Genetic of Diabetes mellitus

Endah Hamidah Abbas

1. Diabetes tipe l :• Defisiensi sel β defisiensi absolut

insulin• Dimediasi oleh imunitas• Idiopatik

2. Diabetes tipe 2 :• Resistensi insulin dengan defisiensi

relatif insulin

Klasifikasi etiologi :

3. Defek pada fungsi sel βMaturity onset diabetes of the young (MODY) yg disebabkan mutasi pada :

Hepatocyte nuclear factor 4α (HNF-4α) (MODY I) Glukokinase (MODY 2) Hepatocyte nuclear factor 1α (HNF-1α) (MODY 3)

Klasifikasi,lanjutan :

Insulin promotor factor (IPF-1) (MODY 4) Hepatocyte nuclear factor 1β (HNF-1β)

(MODY 5) Neurogenic differentiation factor 1

(Neuro D1) (MODY 6) Mutasi mitokondria DNA

4. Defek genetik pada pemrosesan atau kerja insulin :

Defek pada konversi kerja insulin Mutasi gen insulin Mutasi receptor insulin

Klasifikasi,lanjutan :

Defisiensi absolut insulin disebabkan oleh destruksi autoimun sel β dlm pulau langerhans pankreas (islet β cells)

Insulin dependent diabetes mellitus (IDDB) Paling sering terjadi pada anak-anak,

manifestasi pada usia pubertas progresif dgn bertambahnya usia

Diabetes tipe 1

1. Mekanisme destruksi sel β Limfosit T bereaksi dgn antigen sel β kerusakan sel.

Sel-sel T meliputi :

- Sel-sel T CD4+ jejas jar.dgn mengaktifkan makrofag

kerusakan dlm bentuk hipersensitif tipe lambat.

- Limfosit T sitotoksik CD8+ membunuh sel β,

mensekresi sitokin yang mengaktifkan makrofag

Patogenesis DM tipe 1

Sitokin merusak sel-sel β.

Jenis sitokin :

- INF-γ

- TNF dan IL1 ( diproduksi oleh sel-sel makrofag yg diaktifkan selama reaksi imun)

Patogenesis, lanjutan :

Autoantibodi thd sel-sel pulau dan insulin (70-80% pasien). Autoantibodi bersifat reaktif dgn sejumlah antigen sel β : enzim glutamic acid decarboxylase (GAD).

Patogenesis, lanjutan :

2. Kerentanan genetik- Memiliki korelasi dgn kl 20 lokus genetik

perubahan toleransi imun hospes autoimunitas.

- Kolerasi dgn HLA MHC (major histocompatibility complex) kelas II.

Patogenesis, lanjutan :

- 90-95% orang kulit putih pengidap DM tipe 1 mempunyai haplotipe HLA-DR3 atau DR4. alel DQβ1*0302.

- Gen non MHC yg memiliki kerentanan penyakit : gen insulin dan gen yg mengkode reseptor inhibisi sel-T CTLA-4

Patogenesis, lanjutan :

3. Faktor Lingkungan - Bbrp virus yg memicu serangan autoimun : Virus

coxsackie,Virus parotitis, Virus campak,

Sitomegalovirus,Virus rubela,Mononukleus infeksiosa

Postulat : Virus memproduksi protein yg mirip antigen sendiri dan respon imun thd protein virus bereaksi silang dengan jaringan sendiri (mimikri molekuler)

Patogenesis, lanjutan :

Etiologi :

- Resistensi insulin

- Disfungsi sel βNIDDM

80-90 % pasien DM tipe 2

Diabetes melitus tipe 2

1. Resistensi Insulin Berkurangnya kemampuan jaringan perifer

untuk berespons thd hormon insulin Kelainan kualitatif dan kuantitatif pd

lintasan penyampaian sinyal insulin

Patogenesis DM tipe 2

Resistensi insulin genetik

Lingkungan Genetik (misteri ?? ) Lingkungan :

Obesitas asam lemak bebas dlm darah & intrasel ↑ mempengaruhi fungsi insulin (lipotoksisitas) dan pengeluaran sitokin oleh sel adiposa (leptin, adiponektin, resistin, PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) yg diaktifkan oleh thiazolidinedion resistensi insulin

Patogenesis DM tipe 2

Insulin resistance

Obesity and Insulin Resistance

2. Disfungsi sel- β Manifestasi : sekresi insulin tidak adekuat dalam

menghadapi resistensi insulin dan hiperglikemia. Kualitatif (hilangnya pola sekresi insulin normal) Kuantitatif (p↓ massa sel β, degenerasi pulau

langerhans, pengendapan amiloid dalam pulau langerhans)

Patogenesis DM tipe 2

Genetic defect of the insulin receptor and insulin signaling pathway

Gene Name Chromosome Comments◦ Insulin 11: only a few have been discovered

◦ Insulin receptor 19: 40 varians that reduced the efficiency of the insulin signal

◦ NIDDM1 2: the major contributor to development of type 2 DM

◦ NIDDM3 20: not precisely identified

Genetic defect of the insulin receptor and insulin signaling pathway Gene Name Chromosome Comments

◦ GLUT4 17: a blueprint gene for protein in sugar processing◦ NEUROD1 2: gene that affect pancreas development◦ MAPK8IP1 11: a blueprint gene for protein in sugar

movement in pancreas & other organ◦ tRNA-LEU mito: cause type 2 DM

Genetic defect of the insulin receptor and insulin signaling pathway• Gene Name Chromosome Comments

– HNF4A 20: member of the steroid/thyroid hormone, 5 variants associated with DM (=MODY1)

– Chromosom 7, mutation in glukokinase gene: reduce the ability of the β cell to sense glucose (= MODY2)

– Chromosom 12: mutation in the hepatic nuclear factor-1α gene (HNF-1α): a weak transactivator of the insulin-I gene (=MODY3)

Terjadi karena :

- Defek primer pd fungsi sel β

- Defek pada penyampaiaan sinyal

insulin/reseptor insulin

Bentuk Monogenik Diabetes

Maturity-onset diabetes of the young (MODY) :

defek primer pd fungsi sel β tanda :

- Pewarisan autosomal dominan

- Onset dini (< 25 tahun )

- Tidak ada obesitas

- Kekurangan autoantiboadi sel pulau dan

sindrom resistensi insulin

Bentuk Monogenik Diabetes

Diabetes mitokondria : <1% kasus berkaitan dgn point mutations pd gen tRNA mitokondria, tRNA leu(UUR).

Bentuk Monogenik Diabetes

Mutasi gen insulin atau reseptor insulin : mutasi yg mengenai pemrosesan insulin dari prekursornya (proinsulin), struktur insulin dan pengikatan pd reseptor.Mutasi reseptor insulin mempengaruhi :- sintesis reseptor- pengikatan insulin- Aktifitas reseptor tirosin kinase

---- resistensi insulin (DM tipe 2)

Bentuk Monogenik Diabetes