Dott. Antonio Galzerano Dirigente medico Anestesia e Rianimazione, Unità di Terapia intensiva

Neutrophil

Monocyte

IL-6 IL-1 TNF-α

IL-6

Factor VIIIa Tissue Factor

COAGULATION CASCADE

Factor Va

THROMBIN

Fibrin

Fibrin clot Tissue Factor

INFEZIONE

Sepsi SIRS Infezione Sepsi Grave

Shock Settico

Risposta infiammatoria ad un m.o., o invasione di tessuti normalmente sterili

SIRS = sindrome della risposta infiammatoria sistemica

Sepsi SIRS Infezione/ Trauma

Sepsi Grave

Shock Settico

Risposta clinica a svariati insulti aspecifici che si manifesta con due o più delle seguenti condizioni:

ü  T > 38°C o < 36°C

ü  FC > 90 bpm

ü  FR > 20/min

ü  GB > 12,000 o <4,000/mL

ü  o > 10% di bands

Modificato da: Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55. Opal SM et al. Crit Care Med. 2000;28:S81-2.

Sepsi: Risposta infiammatoria sistemica ad una infezione documentata

Sepsi SIRS Infezione/ Trauma

Sepsi Grave

Shock Settico

Infezione conclamata o probabile Due o più criteri di SIRS

Adapted from: Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.

Sepsi SIRS Infezione/ Trauma

Sepsi Grave

Shock Settico

Sepsi (SIRS) associata a disfunzione d’organo, ipoperfusione o ipotensione. L’ipoperfusione e le alterazioni della perfusione possono determinare acidosi lattica, oliguria e alterazioni acute dello stato mentale.

Angus DC et al. Crit Care Med. 2001; . Zeni F et al. Crit Care Med. 1997;25:1095-100. Wheeler AP et al. N Engl J Med. 1999;340:207-14.

Sepsi Grave: Sindrome clinica complessa e imprevedibile

q Alta mortalità (28-50%)

q Eterogeneità dei pazienti

q Decorso della malattia imprevedibile

q Eziologia e patogenesi indefinite

Bone et al. Chest 1992;101:1644

Relationship Of Infection, SIRS, Sepsis Severe Sepsis and Septic Shock

SIRS INFECTION

PANCREATITIS

BURNS

TRAUMA

OTHER

SEPSIS

SEVERE SEPSIS

SEPTIC SHOCK

INFEZIONE

SIRS

SEPSI

SEPSI GRAVE

SHOCK SETTICO

MODS

MORTE

Modificato da: Saez-Llirens X et al. J Pediatr 123:498, 1993

Sepsi Grave: Disfunzione acuta d’organo e alterazioni dell’emostasi

Sepsi con segni di disfunzione d’organo in ≥1 dei seguenti sistemi:

N  Cardiovascolare N  Renale N  Respiratorio N  Epatico N  Emostasi N  SNC N  Acidosi metabolica

inspiegabile

Insufficienze d’organo

Tachicardia Ipotensione ↑ CVP ↑ PAOP

Ittero ↑ Enzimi ↓ Albumina ↑ PT

Stato di coscienza alterato, confusione psicosi

Tachipnea PaO2 < 70 mm Hg SaO2 < 90% PaO2/FiO2 ≤ 300

Oliguria Anuria ↑ Creatinina

↓ Piastrine ↑ PT/APTT ↓ Proteina C ↑ D-dimero

Cardiovascolare

Una PAS ≤ 90 mm/Hg o una PAM ≤ 70 mm/Hg per

almeno 1 ora (nonostante un adeguato

trattamento di idratazione o uno stato volemico

adeguato) o la necessità di utilizzare

vasopressori per il mantenimento della PAS ≥

90 mm/Hg o la PAM ≥70 mm/Hg

Respiratorio

PAO2/FIO2 ≤ 250 o bisogno di ventilazione meccanica

v  Danno epiteliale v  Danno endoteliale v  ↑ permeabilità v  Edema alveolare v  Microtrombosi v  Adesione di Neutrofili e Monociti v  ↓Surfattante v  Membrane ialine

Renale

diuresi oraria ≤ 0,5 ml/kg/h nonostante adeguata espansione volemica

o incremento della creatinina (> 50% del massimo registrato negli

ultimi 3 giorni)

INSUFFICIENZA RENALE VASOCOSTRIZIONE IPOTENSIONE INTRARENALE SISTEMICA

DANNO ENDOTELIALE DANNO TOSSICO

GFR IRA PRERENALE NECROSI TUBULARE

ACUTA GUARIGIONE INSUFFICIENZA

RENALE CRONICA

Ematologico

conta piastrinica < 80.000/mm3 o un decremento

della conta piastrinica del 50% del valore massimo registrato negli ultimi 3 giorni

Metabolico acidosi metabolica da alterata perfusione: ph ≤

7.30 o deficit base ≥ 50 mEq/l con lattacidemia >1.5 volte il valore del laboratorio.

