Acil-CoA Grason

Acil-CoA DH

Trans Δ2 enoil CoA

FAD

FADH2

•VLCAD; LCAD; MCAD; SCAD

L-β-Hidroxiacil-CoA

β-Cetoacil CoA

Acil-CoA Graso n-1

H2O

Enoil CoAHidratasa

Β HidroxiacilCoA DH

NAD+

NADH + H+

AcilCoAAcetil

Transferasa AcetilCoA

EnoilCoA isomerasa Cis→Trans

Ácidos grasosMonoinsaturados

EnoilCoA reductasaÁcidos grasos

Poliinsaturados

β-Oxidación: Cn-CoA + (n/2 -1)CoA + (n/2 -1)FAD + (n/2 -1)NAD+ + (n/2 -1)H2O → n/2 AcetilCoA + (n/2-1) FADH2 + (n/2 -1)NADH + (n/2 -1)H+

Propionil CoA

*si n=3

Metilmalonil CoA

L-Metilmalonil CoA

Succinil-CoA

HCO3

ADP+Pi

ATP

Propionil CoACarboxilasa

Biotina

Metilmalonil CoAEpimerasa

Metilmalonil CoAMutasa

Coenzima B12

-Malonil CoA es inhibidor de la β-Oxidación-Si [NADH]/[NAD+] es alto, la β-Oxidación se inhibe

Acil-CoA Graso(n= 10 o 12)

RE:Hígado

Riñón

AG + CoA

Acil-CoA Grason

ATP

AMP + PPi

Acil-CoASintetasa

Acil-Carnitina Graso

Acil-Carnitinatransferasa I

PorinaEspacio transmembrana

Transportador de carnitinaMatriz

Acil-Carnitina Graso

Acil-Carnitinatransferasa II

Carnitina

n ≥ 14

ω Oxidación

β Oxidación

Absorción y activación de los ácidos grasos:Los ácidos grasos son transportados en el torrente sanguíneo en forma de ácidos grasos

libres asociados a albúmina o en forma de triacilgliceroles asociados a lipoproteínas. En elúltimo caso, los triacilgliceroles son convertidos a glicerol y ácidos grasos libres por la acción dela lipoproteína lipasa. Se ha propuesto que los ácidos grasos libres atraviesan la membranaplasmática ya sea mediante un transportador (mecanismo saturable) o por difusión(mecanismo no saturable). Una vez en el interior de la célula, los ácidos grasos libres se asociana proteínas enlazadoras de ácidos grasos (FABPs, Fatty Acid Binding Proteins), de las cuales sehan identificado alrededor de 9 isoformas distribuidas en diferentes tejidos.

El catabolismo de los ácidos grasos requiere su previa activación mediante la formación deun enlace thioester con CoA, en una reacción catalizada por la Acil CoA sintasa la cual esdependiente de ATP y Mg++. Se han identificado varias isoformas específicas para sustratos dediferentes longitudes y en diferentes locaciones subcelulares: A) Short Chain Acil CoA sintasa,con mayor afinidad por acetato; posee 2 isoformas, una ubicada en la mitocondria (se sugiereque su actividad va dirigida a la síntesis de acil CoA para su oxidación) y otra ubicada en elcitosol (cuya actividad va dirigida primariamente a la lipogénesis). B) Medium Chain Acil CoAsintasa, expresada en la mitocondria; posee alta afinidad por cadenas de entre 3 y 7 carbonos ytiene la capacidad de activar cadenas cicladas. C) Long Chain Acil Coa sintasa, es una proteína demembrana ubicada en el retículo endoplásmico, peroxisomas y la membrana mitocondrialexterna. Posee alta afinidad por cadenas de entre 10 y 20 carbonos y por cadenas insaturadas.D) Very Long Chain Acil CoA sintasa, expresada principalmente en el retículo endoplásmico yperoxisomas de los hepatocitos, es altamente afín por cadenas de 22 o más carbonos y cadenasramificadas.

