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(12) PEDIDO INTERNACIONAL PUBLICADO SOB O TRATADO DE COOPERAÇÃO EM MATÉRIA DE PATENTES(PCT)
ά llll I I I I I I III III II I I II II llll III II I IISecretaria Internacional —
) Número de Publicação Internacional(43) Data de Publicação Internacional ' ' WO 2013/097003 Al
4 de Julho de 2013 (04.07.2013) W P O I P C T
(51) Classificação Internacional de Patentes : (72) Inventores; eA61K 31/4709 (2006.01) A61K 9/28 (2006.01) (71) Requerentes (para US unicamente) : CATELLI,A61K 47/26 (2006.01) A61K 9/16 (2006.01) Ettamyr Eduardo Ribeiro [BR/BR]; Rodovia JornalistaA61K 47/02 (2006.01) A61P 31/04 (2006.01) Francisco Aguirre Proença, Km 08, Hortolândia, 13 186-
901 São Paulo - SP (BR). ROQUE, Samira Eloá de Paula(21) Número do Pedido Internacional [BR/BR]; Rodovia Jornalista Francisco Aguirre Proença,
PCT/BR2012/000383 Km 08, Hortolândia, 13 186-901 São Paulo - SP (BR).(22) Data do Depósito Internacional : MARQUES, Ricardo Vian [BR/BR]; Rodovia Jornalista
5 de Outubro de 2012 (05. 10.2012) Francisco Aguirre Proença, Km 08, Hortolândia, 13 186-901 São Paulo - SP (BR). COVESI, Letícia Khater
(25) Língua de Depósito Internacional : Português [BR/BR]; Rodovia Jornalista Francisco Aguirre Proença,
(26) Língua de Publicação : Português Km 08, Hortolândia, 13 186-901 São Paulo - SP (BR).
(30) Dados Relativos à Prioridade : (74) Mandatário : WEGMANN, Ana Cristina Almeida
PI1 106900-7 Muller; Av. Almirante Barroso, 52 - 33° andar, Centro,
26 de Dezembro de 201 1 (26. 12.201 1) BR 2003 1-000 Rio de Janeiro - RJ (BR).
(71) Requerente (para todos os Estados designados, exceto (81) Estados Designados (sem indicação contrária, para todos
US) : EMS S/A. [BR/BR]; Rodovia Jornalista Francisco A. os tipos de proteção nacional existentes) : AE, AG, AL,
Proença, Km 08, Hortolândia, 13 186-901 São Paulo - SP AM, AO, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BH, BN, BR, BW,
(BR). BY, BZ, CA, CH, CL, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK,DM, DO, DZ, EC, EE, EG, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM,GT, HN, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KM, KN,
(Continua na página seguinte)
(54) Title : SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING AN ANTIBIOTIC FROM THE QUINOLONEFAMILY AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
(54) Título : COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA COMPREENDENDO ANTIBIÓTICO DA FAMÍLIA DASQUINOLONAS E PROCESSO DE SUA OBTENÇÃO
AA
BB
CC '··DD
FIGURA 1
(57) Abstract : The present invention is designed to provide a solid pharmaceutical composition comprising: (a) an antibacteriallyeffective amount of an antibiotic of the quinolone family, preferentially moxifloxacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
o and (b) a vehicle or excipients that are pharmacologically acceptable and compatible with the active ingredient, said excipient beinglactose-free. The invention also includes a method for producing a solid pharmaceutical composition comprising, as active principie,an antibiotic of the quinolone family, said method comprising the steps of (a) in a granulator, mixing and homogenizing the activeprincipie and the dry excipients, i.e. either at least one diluent or at least one disintegrant; (b) dissolving the at least one binder in anorganic solvent selected from the group comprising isopropyl alcohol, acetone, ethanol, dichloromethane or mixtures thereof; (c)granulating the dry mixture from step (a) with the solution of step (b); (d) at a suitable temperature, grading and drying the granulatefrom step (c); (e) grading the dry granulate; and (f) mixing and homogenizing the granulate from step (e) with an additional amountof disintegrant in order to produce the composition of the invention.
(57) Resumo :(Continua na página seguinte)
WO 2013/097003 Al llll I I I I 11III III
KP, KR, KZ, LA, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LY, MA, SZ, TZ, UG, ZM, ZW), Eurasiático (AM, AZ, BY, KG,MD, ME, MG, MK, MN, MW, MX, MY, MZ, NA, NG, KZ, RU, TJ, TM), Europeu (AL, AT, BE, BG, CH, CY,NI, NO, NZ, OM, PA, PE, PG, PH, PL, PT, QA, RO, RS, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HR, HU, IE, IS,RU, RW, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SM, ST, SV, SY, TH, IT, LT, LU, LV, MC, MK, MT, NL, NO, PL, PT, RO,TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, RS, SE, SI, SK, SM, TR), OAPI (BF, BJ, CF, CG, Cl,ZA, ZM, ZW. CM, GA, GN, GQ, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG).
(84) Estados Designados (sem indicação contrária, para Publicado:todos os tipos de proteção regional existentes) : ARIPO — com relatório de pesquisa internacional (Art. 21(3))(BW, GH, GM, KE, LR, LS, MW, MZ, NA, RW, SD, SL,
A presente invenção objetiva proporcionar uma composição farmacêutica sólida compreendendo: (a) uma quantidade eficazmenteantibacteriana de antibiótico da família das quinolonas, preferencialmente, moxifloxacino ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo; e (b) veículo ou excipientes farmacologicamente aceitáveis e compatíveis com o ingrediente ativo, dito excipientesendo isento de lactose. A invenção também inclui um processo de obtenção de uma composição farmacêutica sólidacompreendendo, como princípio ativo, um antibiótico da família das quinolonas, sendo que dito processo compreende as etapasde: (a) misturar e homogeneizar, em granulador, o princípio ativo e o s excipientes secos, ou seja, o pelo menos um diluente e opelo menos um desintegrante; (b) dissolver o pelo menos um aglutinante em um solvente orgânico selecionado do grupoconsistindo de álcool isopropílico, acetona, etanol, diclorometano ou misturas dos mesmos; (c) granular a mistura seca da etapa(a) com a solução da etapa (b); (d) classificar e secar, em temperatura adequada, o granulado da etapa (c) (e) classificar ogranulado seco; (f) misturar e homogeneizar o granulado da etapa (e) com uma quantidade adicional de desintegrante paraobtenção da composição da invenção.