Epatico

Bilirubina > 2.0 mg/dl per motivi non

altrimenti spiegati (calcolosi, farmaci, ect)

INSUFFICIENZA EPATICA SHOCK SETTICO Ischemia-riperfusione DISFUNZIONE

Con danno microcircolo EPATICA IPOPERFUSIONE radicali liberi/proteasi PRIMARIA

↑ GOT-GPT IPOGLICEMIA ↑ LATTATI CID MOF

SEPSI DISFUNZIONE ↑ BILIRUBINA EPATICA ↓ SINTESI PROTEICA SECONDARIA IPOGLICEMIA IPERTRIGLICER. ↓ Cit. P- 450

INSUFFICIENZA NEUROLOGICA Patogenesi

Agitazione, confusione letargia o coma, non giustificati dalla patologia concomitante o da farmaci

somministrati.

o  Alterazione della barriera emato-encefalica :danno endoteliale → edema cerebrale

o  Anomalie del flusso cerebrale (20-40%) (Bowton 1989, Maekkawa 1991)

o  Anomalie del pool aminoacidico→riduzione del rapporto tra aminoacidi a catena ramificata e aminoacidi aromatici con possibile interferenza nella sintesi di neurotrasmettitori e/o generazione di falsi neurotrasmettitori (Sprung 1991, Basler 2002)

Presenza di alterazione della funzione d'organo in

un paziente critico tale che rendere impossibile il

mantenimento dell'omeostasi senza intervento

esterno.

Bone RC, Chest 1992

•  Le alterazioni della MOF sono risposte potenzialmente protettive che mirano a aumentare le possibilità di sopravvivenza delle cellule riducendone il metabolismo

M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48

Sepsi SIRS Infezione/ Trauma

Sepsi Grave

Shock Settico

Sottogruppo delle Sepsi Gravi e delle ipotensioni Sepsi (SIRS)- indotte che, malgrado un'adeguata reintegrazione di l iquidi e unitamente a ipoperfusione, può includere acidosi lattica, oliguria o alterazione acuta dello stato mentale.

Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2008. R Phillip Dellinger MD; Mitchell M. Levy MD

American College of Chest Physicians(ACCP) e Society of Critical Care Medicine (SCCM) European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) American Thoracic Society (ATS) Surgical Infection Society (SIS)

Sepsi grave: protocolli di trattamento ALGORITMO TRATTAMENTO

IPOTENSIONE DA SEPSI (1)

Sepsi grave: protocolli di trattamento ALGORITMO TRATTAMENTO

IPOTENSIONE DA SEPSI (2)

Sepsi e danno d’organo

•  Microtrombosi

•  Apoptosi

•  Disfunzione

mitocondriale

•  Disfunzione d’organo è dovuta ad una diminuzione nell’attività mitocondriale e nella fosforilazione ossidativa → ↓O2 tissutale

M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48

Attivazione endoteliale

Microtrombosi

Inflammatory Response to Infection

Thrombotic Response to Infection

Fibrinolytic Response to Infection

Endothelium

Pathophysiology of Severe Sepsis

Bernard GR, et al. New Engl J Med 2001;344:699-709.

TAFI

PAI-1

Suppressed fibrinolysis

Neutrophil

Monocyte

IL-6 IL-1 TNF-α

IL-6

Tissue Factor

Tissue Factor

COAGULATION CASCADE

Factor Va

Factor VIIIa

THROMBIN

Fibrin Fibrin clot

Organisms

Activation of the extrinsic coagulation pathway in patients with severe sepsis

and septic shock

Gando S et al. Critical Care Med 1998; 26: 2005-2009

Correlation between tissue factor antigen and number of dysfunctioning organs

Diagnosi

Markers

DIAGNOSIS

None of the markers currently available is specific to sepsis and a diagnosis of

sepsis cannot conclusively be made on the basis of the presence of any one item. The presence of several features can help

increase the diagnostic likelihood in a patient with a suggestive clinical picture

Vincent JL et al. Minerva Anestesiologica 2006;72:87-96

Proteine della fase acuta Utilizzate nella pratica clinica come marcatori di stati infiammatori sistemici (SIRS), sepsi, sepsi severa o di shock settico

•  PCR (Proteina C reattiva) •  PCT (Procalcitonina) •  Biologia molecolare: SePTI FAST (tecnica

in pcr per individuazione precoce della sepsi)

Proteina C Reattiva (PCR)

•  storicamente più

utilizzata

•  molto sensibile

Procalcitonina (PCT)

•  più specifica rispetto alla PCR nella diagnosi di sepsi

•  correla in maniera significativa alla gravità del quadro clinico

Luzzani A et al. Crit Care Med 2003;31:1737-41

PROCALCITONINA •  Prodotta dalle cellule C della tiroide e da cellule neuroendocrine

extratiroidee: - polmone - intestino soprattutto in corso di infezione in cui è escluso un

coinvolgimento tiroideo - fegato

•  Emivita di 25-30 h •  Prodotta selettivamente in risposta ad infezioni batteriche (stimolo più

potente è l’endotossina batterica) e in corso di MOFs •  Non aumenta (se non in modo poco significativo) nelle infezioni

fungine, virali, in malattie autoimmunitarie e neoplasie •  individuo sano: indosabile o < 0.1 ng/mL

paziente infetto: 1 - 1000 ng/mL NB: mancano cutoff •  Si eleva anche in corso di:

politrauma post-operati cardiochirurgici o di chirurgia generale infarto miocardio arresto cardiocircolatorio ustione

PROCALCITONINA v  -livelli

plasmatici iniziano ad aumentare 2-3 ore dopo l’iniezione di endotossina

v  -raggiungono il plateau dopo 6-12 ore

v  - rimangono elevati per circa 48 ore

v  -tornano ai valori basali entro i successivi 2 giorni

•  La PCR, ottimo marker di infiammazione, (Struck et al., 2001), è più aspecifica: - si eleva sia in corso di infezione virale che batterica - non sembra essere correlata con l’entità della sepsi Tschaikowsky K et al., 2002.

•  Una meta-analisi (Simon et al. 2004), ha evidenziato come la PCT sia un marker più accurato rispetto alla PCR nella distinzione fra infiammazione batterica e quella di origine non infettiva: sensibilità dell’88% vs 75% specificità dell’81% vs 67%