La membrana mitocondrial interna no es permeable a los acil CoA, por lo que un mecanismoespecializado es requerido. El mecanismo es un transporte dependiente de carnitina cuyoprimer paso es la transferencia del ácido graso de CoA a la carnitina, catalizado por la Carnitina-Palmitoil transferasa I (CPT I), ubicada en la membrana mitocondrial externa. La acil carnitinaes transportada a la matriz mitocondrial mediante la Carnitina-acilcarnitina translocasa, la cuales una proteína translocadora cuya actividad más importante es el transporte de carnitina haciael espacio intermembrana y de acil-carnitina a la matriz mitocondrial, a pesar de que puedemediar la translocación de carnitina-carnitina y acilcarnitina-acilcarnitina. Una vez en la matriz,la CPT II cataliza la transferencia de la cadena de ácidos grasos de la carnitina a CoA. Además seha identificado una proteína denominada carnitina-acetilcarnitina transferasa, específica paracadenas de ácidos grasos cortas.

La translocación de ácidos grasos hacia la mitocondria constituye el paso regulable de la betaoxidación. La CPT I es inhibida por malonil-CoA, por lo que existe una regulación coordinadaentre la síntesis y la oxidación de ácidos grasos

β-OxidaciónEl primer paso de la β-Oxidación consiste en la oxidación del carbono β mediante la

deshidrogenación del mismo , proceso catalizado por la Acil-CoA Deshidrogenasa. Se conocen4 isoformas de la Acil-CoA DH: Short Chain AD, Medium Chain AD, Long Chain AD y Very LongChain AD. Las primeras 3 son proteínas solubles en la matriz mitocondrial, compuestas por 4subunidades idénticas, cada una de las cuales enlaza no covalentemente un grupo FAD. LaVLCAD pertenece al complejo de β-Oxidación, complejo proteico transmembranoso de lamembrana mitocondrial interna que realiza la oxidación de cadenas largas de ácidos grasos;VLCAD consiste en homodímeros, en los que cada subunidad alberga un grupo FAD.

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2) Enzimas solubles en la matriz mitocondrial: Se encargan de catabolizar ácidos grasos decadena media a corta.

En general, la reacción catalizada por la Acil -CoA DH es la siguiente:R-CH2-CH2-CO-SCoA + FAD → R-CH=CH-CO-SCoA + FADH2

El FADH2 generado durante la reacción pasa a la cadena de transporte de electrones .Primero el electron es transferido del FAD de la Acil-CoA DH al FAD de la Flavoproteínatransferidora de electrones (ETF). De la ETF, el electron es donado a una flavoproteínasulfoferrosa, ETF:Ubiquinona oxidoreductasa, contribuyendo a la cadena de transporte deelectrones vía ubiquinona.

El siguiente paso de la β-oxidación consiste en la hidratación del enlace trans del 2-transenoil CoA, catalizado por la Enoil CoA hidratasa . Este enzima posee 2 isoformas, de lascuales la más importante es la Crotonasa. Es un homohexamero cuyo mejor sustrato escrotonil-CoA. La crotonasa puede además catalizar la hidratación de 2-cis- enoil CoA. La otraisoforma, altamente afin por ácidos grasos de cadena larga, forma parte del complejo de la βoxidación.

La reacción catalizada por las Enoil CoA hidratasas es la siguiente:R-CH=CH-CO-SCoA + H20 → R-CH(OH)- CH2-CO- SCoA

La tercera reacción de la β oxidación consiste en la deshidrogenacion del L-3Hidroxiacil CoA a 3-Cetoacil CoA, en la reacción catalizada por la L-3 Hidroxiacil CoA DH :

R- CH(OH)- CH2 - CO- SCoA + NAD + → R- CO-CH2-CO- SCoA + NADH + H +

La L-3 Hidroxiacil CoA DH posee varias isoformas, especificas cada una para ácidos grasosde diferentes longitudes de cadenas de carbono. La Long Chain L-3 Hidroxiacil CoA DHpertenece al complejo de la β Oxidación.