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA COMPREENDENDO ANTIBIÓTICO DA
FAMÍLIA DAS QUINOLONAS E PROCESSO DE SUA OBTENÇÃO
Campo da Invenção
A presente invenção se refere a uma composição
farmacêutica para tratamento de infecções bacterianas
humanas e veterinárias, dita composição contendo, como
ingrediente ativo, um antibiótico da família das quinolonas
e excipientes tendo estabilidade aperfeiçoada,
especialmente com relação às propriedades indesejáveis
causadas por higroscopicidade e/ou por absorção de água
durante o armazenamento (tempo de prateleira) e durante o
processamento farmacotécnico . A invenção também abrange o
processo de obtenção de dita composição farmacêutica.
Preferencialmente, o dito antibiótico da .família das
quinolonas é o moxif loxacino .
Fundamentos Da Invenção
A classe das quinolonas tem como característica a
inibição da enzima bacteriana DNA topoisomerase II (girase
de DNA) e da topoisomerase IV. A classe das quinolonas,
iniciada em 1962 por Lepper, teve, no final da década de
1980, um impulso muito grande a partir da introdução de
ciprof loxacino, sendo este a primeira quinolona disponível
para uso sistémico, tendo em vista o seu comportamento
farmacocinético e a ampliação de seu espectro de ação. Um
avanço mais marcante se deu em 1997, com a introdução do
levof loxacino, a primeira quinolona considerada de terceira
geração e que, além das melhorias previamente obtidas com
ciprof loxacino, ainda apresenta uma elevada atividade
antipneumocócica, que a colocou como droga de escolha ou
alternativa terapêutica para as infecções dos tratos
respiratórios alto e baixo em diversas situações. Nesta
classe estão disponíveis as novas fluoroquinolonas como
gatif loxacino, moxif loxacino, gemif loxacino, entre outros.
Moxif loxacino, também conhecido como CDCH, foi
revelado no documento EP0350733 (correspondente às patentes
US4990517 e US5607942) publicado em 17.01.1990. A molécula
foi registrada no CAS sob número 151096-09-2, recebendo a
denominação ácido l-Ciclopropil-6-f luor-1, 4-dii dro-8-
metoxi-7- [(4aS, 7aS) -octaidro-6Jí-pirrol [3, 4-/3] piridin-6-il] -
4-oxo-3-quinolino carboxílico (Nomenclatura IUPAC) . A
fórmula química desse composto é representada abaixo.
A síntese do moxif loxacino e aperfeiçoamentos de
processo são descritos nos documentos EP0350733, EP0757990
e EP0550903.
Na patente PI9605968 (correspondente às patentes
US5849752 e EP0780390) são descritas formulações
farmacêuticas compreendendo moxif loxacino na forma de
cloridrato monoidratado . Segundo esse documento, a forma
cristalina monoidratada melhora o controle da dosagem do
princípio ativo e a qualidade e estabilidade das
preparações farmacêuticas líquidas. Adicionalmente, são
obtidos cristais de formato diferente do de agulhas,
característico da forma anidra, que prejudicam o escoamento
do moxif loxacino durante a preparação de formas sólidas.
Na patente PI9915208 (correspondente às patentes
US6610327 e EP1128831) é descrito um preparado farmacêutico
de moxif loxacino no qual a presença de lactose, adicionada
em uma concentração na faixa de 2,5 a 25%, possibilitou a
melhora da carga de ruptura e a dureza do comprimido.
Contudo, é conhecido que formas polimórficas de um mesmo
fármaco podem apresentar diferenças substanciais em
propriedades farmacêuticas, tais como perfil de dissolução,
biodisponibilidade e estabilidade da molécula. Ademais,
formas polimórficas podem apresentar diferentes tamanhos de
partícula, dureza, dentre outras propriedades. Além disso,
é conhecido o fato de que uma quantidade significativa de
indivíduos apresenta intolerância à lactose.
Outra tentativa de melhorar a estabilidade e a
processabilidade do moxif loxacino durante e após a
preparação da formulação farmacêutica, mantendo e até mesmo
aumentando consideravelmente a quantidade de lactose como
excipiente essencial, é descrita no documento WO2011086577 .
Nesta formulação a quantidade de lactose fica situada na
faixa entre 20 e 50% e a preparação da composição inclui
uma etapa de granulação empregando água.
Uma tentativa de melhorar as propriedades de
composições farmacêuticas de moxif loxacino é descrita no
documento WO2005020998 . Nesta proposta, a solução para o
problema do estado da técnica tem por base o provimento de
pelo menos um excipiente intragranular e um extragranular
substancialmente insolúvel em água. Na concretização
preferida da invenção descrita no WO2005020998 , o
excipiente substancialmente insolúvel em água possui
solubilidade menor do que a da lactose e é escolhido do
grupo compreendendo celulose microcristalina, amido pré-
gelatinizado, amido de milho e fosfato de cálcio dibásico
diidratado. O processo de preparação da composição
farmacêutica descrito neste documento também envolve uma
etapa de granulação com água.
