NeurotransmisoresÁcido γ-aminobutirico (GABA)
Distribución anatómica y función
GABA
Neurotransmisor inhibitorio más
importante del SNC
Media impulsos inhibidores.
Regulación de excitabilidad cortical.
Existe en neuronas de los circuitos locales
inhibitorios.
Se encuentra en el páncreas y el sistema
nervioso entérico.
Biosíntesis almacenamie
nto liberación captura y
metabolismo.
Glutamina
Glutamato
GABA
VGAT
GABA
GABAGABA
Glutamato
Glutamina
GAT 1GAT 3
ASTROCITO
α- KG
SSA
SSASSA
SSA
α- KG
SSADHSSADH
NH3
Glutaminasa
GADPAL-P
Glutamina sintetasa
GAD: Descarboxilasa del ácido glutámicoPAL-P: Fosfato de piridoxalGABA: Ácido γ-aminobutiricoVGAT: Transportador vesicular de aminoácidos inhibitorioGAT 1 y GAT 3: Transportador de GABA
SSA: Semialdehído succínicoSSADH: Deshidrogenasa del SSAα- KG: α-cetoglutarato
GABA-TGABA-
T
GABA-T: Transaminasa del GABA
Perspectiva general de la neurotransmisión gabaérgica. Benarroch EE. Basic neurosciences with Clinical Applications. Philadelphia, Elsevier, 2005, Fig 11-1.
Receptores GABAALos receptores median la inhibición presináptica y postsináptica.
Canales del ión cloruro.
Gran variedad de subtipos de receptores (propiedades cinéticas, farmacológicas y ubicaciones distintas).
Combinaciones de subunidades.
• Se agrupan en varias familias: α (α1-α6), β(β1-β3), γ(γ1-γ3), δ, ε, π, θ, ρ(ρ1-ρ3).
Canales heterómeros pentaméricos.
• Cerebro: dos subunidades α1-, dos β2-, y una γ2.
Unión de GABA.
• Interfase de las subunidades α- y β-
Apertura de canal
intrínseco de Cl⁻
Flujo rápido de Cl⁻ hacia el interior celular.
• Hiperpolarización o despolarización.
La concentración intracelular de Cl⁻ la
regula un cotransportador neuronal K⁺/Cl⁻
SENSIBLES• Subunidades γ2 asociadas
a subunidades α1 a α3, y dos subunidades β2 tienen sitio de unión.
• Fármaco: aumenta la frecuencia de apertura del canal de Cl⁻.
• Subunidades α4 a α6 y combinan subunidades δ en vez de γ.
• Pero son sensibles a modulación por esteroides y neuroesteroides derivados de astrocitos, alcohol y anestésicos generales.
INSENSIBLES
Receptores GABAA
Benzodiazepinas
Esquema de un receptor GABAA
Jacob et al. Nature Reviews Neuroscience. 2008
Receptores GABAB
• Forman una clase independiente de GPCR.
• Subunidad GABABR1 y otra GABABR2• Interactúan a través de sus dominios C-
terminales.• Se acoplan a mecanismos de
traducción Gi/o.
Receptores GABAB
Activación
Receptor postsináptico
Elevación de conductancia del K⁺
Potenciales postsinápticos
fásicos inhibitorios (PPSI) lentos
Receptor presináptico
Disminuyen conductancia de los
canales N y P/Q
Inhiben la liberación de glutamato, monoaminas y neuropéptido.
Receptores GABAA y GABAB
Disminución de liberación del neurotransmisor
Inhibición sináptica rápida
Disminución de la excitabilidad
Benzodiazepina
Perspectiva general de la neurotransmisión gabaérgica. Benarroch EE. Basic neurosciences with Clinical Applications. Philadelphia, Elsevier, 2005, Fig 11-1.
Neurotransmisión gabaérgica como blanco terapéutico
Blanco Fármaco Mecanismo de acción
Uso terapéutico
Transportador presináptico del
GABA
Valproato Bloqueo Convulsiones
Tiagibina Bloqueo ConvulsionesMigraña
GABA-TVigabatrina Bloqueo Convulsiones
Receptor GABAA
Diazepam, Lorazepam
Activación alostérica de
subunidades γ2 de los receptores
AnsiedadConvulsiones
ClonazepamMidazolam
Activación alostérica de
subunidades α1 de los receptores
ConvulsionesAnestesia General, Estado epiléptico
ZolpidemZaleplona
Activación alostérica de
subunidades δ de los receptores
Insomnio
Eszopliclona Activadores alostéricos
Insomnio
PropofolAlcohol
Barbitúricos
Antagonista del sitio de las
benzodiazepinas
Anestesia General, Estado epiléptico
Encefalopatía hepática
Receptor GABAB
Baclofén Agonista Espasticidad, dolor, distonía
Fármacos que afectan la transmisión gabaérgica.
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