La 4ta y última reacción de un clclo de β Oxidación, consiste en la ruptura del 3Cetoacil CoA por una tiolasa:

R-CO-CH2-CO- SCoA + CoASH → R- CO- SCoA + CH3- CO- SCoASe genera una molécula de Acetil CoA y una cadena de ácidos grasos con 2 carbonos

menos. Las tiolasas que catalizan la ruptura del enlace entre los carbonos α y β poseen ungrupo sulfhidrilo. De estas tiolasas, una de las mejor caracterizadas es la Acetil CoA acetiltransferasa. Las tiolasas pueden ser inhibidas por Acetil CoA.

En el caso de cadenas mono o poliinsaturadas , debe ocurrir isomerización del dobleenlace cis a trans , catalizado por EnoilCoA isomerasa, y, en el caso de cadenaspoliinsaturadas, reducción dependiente de NADP+ de los enlaces posteriores por la EnoilCoAreductasa.

En el caso de cadenas con número impar de carbonos, el producto final de la β oxidaciónes propionil CoA, el cual es transformado en Succinil CoA en una serie de reaccionesadicionales .

ω OxidaciónLa ω Oxidación es una vía catabólica alterna para la degradación de ácidos grasos. Las

enzimas encargadas de catalizar las reacciones de esta vía se encuentran principalmente enel retículo endoplásmico de hepatocitos y células renales. La ω oxidación puede resumirseen 3 pasos principales: 1) Hidroxilación del carbono ω (oxidasa de función mixta). 2) Elgrupo CωOH se transforma en un aldehído. (Alcohol deshidrogenasa). 3) El aldehído setransforma en acido carboxílico (Aldehído deshidrogenasa).

Organización de la β oxidaciónLas enzimas de la β pueden organizarse en dos grupos:

1) El complejo trifuncional de la β oxidación: Es un metaboloma compuesto por lasisoformas de las enzimas de la β oxidación específicas para ácidos grasos de cadena larga.

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A.J.F.A

Acetil-CoA

Malonil-CoA

ATP

ADP

HCO3

Acetil CoACarboxilasa

Palmitoil CoA

Citrato

↑Vmax

KS

ACP ACPMalonil

MT

KSAcetil

AT

KS -SH

CO2

ACPMalonil Acetil

Acetoacetil ACP

D-β-Hidroxibutiril ACP

trans-Δ2 butenoil ACP

Butiril-ACP

KR

H2OHD

NADP+

NADPH + H+

ER

Palmitoil-ACP

Siete ciclos

Desaturasas de ácidos grasos

Sistemas de elongación de ácidos grasos

16:0 →16:1 ∆9

18:0 →18:1 ∆9

RELMit

Sintasa de Ácidos Grasos

ACP Acil Carrier Protein

AT AcetilCoA ACP Transacetilasa

MT MalonilCoA ACP Transferasa

KS β-Cetoacil ACP Sintasa

KR β-Cetoacil ACP Reductasa

HD β-hidroxiacil ACP dehidratasa

ER Enoil ACP reductasa

Sintesis de Palmitato: 8 Acetil CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 14H+

→ Palmitato + 8CoA + 7ADP + 7Pi + 14NADP+ + 6 H2O

NADP+

NADPH + H+

KS

Síntesis de ácidos grasosLa síntesis de ácidos grasos se realiza esencialmente por los pasos inversos de la β oxidación: 1)

Reducción, 2) Deshidratación, 3) Reducción.Mientras que la β oxidación se da primariamente en la matriz mitocondrial, la síntesis de ácidos

grasos se realiza en el citosol.