A forma anidra do cloridrato de oxifloxacino é mais
apropriada do que a monoidratada para se obter uma
formulção farmacêutica solúvel. Entretanto, como o
moxif loxacino é um composto higroscópico, a hidratação é
comum tanto no armazenamento quanto durante o processamento
farmacotécnico, quando é empregada água na etapa de
granulação a úmido. É por esse motivo que a forma
monoidratada de moxif loxacino é a escolha para se evitar
instabilidade física das preparações farmacêuticas.
vNesse sentido, é altamente desejável uma composição
farmacêutica de moxif loxacino, empregando a forma anidra
deste princípio ativo, a qual seja estável ao armazenamento
e durante as operações farmacotécnicas , incluindo a
granulação. Também é altamente desejável que dita
composição farmacêutica não inclua, dentre os excipientes,
a lactose que pode causar problemas de intolerância em uma
parcela dos indivíduos que necessitam desse medicamento. Em
outras palavras, existe a necessidade de formulações
estáveis contendo CDCH que evitem degradação contra a
umidade e calor, causados durante o processo de produção e
também durante o armazenamento do medicamento,
proporcionando, assim, boas condições de fabricação de
formas farmacêuticas orais convencionais como comprimidos
ou cápsulas de gelatina dura ou formas sólidas
equivalentes.
Sumário da Invenção
0 principal objetivo da presente invenção é alcançar
composições farmacêuticas sólidas de CDCH estáveis e com
liberação adequada para atingir o efeito terapêutico
dese ado .
Um primeiro aspecto da presente invenção se refere a
uma composição farmacêutica de CDCH na forma anidra em que
surpreendentemente foi alcançada estabilidade na ausência
de lactose.
Um segundo aspecto da invenção é relativo a um
processo de preparação de composição farmacêutica estável
da invenção, no qual a etapa de granulação é realizada sem
o emprego de água.
Um terceiro aspecto da presente invenção é produzir
uma forma sólida que seja farmaceuticamente equivalente ao
medicamento comercializado sob o nome de marca Avalox ® .
A primeira concretização da invenção refere-se a uma
composição farmacêutica sólida compreendendo: (a) uma
quantidade eficazmente antibacteriana de antibiótico da
família das quinolonas, preferencialmente, moxif loxacino ou
um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) veículo
ou excipientes farmacologicamente aceitáveis e compatíveis
com o ingrediente ativo. O veículo ou excipientes incluem
pelo menos um diluente, pelo menos um aglutinante e pelo
menos um desintegrante . Preferencialmente, a composição
compreende: cloridrato de moxif loxacino anidro; dois
diluentes selecionados de celulose microcristalina e/ou
manitol; como aglutinante polivinilpirrolidona reticulada
(povidona) ; como desintegrante, carboximetilcelulose sódica
reticulada (croscarmelose sódica) ; e , como lubrificante,
estearato de magnésio. As formas farmacêuticas sólidas
contendo a composição da invenção incluem: comprimidos,
opcionalmente revestidos, cápsulas, grânulos, losangos e
semelhantes. Mais preferencialmente, a composição da
invenção está na forma de comprimidos revestidos, nos quais
o revestimento compreende: (i) pelo menos um polímero de
revestimento, (ii) pelo menos um plastif icante, (iii) pelo
menos um corante e (iv) pelo menos um solvente. Ainda mais
preferencialmente, o polímero de revestimento é
hidroxipropil metilcelulose (hipromelose) , e o
plastif icante é polietileno glicol (macrogol) ; o corante é
óxido de ferro vermelho e/ou dióxido de titânio; e o
solvente é álcool isopropilico e/ou cloreto de metileno.
A segunda concretização da presente invenção refere-se
a um processo de obtenção de uma composição farmacêutica
sólida compreendendo, como princípio ativo, um antibiótico
da família das quinolonas, sendo que dito processo
compreende as etapas de: (a) misturar e homogeneizar, em
granulador, o princípio ativo e os excipientes secos, ou
seja, o pelo menos um diluente e o pelo menos um
desintegrante; (b) dissolver o pelo menos um aglutinante em
um solvente orgânico selecionado do grupo consistindo de
álcool isopropilico, acetona, etanol, diclorometano ou
misturas dos mesmos; (c) granular a mistura seca da etapa
(a) com a solução da etapa (b) ; (d) classificar e secar, em
temperatura adequada, o granulado úmido da etapa (c) até um
grau apropriado; (e) classificar o granulado seco; (f)
misturar e homogeneizar o granulado da etapa (e) com uma
quantidade adicional de desintegrante para obtenção da
composição da invenção na forma de grânulos.
Preferencialmente, a composição farmacêutica da
invenção está na forma de comprimidos revestidos. Portanto,
além das etapas (a) a (f), o processo da invenção inclui,
adicionalmente, as etapas de: (g) comprimir a mistura seca
granulada da etapa (f); e (h) preparar mistura de
revestimento e revestir os comprimidos obtidos na etapa (g)
para a obtenção de comprimido revestido.
Também preferencialmente, a composição farmacêutica da
invenção está na forma de cápsulas. Portanto, além das
etapas (a) a (f), o processo da invenção inclui,
adicionalmente, a etapa de: (i) encapsular, em cápsulas de
gelatina dura, a mistura seca granulada da etapa (f) para a
obtenção de cápsulas.
Breve Descrição dos Desenhos
A Figura 1 mostra a comparação entre o perfil de
dissolução da composição farmacêutica da presente invenção,
na forma de comprimido revestido contendo 400 mg de
cloridrato de moxif loxacino anidro com o comprimido
revestido do produto de referência Avalox®.
