clopidogrel y en consecuencia un mayor riesgo de eventos cardiovasculares adversos.

• Los polimorfismos de pérdida de la función genética CYP2C19 para activar el clopidogrel, se estima entre 12% y 20% (dependiendo de las razas).

• pudiera ser útil el conocimiento de perfiles farmacogenéticos para identificar a pacientes resistentes al clopidogrel

• En concreto, en los pacientes que son portadores de un alelo de pérdida de función de CYP2C19 (incluida alelos * 2 y * 3), la conversión de clopidogrel a su metabolito activo son reducidos, resultando en la inhibición de su efecto antiagregante plaquetario.

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FARMACOCINETICA• El inicio de acción: inhibición

de la agregación plaquetaria:

dependiente de la dosis:

-Dosis de carga de 300 a 600 mg: Detectado dentro de 2 horas

50-100 mg / día: Detectado por el segundo día de tratamiento.

• Excreción: orina (50%); heces (46%).

• NO REQUIERE AJUSTE EN INSUFICIENCIA RENAL

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INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS• El uso concomitante con fármacos que inhiben el

CYP2C19 (por ejemplo, los inhibidores de la bomba de protones) puede reducir los niveles del metabolito activo y posteriormente reducir la eficacia clínica.

• Si un IBP es necesario, se recomienda el uso de pantoprazol, un inhibidor de CYP2C19 débil, con menos efecto sobre la actividad farmacológica de clopidogrel.

• De los IBP, lansoprazol exhibe los efectos inhibidores del CYP2C19 más potentes

Drug information : clopidogrel. Official reprint from UpToDate www.uptodate.com ©2015 UpToDate

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SEGURIDAD• Incrementan el riesgo de sangrado:

– Edad ≥75 años.– Propensión a sangrar (por ejemplo, trauma o cirugía

reciente, reciente o recurrente sangrado gastrointestinal, ulcera gastrointestinal activa, insuficiencia hepática grave).

– Peso corporal <60 kg,– CABG u otro procedimiento quirúrgico (debe suspenderse

5 días antes).– Uso concomitante de medicamentos que aumentan el

riesgo de sangrado (por ejemplo, warfarina, AINE)• No se recomienda su uso durante la lactancia.• Tiene categoría B durante el embarazo

Drug information : clopidogrel. Official reprint from UpToDate www.uptodate.com ©2015 UpToDate

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Dinitrato de isosorbida

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Clasificación • Pertenece al grupo de nitrovasodilatadores o

vasodilatadores no selectivos liberadores de óxido nítrico.

Li, Yunbo. Cardiovascular diseases : from molecular pharmacology to evidence-based therapeutics. Copyright © 2015 by John Wiley & Sons, Inc. All rights reserved

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ACTIVACIÓN• Es un pro fármaco necesita ser

activado en las mitocondrias de células musculares lisas vasculares

• El fármaco se introduce a las células del músculo liso vascular donde son metabolizados a dinitrato de 1,2-glicerilo y nitrito, a través de la enzima aldehído deshidrogenasa mitocondrial-2 (ALDH2 o mtAlDH), y después a óxido nítrico (NO) y S-nitrosotioles.

• Se requieren grupos sulfhidrilo en la enzima ALDH2 para su actividad.

• Lo cual explica el conocido requerimiento de sulfhidrilos para la relajación del músculo liso vascular producida por nitratos

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MECANISMO DE ACCIÓN

• el oxido nítrico (NO) generado, activa la guanililciclasa, con lo cual aumentarán las concentraciones intracelulares de GMP cíclico que inducirá la desfosforilación de la cadena ligera de miosina y la reducción del calcio citosólico que culmina en la relajación de células del músculo liso en varios tejidos.

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MECANISMO DE ACCION

• Reductor de la demanda de oxigeno por el miocardio y como consecuencia, mejora el balance o equilibrio oxigenador del músculo cardiaco.

• El mecanismo básico de acción es la relajación de la fibra muscular lisa , que se traduce por intensa vasodilatación venosa central y en menor grado periférica.

• Disminuyendo la pre y postcarga cardiaca.

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METABOLISMO

• El hígado contiene una alta capacidad reductasa de nitrato orgánico que elimina grupos nitrato y en última instancia inactiva el fármaco.

• Por lo tanto, la biodisponibilidad oral de los nitratos orgánicos tradicionales (por ejemplo, nitroglicerina y dinitrato de isosorbida) es baja (típicamente <10-20%).

• Por esta razón, la vía sublingual, que evita el efecto de primer paso, es preferida para lograr rápidamente un nivel terapéutico en sangre.

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FARMACODINAMIA

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EFECTOS ANTI ISQUEMICOS

DEMANDA MIOCÁRDICA

DE O2

APORTE MIOCÁRDICO

DE O2

VASODILATADOR VENOSO

-Reduce la precarga

VASODILATADOR ARTERIAL

-Disminuye la postcarga

*TAQUICARDIA REFLEJA

VASODILATADOR CORONARIO

-Epicárdicas.

-microcirculación.

*REDISTRIBUCIÓN FLUJO SANGUÍNEO

ADEMÁS EFECTO ANTIAGREGANTE

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No administrar junto con inhibidores de 5-fosfo- diesterasa (PDE5)

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UTILIDAD CLINICA

• Dinitrato de isosorbida y mononitrato de isosorbida están indicados sólo para la prevención de la angina de pecho debido a enfermedad coronaria.

• Esto es debido a que el inicio de acción de dinitrato de isosorbide o mononitrato de isosorbida no es suficientemente rápida para que sean útiles en abortar un episodio de angina aguda.

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UTILIDAD CLINICA

• Dinitrato de isosorbida es efectivo en reducir o eliminar el dolor debido a la isquemia miocárdica (ya sea inicial o recurrente), mejora los síntomas de congestión pulmonar, disminución de la presión arterial en pacientes hipertensos, y ayudar en el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con angina de Prinzmetal. Pero no demostraron ningún beneficio en mortalidad.

• Dinitrato de isosorbida y hidralazina Reduce la mortalidad y hospitalizaciones en pacientes afroamericanos con ICC, este efecto no se mostró en la raza blanca.

Robert T. Cole,MD*, Divya Gupta, MD. Current Perspectives on Hydralazine and Nitrate Therapies in Heart Failure. Heart Failure Clin 10 (2014) 565–576