Acetil CoA CarboxilasaCada ciclo de síntesis consiste en la adición de 2 carbonos a la cadena naciente mediante la

adición de malonil-CoA. El malonil CoA se origina de la carboxilación de Acetil CoA, en una reaccióncatalizada por la acetil CoA carboxilasa (ACC). La reacción se da en 2 pasos: 1) la carboxilación dela biotina de la ACC, proceso dependiente de ATP y Mg++; 2) la transcarboxilación del Acetil CoA.

La ACC es un homodímero, cuya actividad se ve potenciada en cuando se polimeriza con otroshomodímeros. Se conocen 2 isoformas de la ACC, ACCα y ACCβ. ACCα es la isoforma predominanteen el citosol de células de tejidos lipogénicos y su función es proveer malonil CoA para la síntesisde ácidos grasos. ACCβ está expresado principalmente en músculo cardíaco y músculo esquelético,aunque en menor medida en el hígado; esta isoforma se encuentra asociada a la membranamitocondrial externa y su función es sintetizar malonil CoA principalmente para la regulación delflujo de ácidos grasos a la mitocondria (regulación de la β oxidación).

Sintasa de Ácidos GrasosEs un complejo multienzimático que cataliza la elongación de ácidos grasos nacientes. En el caso

de los organismos vertebrados, la sintasa de ácidos grasos es un solo polipéptido con diferentesdominios funcionales:1) Dominios con actividad de acetil transferasa: Malonil CoA ACP transferasas y Acetil CoA ACP

transacetilasa, los cuales se encargan de cargar el primer y los sustratos para extensión en lasintasa de ácidos grasos.

2) La proteína cargadora de acilos (ACP), que actúa como un brazo móvil exponiendo el ácidograso naciente a los diferentes dominios catalíticos.

3) La β-cetoacil acp sintasa, encargada de catalizar el paso de condensación4) Las β-cetoacil acp reductasa, β-cetoacil acp dehidratasa y enoil acp reducatasa encargadas

de catalizar el subsecuente procesamiento del carbono β.La sintasa de ácidos grasos actúa en forma de dímeros. Produce principalmente ácidos grasos de

16 carbonos y, en menor medida, de 14 y 18 carbonos.Cada ciclo de la síntesis de ácidos grasos puede dividirse en dos fases generales: La

condensación de Malonil CoA con Acetil CoA o la cadena naciente y la modificación del carbono βrecién adosado (reducción, deshidratación y reducción).

En la iniciación de la síntesis de una nueva cadena de ácidos grasos, la sintasa de ácidos grasosdebe enlazar Acetil CoA en su dominio KS y Malonil CoA en su dominio ACP, procesos catalizadospor la AT y MT respectivamente. Los malonil CoA usados para extender la cadena llegan enprimera instancia al dominio ACP; la cadena naciente o el primer se enlazan al dominio KS. Lacondensación de acetil y malonil es catalizada por el dominio KS, liberando CO2 . Se formaentonces acetoacetil-ACP, y se procede a reducir el carbono β, catalizado por la KR en un procesodependiente de NADPH. Luego es deshidratado por la HD y reducido nuevamente por la ER. Luegode esto, la cadena naciente elongada en 2 carbonos es transferida al dominio KS por la AT paraotro ciclo de elongación. En el siguiente paso de condensación, el carbono del grupo ceto delmalonil incorporado pasará a ser el carbono β, enlazado con el carbono α proveniente de un nuevomalonil. Una vez sintetizada una cadena de 16 carbonos, una thioesterasa se encargara de romperel enlace entre el palmitato y el brazo de fosfopanteteína de la ACP.

CoA-SH

A.J.F.A

Regulación de la lipogénesis y la β oxidación

La regulación de la β oxidación se da en conjunto con la regulación de la síntesis de ácidos

grasos. El estado metabólico del individuo, reflejado a corto plazo, entre otras cosas, por el índice

[Insulina]/[Glucagón], será la principal directriz del metabolismo celular lipídico.