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção trata da obtenção de uma
composição farmacêutica sólida compreendendo um antibiótico
da classe das quinolonas e excipientes que possibilitam a
estabilidade da dita composição sem a adição de lactose.
Preferencialmente, o antibiótico da classe das
quinolonas é o moxif loxacino ou um sal farmaceut icamente
aceitável do mesmo. Mais preferencialmente, o antibiótico
da família das quinolonas é o cloridrato de moxif loxacino .
Ainda mais preferencialmente, o cloridrato de moxif loxacino
empregado na composição farmacêutica da invenção está na
forma anidra.
Os excipientes utilizados na composição da invenção
são selecionados das classes de diluentes, aglutinantes,
desintegrantes e lubrificantes. Em particular, são
empregados excipientes que regulam o escoamento, melhoram
as características de desintegração, o sabor e reduzem a
tendência à adesividade da mistura na máquina de
compressão, melhorando o processo de compressão.
O diluente empregado na composição da invenção é
selecionado do grupo consistindo de: celulose
microcristalina, manitol, amido pré-gelatinizado, fosfato
de cálcio anidro, fosfato di- ou tri-básico de cálcio
anidro ou monoidratado . Preferencialmente, são empregados
dois diluentes na composição da presente invenção, sendo,
mais preferencialmente celulose microcristalina e manitol .
O desintegrante utilizado na composição da invenção é
selecionado do grupo consistindo de: croscamelose sódica,
amidoglicolato de sódio, crospovidona, hiprolose de baixa
substituição e amido pre-gelatinizado . De preferência, o
desintegrante empregado na composição da invenção é
croscarmelose sódica.
O aglutinante usado na composição da invenção é
selecionado do grupo consistindo de: povidona, copovidona,
hipromelose, hiprolose, amido e amido pré-gelatinizado .
Preferencialmente, o aglutinante empregado na composição da
invenção é povidona.
O lubrificante usado na composição da presente
invenção é selecionado do grupo consistindo de: ácido
esteárico e seus sais metálicos, estearil fumarato de
sódio, behenato de glicerila, talco e macrogol.
De preferência, o lubrificante é estearato de
magnésio .
De forma especialmente preferida, a composição
farmacêutica sólida da presente invenção compreende: (a)
cloridrato de moxif loxacino anidro e (b) excipientes
compreendendo: (i) celulose microcristalina e manitol, como
diluentes; (ii) croscarmelose sódica, como desintegrante;
(iii) povidona, como aglutinante; e (iv) estearato de
magnésio, como lubrificante.
A composição farmacêutica da presente invenção
compreende: (i) 20-70%de principio ativo, (ii) 2 a 10% de
aglutinante, (iii) 30-60% de diluente, (iv) 1-10% de
desintegrante, e (v) 0,1-5% de lubrificante. 0 principio
ativo é qualquer antibiótico da família das quinolonas, a
qual inclui norfloxacino, ciprof loxacino, ofloxacino,
levofloxacino e moxif loxacino . Preferencialmente, o
princípio ativo da composição da invenção é moxif loxacino,
e mais preferivelmente é o cloridrato de moxif loxacino .
Em uma concretização preferida da invenção, a
composição compreende: 40-60% de moxif loxacino, 15-25% de
celulose microcristalina, 5-15% de manitol, 0,5-1,5% de
estearato de magnésio, 3-6% de croscarmelose sódica e 2-4%
de povidona. Em uma concretização mais preferida da
invenção, a composição compreende: 50-60% de cloridrato de
moxif loxacino anidro, 18-23% de celulose microcristalina,
11-12% de manitol, 1,0-1,5% de estearato de magnésio, 4-5%
de croscarmelose sódica e 2,5-3,5% de povidona. As
percentagens são referentes a peso/peso.
Fundamentalmente, a composição da presente invenção
está na forma de grânulos obtidos por granulação com
solvente orgânico e sem a presença de água.
Assim, a forma farmacêutica da composição da invenção
pode ser a de grânulos. Alternativamente, os grânulos podem
ser colocados em cápsulas, preferencialmente de gelatina.
Os grânulos também podem ser submetidos à compressão para a
obtenção de comprimidos.
De forma preferida, os comprimidos da invenção são
revestidos para aumentar a estabilidade do princípio ativo.
Alternativamente, o revestimento pode conferir
características de liberação modificada do princípio ativo,
por exemplo, liberação retardada, liberação controlada. O
revestimento é constituído de um ou mais polímeros
apropriados, plastif icante, corantes/opacif icantes ,
solventes/veículo, flavorizantes , adoçantes, surfactantes ,
antioxidantes, antimicrobianos/preservantes. 0 polímero
formador de filme, pode ser escolhido do grupo consistindo
de: hidroxipropilmetil celulose, metil celulose,
polivinilpirrolidona e polímeros acrílicos
farmaceuticamente aceitáveis. O plastif icante pode ser
escolhido do grupo consistindo de: polietileno glicol,
propileno glicol e triacetina. O corante/opacif icante pode
ser escolhido do grupo consistindo de: óxido de ferro
vermelho, óxido de ferro amarelo, dióxido de titânio e
talco. O solvente deve ser um solvente orgânico
farmaceuticamente aceitável para evitar a hidratação do
princípio ativo. Solventes apropriados para o revestimento
são álcoois de baixo peso molecular, preferencialmente
álcool isopropílico e compostos orgânicos clorados, por
exemplo, cloreto de metileno.
A presente invenção também diz respeito ao processo de
obtenção da composição farmacêutica sólida da presente
invenção. Em termos gerais, a composição farmacêutica da
invenção pode ser produzida da seguinte maneira: (a)
adicionar o princípio ativo e excipientes ao granulador;
(b) granular a mistura de pós com um solvente e levar à
secagem; (c) acrescentar ao granulado seco desintegrante
adicional e o agente lubrificante até obter mistura
homogénea; e (d) levar a mistura final à compressão ou
encapsulamento .
Surpreendentemente, foi verificado que comprimidos ou
cápsulas de CDCH apresentam excelente estabilidade, ideal
compressão e liberação adequada sem o emprego de lactose.
Além de possibilitar composições estáveis de CDCH anidro, o
processo da invenção também minimiza os efeitos de
aderência e trincamento, fenómenos frequentemente
encontrados durante a formulação e manipulação de CDCH,
proporcionando, assim, fácil manipulação de comprimidos por
compressão direta e/ou granulação ou encapsulamento.
Estas vantagens são alcançadas pelo fato de ser
empregado solvente orgânico na etapa de granulação. Em
outras palavras, o CDCH não é exposto à água durante todo o
processo por ser conduzido na ausência de água. Uma
vantagem adicional é que os grânulos produzidos pelo
processo da presente invenção reduzem substancialmente
fenómenos de aderência e atingem a fluidez adequada,
tornando a mistura ideal para formulação em comprimidos ou
cápsulas gelatina dura.
seguir são apresentados, a titulo de exemplo,
concretizações da invenção. No entanto, deve ser entendido
que tais exemplos são providos somente para finalidade
ilustrativa e que várias modificações ou mudanças, à luz
das concretizações aqui reveladas, serão sugestivas aos
especialistas na técnica e devem estar incluídas dentro do
espírito e alcance desta descrição e escopo das
reivindicações que a acompanham.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1: Obtenção de comprimidos revestidos de CDCH
A quantidade de ingredientes da composição de CDCH da
invenção na forma de comprimidos revestidos está descrita
na Tabela 1 .
Tabela 1 : Comprimidos revestidos de CDCH
N/A* indica que ocorreu evaporação do composto durante
processo
Processo de fabricação :
O processo de acordo com a invenção compreende as
seguintes etapas:
A . Obtenção do granulado e núcleo do comprimido de CDCH
1 . Adicionar ao Granulador as seguintes matérias-primas :
cloridrato de moxif loxacino, celulose microcristalina,
manitol e croscarmelose sódica (metade da quantidade) ;
e homogeneizar a mistura seca.
2 . Em recipiente adequado, dissolver a povidona em álcool
isopropilico .
3 . Granular a mistura de pós, obtida na etapa 1 , com a
solução preparada na etapa 2 .
4 . Adicionar, aos poucos, álcool isopropilico no
Granulador até atingir o ponto ideal de granulação.
5 . Classificar o granulado em malha perfurada.
6 . Secar o granulado em estufa.
7 . Classificar o granulado seco em malha perfurada e
adicionar ao Misturador.
8 . Transferir o restante da croscarmelose sódica para o
Misturador e homogeneizar.
9 . Classificar o estearato de magnésio em malha
perfurada, transferir para o Misturador e
homogeneizar .
10. Proceder à compressão da mistura de pós conforme
descrito no estado da técnica.
B . Revestimento do comprimido de CDCH
1 . Em recipiente adequado, adicionar, sob agitação, as
seguintes matérias-primas : álcool isopropilico,
cloreto de metileno, hipromelose + macrogol; e
homogeneizar a mistura.
2 . Em outro recipiente adequado, com auxilio de
homogeneizador, dispersar as seguintes matérias-
primas: álcool isopropilico, dióxido de titânio e
óxido de ferro vermelho.
3 . Lavar o Homogeneizador com álcool isopropilico e
alimentá-lo com a solução obtida na etapa 1 e com a
dispersão obtida na etapa 2 ; homogeneizar a mistura
sob agitação.
4 . Revestir e embalar os comprimidos.
EXEMPLO 2 : Obtenção de cápsulas de CDCH
A quantidade de ingredientes da composição de CDCH da
invenção na forma de cápsulas está descrita na Tabela 2 .
Tabela 2 : Cápsulas de CDCH
N/A* indica que ocorreu evaporação do composto durante o
processo
Processo de fabricação :
O processo de acordo com a invenção compreende as
seguintes etapas:
1 . Adicionar ao Granulador as seguintes matérias-primas :
cloridrato de moxif loxacino, celulose microcristalina,
manitol e croscarmelose sódica (metade da quantidade) ;
e homogeneizar a mistura seca.
2 . Em recipiente adequado, dissolver a povidona em álcool
isopropilico.
3 . Granular a mistura de pós, obtida na etapa 1 , com a
solução preparada na etapa 2 .
4 . Adicionar, aos poucos, álcool isopropilico no
Granulador até atingir o ponto ideal de granulação.
5 . Classificar o granulado úmido em malha perfurada.
6 . Secar o granulado em estufa.
7 . Classificar o granulado seco em malha perfurada e
adicionar ao Misturador.
8 . Transferir o restante da croscarmelose sódica para o
Misturador e homogeneizar.
9 . Classificar o estearato de magnésio em malha
perfurada, transferir para o Misturador e
homogeneizar .
10. Proceder ao encapsulamento da mistura de pós. .
EXEMPLO 3 : Estudo de Estabilidade de CDCH no Comprimido
Obtido no Exemplo 1
Os comprimidos de CDCH revestidos, obtidos no Exemplo
1 foram submetidos a teste de estabilidade acelerada. As
condições de este foram as seguintes: (i) temperatura de 40
+/- 2°C e (ii) umidade relativa de 75 +/- 5%. A quantidade
de fármaco integro, característica que comprova a
estabilidade do fármaco, foi verificada após 90 e após 180
dias. Os resultados de estabilidade aperfeiçoada de
composição de cloridrato de moxif loxacino anidro são
mostrados na Tabela 3 .