En estado postprandial, con estimulación de la liberación de insulina, y la consecuente elevación

del índice [Insulina]/[Glucagón], se estimula la captación periférica de glucosa mediante la activación del

receptor de insulina, y la translocación de los GLUT 4 de los compartimientos especializados hacia la

membrana mediante Akt, AS160 y la forma atípica de PKC. Es necesario recordar que esta vía para el

aumento de la captación de glucosa es propia del tejido muscular esquelético y del tejido adiposo. Este

incremento en la entrada de glucosa a los tejidos es responsable de la consecuente acumulación de

citrato. El citrato se une a la acetil CoA carboxilasa, promoviendo su actividad mediante un mecanismo

probablemente alostérico. Algunos estudios reportan que el citrato puede promover la polimerización

de la acetil CoA carboxilasa, pero no se sabe si esto es resultado de la experimentación in vitro. El

aumento de la [acetil CoA] conduce a la inhibición de las tiolasas que dirigen el último paso de la β

oxidación. Un incremento de [malonil CoA] podría estar en relación con el estímulo por glucosa, lo cual

inhibiría el transporte de los acil CoA hacia la mitocondria por disminución de la actividad del enzima

carnitina aciltransferasa en la membrana mitocondrial externa.

En condiciones postabsortivas, donde el índice [Insulina]/[Glucagón] disminuye, o en

condiciones de activación simpática, que conlleva la liberación de noradrenalina y adrenalina, la

estimulación de la adenilato ciclasa, seguida del incremento de la [AMPc]ic y la posterior activación de la

PKA, promueven la disminución de la actividad de la acetil CoA carboxilasa, mediante la fosforilación en

los residuos Ser 77 y Ser 1200, impidiendo su polimerización, con una consecuente disminución de la

Vmax. Esto, en conjunto con la disminución de la captación de glucosa, conlleva la disminución de

[malonil CoA], lo cual libera la CPT I de la inhibición por el metabolito. La proteína quinasa dependiente

de AMP (AMPK) también juega un rol importante en la regulación de la acetil CoA carboxilasa, mediante

la fosforilación en los residuos Ser 79, Ser 1200 y Ser 1215, lo que conlleva, al igual que en presencia de

PKA, la disminución de su Vmax. La abundancia de sustratos podría afectar la actividad de la acetil CoA

carboxilasa: El aumento de las concentraciones de ácidos grasos de cadena larga inhibe el enzima,

contribuyendo a un predominio de la β oxidación.

A.J.F.A

DHAP

Glicerol

L-Glicerol 3P

NAD+

NADH + H+

Glicerol 3P DH

Glicerol quinasa

ADPATP

Diacilglicerol 3P

2AMP + PPi2ATP

2Acil-CoA Graso 2CoA-SH

Acil transferasa

Acido fosfatídico

1,2 Diacilglicerol

Fosfatasa de ácidofosfatídico

Triacilglicerol

Acil-CoA Graso CoA-SH

Transesterificación(Acil transferasa)

Piruvato

Glicerogenesis

Síntesis de Glicerofosfolipidos

CDP diacilglicerol +Grupo de la cabeza 1,2 Diacilglicerol+ Grupo de la cabezaCDP

Glicerofosfolipido

CMP

CDP diacilglicerol

Fosfatidilserina

Ser

Fosfatidiletanolamina

Ser

EtanolaminaFosfatidilserinadescarboxilasa

Fosfatidilcolina

S-Adenosilmetionina CH3

Fosfatidilglicerol

Cardiolipina

CMP

Cardiolipin sintasa

Inositol

Fosfatidilinositol

CMP

IP sintasa

Ser Palmitoil-CoA

β-cetoesfinganina

Esfinganina

AcilCoA graso

CoA-SHCO2

NADP+

NADPH + H+

N-Acilesfinganina

CoA-SH

Síntesis de esfingolipidos

Ceramida

Oxidasa de función mixta

Cerebrosido

Esfingomielina

UDP-Glc UDPFosfatidilcolina

Diacilglicerol

Síntesis de TAG

A.J.F.A

Biosíntesis de Colesterol

El primer paso de la biosíntesis de colesterol corresponde a la condensación reversible