Tabela 3 : Teste de Estabilidade de CDCH em Comprimidos
revestidos
EXEMPLO : Perfil de Dissolução Comparativo
Os comprimidos de CDCH revestidos de 400 mg, obtidos
no Exemplo 1 , foram comparados ao produto de referência
Avalox® de 400 mg quanto ao perfil de dissolução.
Foram empregadas as seguintes condições de teste:
Meio de dissolução: Ácido clorídrico 0,1N pH 1,2
Volume da cuba: 900 L
Aparelho: II (pás)
Rotação: 50 rpm
Tempos de coleta: 5 , 15, 30, 45, 0 e 75 minutos
Temperatuda do banho: 37°C
O resultado é mostrado na Figura 1 , sendo Fl = 3,33 e
F2 = 56, 86. Fica evidente que o perfil de dissolução do
comprimido da presente invenção e o do produto Avalox® são
equivalentes.
Todas as publicações e pedidos de patente mencionados
na presente descrição são indicativos do nivel daqueles
especialistas na técnica à qual a invenção se refere. Todas
as publicações e pedidos de patente são aqui incorporados a
titulo de referência na mesma extensão como se cada
publicação individual ou cada pedido de patente fosse
especificamente e individualmente indicado para ser
incorporado a titulo de referência.
Apesar de certas concretizações terem sido descritas,
elas foram apresentadas como um modo exemplificativo
somente, e não há intenção de limitar o escopo das
invenções. De fato, as novas concretizações aqui descritas
podem ser concretizadas em uma variedade de outras formas;
mais que isso, várias omissões, substituições e mudanças na
forma das concretizações aqui descritas podem ser feitas
sem se afastar do espirito das invenções. As reivindicações
que acompanham esta descrição e suas equivalentes são
consideradas como cobrindo tais formas ou modificações na
medida em que elas podem estar dentro do escopo e espirito
das invenções .
REIVINDICAÇÕES
1 . Composição farmacêutica sólida compreendendo
antibiótico da família das quinolonas caracterizada por
compreender :
(a) uma quantidade eficazmente antibacteriana de dito
antibiótico da família das quinolonas ou um sal
farmaceuticamente aceitável do mesmo;
(b) excipiente farmacologicamente aceitável e
compatível com o ingrediente ativo,
sendo que dita composição é isenta de lactose.
2 . Composição de acordo com a reivindicação 1 ,
caracterizada pelo fato de que o antibiótico da família das
quinolonas é selecionado do grupo consistindo de
norf loxacino, ciprof loxacino, ofloxacino, levof loxacino e
moxif loxacino .
3 . Composição de acordo com a reivindicação 2 ,
caracterizada pelo fato de que o antibiótico da família das
quinolonas é moxif loxacino .
4 . Composição de acordo com a reivindicação 3 ,
caracterizada pelo fato de que o moxif loxacino está na
forma anidra.
5 . Composição de acordo com a reivindicação 4 ,
caracterizada pelo fato de que o moxif loxacino anidro está
na forma de sal cloridrato.
. Composição de acordo com a reivindicação 1 ,
caracterizada pelo fato de que o excipiente compreende (i)
pelo menos um diluente, (ii) pelo menos um desintegrante,
(iii) pelo menos um aglutinante e (iv) pelo menos um
lubrificante .
7 . Composição de acordo com a reivindicação 6 ,
caracterizada pelo fato de que o pelo menos um diluente é
selecionado do grupo consistindo de celulose
microcristalina, manitol, amido pré-gelatinizado, fosfato
de cálcio anidro, fosfato di- ou tri-básico de cálcio
anidro ou monoidratado .
8 . Composição de acordo com a reivindicação 6 ,
caracterizada pelo fato de que o pelo menos um
desintegrante é selecionado do grupo consistindo de
croscamelose sódica, amidoglicolato de sódio, crospovidona,
hiprolose de baixa substituição, amido pré gelatinizado .
9 . Composição de acordo com a reivindicação 6 ,
caracterizada pelo fato de o pelo menos um aglutinante é
selecionado do grupo consistindo de
povidona, copovidona, hipromelose, hiprolose, amido e amido
pré-gelatinizado.
10. Composição de acordo com a reivindicação 6 ,
caracterizada pelo fato de que o pelo menos um lubrificante
é selecionado do grupo consistindo de ácido esteárico e
seus sais metálicos, behenato de glicerila, talco, estearil
fumarato de sódio e macrogol.
11. Composição de acordo com qualquer uma das
reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de
compreender: (a) cloridrato de moxif loxacino anidro e (b)
celulose microcristalina, manitol, croscarmelose sódica,
povidona e estearato de magnésio.
12. Composição de acordo com qualquer uma das
reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de
compreender: (i) 20-70% de antibiótico da família das
quinolonas, (ii) 2 a 10% de aglutinante, (iii) 30-60% de
diluente, (iv) 1-10% de desintegrante, e (v) 0,1-5% de
lubrificante .
13. Composição de acordo com a reivindicação 12,
caracterizada pelo fato de compreender: 40-60% de.
cloridrato de moxif loxacino anidro, 15-25% de celulose
microcristalina, 5-15% de manitol, 0,5-1,5% de estearato de
magnésio, 3-6% de croscarmelose sódica e 2-4% de povidona.
14. Composição de acordo com a reivindicação 12,
caracterizada pelo fato de compreender: 50-60% de
cloridrato de moxif loxacino anidro, 18-23% de celulose
microcristalina, 11-12% de manitol, 1,0-1,5% de estearato
de magnésio, 4-5% de croscarmelose sódica e 2,5-3,5% de
povidona .
15. Composição de acordo com qualquer uma das
reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de estar na
forma de grânulos, comprimido revestido ou de cápsula.
16. Composição de acordo com a reivindicação 15,
caracterizada pelo fato de estar na forma de comprimido
revestido, sendo o revestimento constituído por macrogol,
hipromelose, óxido de ferro vermelho e dióxido de titânio.
17. Processo de obtenção da composição farmacêutica sólida
como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 16,
dito processo caracterizado por compreender as etapas de:
(a) misturar e homogeneizar, em granulador, o princípio
ativo e o pelo menos um diluente e o pelo menos um
desintegrante; (b) dissolver pelo menos um aglutinante em
um solvente orgânico selecionado do grupo consistindo de
álcool isopropilico, acetona, etanol, diclorometano ou
misturas dos mesmos; (c) granular a mistura seca da etapa
(a) com a solução da etapa (b) ; (d) classificar e secar, em
temperatura adequada, o granulado da etapa (c) (e)
classificar o granulado seco; (f) misturar e homogeneizar o
granulado da etapa (e) com uma quantidade adicional de
desintegrante e lubrificante para obtenção da composição em
forma de grânulos.
18. Processo de acordo com a reivindicação 17 caracterizado
pelo fato de adicionalmente incluir as etapas de: (g)
comprimir a mistura seca granulada da etapa (f ); e (h)
preparar mistura de revestimento utilizando um solvente
orgânico selecionado do grupo consistindo de álcool
isopropilico, acetona, etanol, diclorometano ou misturas
dos mesmos e revestir os comprimidos obtidos na etapa (g)
para a obtenção de comprimido revestido.
19. Processo de acordo com a reivindicação 17 caracterizado
pelo fato de adicionalmente incluir a etapa de: (i)
encapsular, em cápsulas de gelatina dura, a mistura seca
granulada da etapa (f) para a obtenção de cápsulas.
A . CLASSIFÍCATION OF SUBJECT M A TT EA61K31/4709 (2006.01), A61K 47/26 (2006.01), A61 47/02 (2006.01 ), A61 K 9/28 (2006.01), A61 9/16 (2006.01),
A61P 31/04 (2006.01)According to International Patent Classifícation (IPC) or to both national classifícation and IPC
B . FIELDS SEARCHED
Minimum documentation searched (classifícation s ste followed by classifícation. symbols)
A61K. A61 P
Docunientation searched other than minimum documentation to the extent that such documents are included in the fields searched
(INPI-BR)
Electronic data base consulted during the international search (name of data base and, where practicable, search .terms used)
EDOdoc. WPI. edline EsDacenet
C. DOCUMENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT
Category* Citation of document, with indication, where appropriate, of the relevant passages Relevant to claim No.
X CN 102058595 A (HUNAN TIANÇHENG PHARMACEUTICAL 1Y COMPANY LTD) 2-1 9
18 May 201 1 (18-05-201 1) (abstract)
CN 102204910 A (BEIJING SECOND PHARMACEUTICAL CO 1- 19LTD)
05 October 201 (05-1 0-201 1) (abstract)
CN 10220491 1A (BEIJING SECOND PHARMACEUTICAL.CO 1- 19LTD)
05 October 201 (05-1 0-201 1) (abstract)
X Further documents are listed in the continuation of Box C. See patent family annex.
Special categories of cited documents: "T" .later document published after the international filing date or priorityΆ " document defining the general state of the artwhich is not considered date and not in conflict with the application but cited to understand
to be of particular relevance the principie or tlieory únderlying the invention
" earlier application or patent but published on or after the international "X" document of particular relevance; the claimed invention cannot befiling date considered novel or cannot be considered to involve an inventive
'L" document which may throw doubts on priority claim(s) or which is step when the document is taken alonecited to establish the publication date of another citation or otherspecial reason (as specified) "Y document of particular relevance; the claimed invention cannot be
considered to involve an inventive step when the document isΌ " document referring to an oral disclosure, use, exhibition or other combined with one or more other such documents, such combination
means being obvious to a person skilled in the art'P" document published prior to the international filing date but later than "&" document member of the sarhe patent family
the priority date claimed
Date of the actual completion of the international Date of mailing of the international search report
18 December 201 2 02/01/1 3
Name and mailing address of the ISA/ Authorized officer
INSTITUTO NACIONAL DAThiaao Silva Torres
+ 7 1 7- PROPRIEDADE INDUSTRIAL +55 2 1 3037-3493/3742
Facsimile No. Rua Sao Bento n° 1, .17° andar Telephone No.
Form PCT/ISA/210 (second sheet) (July 2009)
C (Continuation). DOCUMENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT
Category* Citation of document, with indication, where appropriate of the reievant passages Reievant to claim No.