de dos moléculas de Acetil-Coa por tiolasa en Acetoacetil-CoA, ésta última es condensada

con otra molécula de Acetil-CoA por la 3-hidroxi 3-metilglutaril-CoA (HGM-CoA) sintasa

produciendo HMG-CoA. Se conocen dos isoformas principales de la HMG-CoA sintasa: a) Una

ubicada en la mitocondria, expresada primariamente en hígado, destinada a la cetogénesis; y

b) Un enzima soluble en el citosol, expresada en tejidos extrahepáticos, destinada a la

biosíntesis de colesterol.

HMG CoA es reducida a Mevalonato por la HMG-CoA reductasa, dependiendo de dos

moléculas de NADPH para ello. La HMG-CoA reductasa es un enzima de 97-kDa ubicada en el

retículo endoplásmico y peroxisomas (diferentes isoformas). HMG-CoA reductasa cataliza el

paso limitante de la síntesis de colesterol, por lo que constituye el principal punto de

regulación de la biosíntesis de colesterol y es pertinente hacer una revisión de la estructura de

este enzima. El dominio catalítico se encuentra ubicado hacia el extremo C-terminal, siendo el

extremo N-terminal un dominio transmembrana. Además, posee 8 hélices transmembrana, de

las cuales, la segunda a la quinta hélice constituyen un motivo estructural específico para el

enlace de colesterol y sus derivados (dominio sensible a esterol). La forma activa de la proteína

es tetramérica. La HMG-CoA reductasa del retículo endoplásmico es inhibida por una clase de

agentes farmacológicos denominados estatinas; la HMG-CoA reductasa de los peroxisomas no

son sensibles a tales fármacos.

El mevalonato es transformado en Farnesil difosfato (Farnesil-PP) por un grupo de

enzimas ubicadas en peroxisomas: 1) Mevalonato quinasa fosforila el mevalonato, generando

mevalonato-5-P. La mevalonato quinasa está sujeta a inhibición por retroalimentación. 2)

Mevalonato-5-P es fosforilado nuevamente a Mevalonato-5-PP; 3) mevalonato-5-PP es

deshidratado y descarboxilado por la mevalonato-PP-descarboxilasa, formando isopentenil-PP.

4) El isopentenil-PP se encuentra en equilibrio con su isómero dimetilalil-PP; farnesil-PP sintasa

cataliza la condensación de dos moléculas de isopentenil-PP con dimetilalil-PP, resultando

Farnesil-PP.

La escualeno sintasa se ubica en el retículo endoplásmico; este enzima cataliza la

condensación de dos moléculas de Farnesil-PP, formando un intermediario denominado

preescualeno-PP, el cual es reducido por el mismo enzima para formar una molécular de

escualeno. La escualeno sintasa es

regulada por las concentraciones de

colesterol en la célula.

El escualeno es luego

transformado a lanosterol por la

acción de la escualeno epoxidasa y

oxidoescualeno ciclasa. El lanosterol

luego es transformado a zymosterol,

el cual puede seguir dos vías

propuestas para generar colesterol.

A.J.F.A

En resumen, la biosíntesis de colesterol de

colesterol podría esquematizarse en 4 pasos

primordiales:

1. La producción de Mevalonato a partir de

moléculas de Acetil-CoA

2. La modificación del Mevalonato para producir

isoprenos activados (isopentenil-PP y dimetilalil-PP)

3. La formación de la molécula de escualeno a

partir de los isoprenos activados.

4. La modificación del escualeno para generar

colesterol.

Regulación de la biosíntesis de colesterol

La regulación de la biosíntesis de colesterol se

da a varios niveles: i) En primera instancia, la regulación

por retroalimentación constituye un mecanismo de

regulación de la vía a corto plazo, cabe acotar el hecho

de que casi todos los pasos intermediarios de la vía

están sujetos a este tipo de regulación; ii) regulación

transcripcional; iii) regulación por fosforilación; iv)

regulación por censo de la cantidad de colesterol en la

célula; y v) regulación por proteólisis.

ii) Regulación transcripcional: Por este mecanismo se regula la transcripción de los genes de

HMG-CoA reductasa, Farnesil-PP sintasa, escualeno sintasa y el receptor de LDL.

Los genes que codifican para estas proteínas contienen en su región 5’ de una a tres

copias de unas secuencias de alrededor de 10bp (pares de bases) denominadas elementos

reguladores de esterol (SREs del inglés: sterol regulatory elements). Estas secuencias se han

identificado, además, en genes relacionados con proteínas de la síntesis de ácidos grasos.

La proteínas enlazadoras de los elementos reguladores de esterol (SREBPs: Sterol

regulatory element binding proteins) son factores de transcripción que identifican y se unen a

las SRE, promoviendo la transcripción del gen respectivo. Se conocen tres isoformas de SREBP:

SREBP-1a, SREBP-1c (ambos derivados del mismo gen) y SREBP-2, siendo esta última de mayor

predominancia en hígado y tejido adiposo. En general, las SREBPs poseen tres dominios clave:

1) Un dominio denominado basic Helix-Loop-Helix-Zip (bHLH-Zip), característico de diversos

factores de transcripción, ubicado en el extremo N-terminal; 2) Dos segmentos

transmembrana; y 3) Un dominio de regulación en el extremo carboxilo terminal. Las SREBP

sufren ruptura en dos puntos clave, permitiendo la liberación del extremo N-terminal, el cual

se trasladara al núcleo para inducir la transcripción de los genes asociados a SREs. Las

proteasas involucradas en el proceso han sido identificadas: a) la ruptura en el punto 1

requiere de la acción de una serina proteasa y b) la ruptura en el punto 2 requiere de una

metaloproteasa dependiente de cinc. El proceso de activación de SREBP requiere además una

proteína chaperona: SREBP cleavage-activating protein(SCAP), que traslada a SREBP al aparato

de Golgi, en donde se encuentran las proteasas.

El mecanismo de activación aceptado de las SREBPs es el siguiente: Al disminuir la

concentración de colesterol en la célula, se sintetizan SREBPs, los cuales se trasladan al retículo

endoplásmico. SREBP, a través de su extremo C-terminal, interactúa con el extremo C-terminal

A.J.F.A

de SCAP. Una vez dada la interacción SREBP-SCAP, SREBP es transportado al complejo Golgi, en

donde sufre escisión en los puntos 1 y 2, liberándose el extremo N-terminal, el cual se

trasladará al núcleo para interactuar con secuencias SRE. Al aumentar las concentraciones de

colesterol, el transporte de SREBP al complejo Golgi se ve inhibido, permitiendo que la

concentración de enzimas asociadas a SREs disminuya a los niveles basales.

El censo de la cantidad de colesterol lo realiza SCAP, mediante su dominio sensible a

esteroles.

SREBP-1a activa la síntesis de colesterol y de ácidos grasos. Se cree que su actividad

está primariamente relacionada con células con alta actividad mitótica. SREBP-1c se encuentra

en el hígado y se relaciona principalmente con la activación de la síntesis de ácidos grasos.