KR 10 109378 1 B I (BC WORLD PHARM CO LTD [KR]) 1- 19
19 December 201 1 (19-1 2-201 1) (abstract)
Y WO 2005 2 137· A2 ( ARORA VINOD KUMAR [IN]) 1- 19
29 December 2005 (29-1 2-2005) (the whole document)
WO 201 10345.14 A2 (MAHMUT BILGIC [TR]) 1-19
24 March 201 1 (24-03-201 1) (the whole document)
WO 20 1086577 A2 ( MADHU ELEVATHINGAL NICHOLAS 1- 19
[IN])
2 1 July 201 1 (21 -07-201 1) (the whole document)
Form PCT/ISA/210 (continuation of second sheet) (July 2009)
.Information on patent family members
PCT/BR201 2/000383
CN 102058595 A 201 1-05- 18 NONE
CN 10220491 0 A 201 1- 10-05 NONE
CN 1022049 11A 20 11- 10-05 NONE
KR 101 09378 1 B 201 1- 12- 19 NONE
WO 2005 23 137 A2 2005- 12-29 WO 2005 123 137 A3 2006-03-30
WO 20 110345 14 A2 20 1 -03-24 TR 200907227 A2 20 1-04-2 1WO 201 0345 4 A3 20 11-1 1-1 0
WO 201 1086577 A2 201 1-07-2 1 WO 201 1086577 A3 201 1-09-09
Form PCT/ISA/210 (patent family annex) (July 2009)
RELATÓRIO DE PESQUISA INTERNACIONAL Depósito internacional N°
PCT/BR201 2/000383
A . CLASSIFICAÇÃO DO OBJETO
A61K31/4709 (2006.01), A61K 47/26 (2006.01), A61 47/02 (2006.01 ), A61 K 9/28 (2006.01), A61 9/16 (2006.01),A61P 31/04 (2006.01)
De acordo com a Ulassiticaçao Internacional de batentes ( f ) ou contprme a classificação nacional e 1
B. DOMÍNIOS ABRANGIDOS PELA PESQUISA
Documentação mínima pesquisada (sistema de classificação seguido pelo símbolo da classificação)
A61K. A61 P
Documentação adicional pesquisada, além da mínima, na medida em que tais documentos estão incluídos nos domínios pesquisados
Banco de Patentes Brasileiro (INPI-BR)
Base de dados eletrônica consultada durante a pesquisa internacional (nbme da base de dados e, se necessário, termos usados na pesquisa)
EDodoc. WPI. Medline. Espacenet
C. DOCUMENTOS CONSIDERADOS RELEVANTES
Relevante para asCategoria* Documentos citados, com indicação de partes relevantes, se apropriadoreivindicações N °
X CN 102058595 A (HUNAN TIANÇHENG PHARMACEUTICAL 1Y COMPANY LTD) 2-1 9
18 maio 20 11 (201 1-05- 8) (resumo)
CN 102204910 A (BEIJING SECOND PHARMACEUTICAL CO 1- 19LTD)05 outubro 201 1 (20 1-1 0-05) (resumo)
CN 10220491 1A (BEIJING SECOND PHARMACEUTICAL.CO 1- 19LTD)05 outubro 201 1 (201 1-10-05) (resumo)
[x] Documentos adicionais estão listados na continuação do quadro C Ver o anexo de famílias das patentes
* Categorias especiais dos documentos citados: "T" documento publicado depois da data de depósito internacional, ou de" documento que define o estado geral da técnica, mas não έ considerado ' , prioridade e que não conflita com o depósito, porém citado para .entender o
particular relevância. princípio ou teoria na qual se baseia a rinvenção.
" pedido ou patente anterior, mas publicada após ou na data do depósito "X" documento de particular relevância; a invenção reivindicada não- pode serinternacional * considerada nova e não pode ser considerada envolver uma atividade
'L" documento que pode lançar dúvida na(s) reivindicaçâo(ões) de prioridade ou inventiva quando o documento é considerado isoladamente.
na qual é citado para determinar a data de outra citação ou por outra razão Y" documento de particular .relevância*, a invenção reivindicada não pode serespecial considerada envolver atividade inventiva quando o documento combinado
Ό " documento referente a uma divulgação oral, uso, exibição ou por outros meios. com um outro documento ou mais de um, tal combinação sendo óbvia paraum técnico no assunto. '
'P" documento publicado antes do depósito internacional, porém posterior a datade príorídade reivindicada. "&" documento membro da mesma família de patentes.
Data da conclusão da pesquisa internacional Data do envio do relatório de pesquisa internacional:
18-Dezembro-2012
Nome e endereço postal da ISA/BR Funcionário auto
trizad
úo
tiUTO NACIONAL DA
PROPRIEDADE INDUSTRIALRua Sao Bento n° 1, .17° andar Thiaao Silva Torres
N
i° d
INSTIT
e fax: N de telefone:7 1 3 3 -3 3 1 3037-3493/3747
Formulário PCT ISA 10 (segunda página) (Julho 2009)
RELATÓRIO DE PESQUISA INTERNACIONAL Depósito internacional N°
PCT/BR201 2/000383
C. DOCUMENTOS CONSIDERADOS RELEVANTES
Relevante para asCategoria* Documentos citados, com indicação de partes relevantes, se apropriado
reivindicações N .
KR 101093781 B I (BC WORLD PHARM CO LTD [KR]) 1-1919 dezembro 201 (201 NI2- 19) (resumo)
Y WO 2005 2 137· A2 ( ARORA VINOD KUMAR [IN]) 1-1929 dezembro 2005 (2005- 12-29) (todo documento)
WO 201 10345.14 A2 (MAHMUT BILGIC [TR]) 1-1924 março 201 1 (2 1-03-24) (todo documento)
WO 201 1086577 A2 ( MADHU ELEVATHINGAL NICHOLAS 1-19[IN])2 1 julho 2011 (2011-07-21) (todo documento)
Formulário PCT/ISA/210 (continuação da segunda página) (Julho 2009)
RELATÓRIO DE PESQUISA INTERNACIONAL Depósito internacional N °
Informação relativa a membros da família da patentes PCT/BR201 2/000383
Documentos de patenteData de publicação Membro(s) da família de patentes Data de publicação .citados no relatório de pesquisa
CN 102058595 A 201 1-05-18 Nenhum
CN 102204910 A 201 1-10-05 Nenhum
CN 10220491 1A 2011-10-05 Nenhum
KR 101093781 BI 2011-12-19 Nenhum
WO 2005 1231 37 A2 2005-12-29 WO 2005123137 A3 2006-03-30
WO 201 1034514 A2 2011-03-24 TR 200907227 A2 201 1-04-21WO 201 1034514 A3 201 1-11-10
WO 201 1086577 A2 2011-07-21 WO 2011086577 A3 2011-09-09
ulário PCT/ISA/210 (anexo da família de patentes) (Julho 2009)
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