SREBP-2 se asocia esencialmente a la transcripción de enzimas de la síntesis de colesterol y el

receptor de LDL.

iii) Regulación por fosforilación: La HMG-CoA reductasa puede ser fosforilada por la AMPK en

el residuo Ser 871 tornándola inactiva. Se ha identificado un pool inactivo de HMG-CoA

reductasa fosforilada (inactiva), evidencia de que la regulación por fosforilación constituye un

mecanismo de regulación a corto plazo, esencialmente en respuestas a cambios en los

requerimientos energéticos de la célula.

iv) Regulación por censo de la cantidad de esteroles en la célula: Anteriormente, se mencionó

que SCAP podía responder a las concentraciones de colesterol mediante un dominio sensible a

esteroles. Consiste en secuencias altamente similares, identificadas y caracterizadas en

diversas proteínas, mediante las cuales éstas pueden enlazar esteroles. La HMG-CoA reductasa

posee un dominio sensible a esteroles en su segunda porción transmembrana. La HMG-CoA es

sensible primariamente a ésteres de colesterol y oxisterol.

El enzima 7-dehidrocolesterol Δ7-reductasa posee también un dominio sensible a

esteroles, por lo que sufre regulación dependiente de la concentración de colesterol en la

célula.

v) Regulación por proteólisis: El aumento de las concentraciones de colesterol no solamente

inhiben la transcripción de genes asociados a SREs, sino que también promueven la

degradación de los enzimas involucrados en la síntesis de colesterol. La vida media (t1/2) de la

HMG-CoA reductasa en estado de equilibrio estable es de 13 horas; en condiciones de altas

concentraciones de esteroles, t1/2 de la HMG-CoA reductasa es de 3,6 horas.

Destinos metabólicos del colesterol

i) Formación de ésteres de colesterol: El exceso de colesterol puede ser

transformado a ésteres de colesterol mediante la condensación con ácidos

grasos libres, por la Acil-Colesterol Acil Transferasa (ACAT). ACAT se ubica en el

retículo endoplásmico; es un enzima alósterico que se encuentra regulado por

los niveles de colesterol. Sin embargo, ACAT es activado más efectivamente

por oxisterol.

ii) Formación de Oxisterol: El oxisterol es un derivado del colesterol. Es un

potente supresor de la síntesis de colesterol. Se caracteriza porque puede

A.J.F.A

difundir fácilmente a través de las membranas sin requerir proteínas

transportadoras. El oxisterol puede formarse por acción de hidroxilasas sobre

el colesterol. El oxisterol puede inducir la transcripción de diferentes genes,

entre ellos el del transportador ABCA1 (atp-binding cassette), involucrado en

el eflujo de colesterol y fosfolípidos a las HDL.

iii) Síntesis de sales biliares.

iv) Síntesis de hormonas esteroideas.

A.J.F.A

Síntesis de Colesterol

2 AcetilCoA

Acetoacetil-CoA

HMG-CoA

HMG-CoA = β –Hidroxi-β-metilglutaril CoA

Mevalonato

5-fosfomevalonato

5-pirofosfomevalonato

3-Fosfo-5-pirofosfomevalonato

Δ3 Isoprenil-pirofosfato Dimetilalilpirofosfato Geranil Pirofosfato

Farnesil Pirofosfato

Escualeno

2,3 Epóxido de Escualeno

Lanosterol

Colesterol

Ácidos Biliares

Colesterol biliar

Esteres de colesterol

Tiolasa

HMG-CoA sintasa

Acetil-CoA

HMG-CoA reductasa2NADP+

2NADPH

Mevalonato5-Fosfotransferasa

ADP

ATP

FosfomevalonatoQuinasa

ADP

ATP

PirofosfomevalonatodescarboxilasaADP

ATP

CO2 + Pi

Δ3 Isoprenil-pirofosfato

Pirofosfomevalonatodescarboxilasa

Prenil Transferasa

PPi

Δ3 Isoprenil-pirofosfato

PPiPrenil Transferasa

Farnesil Pirofosfato

2NADP+

2NADPH

PPi

Escualeno sintasa

Escualeno monooxigenasa

2NADP+

2NADPH

O2

H2O

Ciclasa

Ciclasas(varios pasos)

A.J.F.A