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N°20September 2019

ikroimmuntherapie

Î Chronische Entzündungen und Mikroimmuntherapie

Î 2LARTH®, ein Mikroimmuntherapie-Medikament, übt in vitro eine entzündungshemmende Wirkung aus und senkt die Ausschüttung von TNF-α sowie IL-1β

Î Case report: Entzündliche Gelenkerkrankungen

Themenschwerpunkt:Entzündung: Freund oder Feind?

FOKUS

ISSN : 2312-9158

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2 | Fokus Mikroimmuntherapie September 2019 N°20

Inhalt

S. 2 Vorwort

S. 3 Chronische Entzündungen und MikroimmuntherapieBernard Lambert (Nantes, Frankreich)

S. 9 2LARTH®, ein Mikroimmuntherapie-Medikament, übt in vitro eine entzündungs-hemmende Wirkung aus und senkt die Ausschüttung von TNF-α sowie IL-1βAuszug aus der Publikation: Floris I, Appel K, Rose T, Lejeune B. 2LARTH®, a micro-immunotherapy medicine, exerts anti-inflammatory effects in vitro and reduces TNF-α and IL-1β secretion. J Inflamm Res. 2018 Oct 29;11:397-405.

S. 14 Case report: Entzündliche GelenkerkrankungenWolfgang Spiller (Villingen, Deutschland)

S. 17 Forschung aktuell

S. 18-19 Ausbildungs- und Fortbildungsseminare 2019-2020

VorwortLiebe Freunde der Mikroimmuntherapie,

die Entzündung ist eine komplexe Reaktion des Or-ganismus auf schädliche Reize bzw. eine Verletzung des Gewebes. Ziel ist, den Auslöser zu beseitigen, das beschädigte Gewebe zu reparieren und das Gleichge-wicht (Homöostase) des Körpers wiederherzustellen. Diese Reaktion läuft streng koordiniert ab und ist zeit-lich begrenzt. Allerdings kann die Beendigung des Ent-zündungsprozesses in manchen Fällen scheitern, sei es u.a. durch ständig sich wiederholende äußere oder innere Reize oder durch eine fehlgeleitete Immunreak-tion. Dann sprechen wir von einer chronischen Entzün-dung, die als Risikofaktor für zahlreiche Erkrankungen gilt.

Einen Überblick über die Entstehung, den Ablauf und die Ursachen der Chronifizierung von Entzündungen gibt uns Herr Bernard Lambert in seinem Artikel „Chro-nische Entzündung und Mikroimmuntherapie“. Er prä-sentiert außerdem diverse Diagnosemethoden und schildert anhand zweier Fallbeispiele sein Behand-lungskonzept.

Die Mikroimmuntherapie hält verschiedene Formeln für akute und chronische Entzündungsprozesse bereit.

Eine davon ist die Formel ARTH. Eine aktuelle Studie belegt, dass dieses Mikroimmuntherapeutikum in vitro die IL-1β- und TNF-α-Ausschüttung um etwa 10%–30% verringert und damit in der Lage ist, den Kreislauf der chronischen Entzündung zu durchbrechen. Eine Zu-sammenfassung dieser Studie lesen Sie ab Seite 9.

Die ganzheitliche, biologische Behandlung entzünd-licher Gelenkerkrankungen steht im Mittelpunkt des Artikels von Herrn Wolfgang Spiller, in dem er neben genetischen und epigenetischen Aspekten insbeson-dere viralen Implikationen bei Gelenkentzündungen Beachtung schenkt. Sein Case report über eine Reak-tive Arthritis durch Hepatitis-E-Virus rundet seinen Ar-tikel ab.

Ich wünsche Ihnen eine aufschlussreiche Lektüre!

Katharina KrügerAbteilungsleiterinFörderung der Mikroimmuntherapie

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Fokus Mikroimmuntherapie September 2019 N°20 | 3

Chronische Entzündungen und Mikroimmuntherapie

Bernard Lambert (Nantes, Frankreich)

Einleitung

In fast 100 000 Jahren hat der Homo sapiens die Fähigkeit entwickelt, sich mithilfe der Entzündungs- bzw. Immunant-wort gegen äußere sowie innere Angriffe zu wehren. In unse-rer Zeit ist allerdings aus einem „Freund“ - dem schützenden und begrenzten Entzündungsprozess - zu oft ein destruktiver und dauerhafter „Feind“ geworden (Abb. 1).

ENTZÜNDUNGakut

Minuten bis Tagechronisch

Wochen bis Jahre

lokal Entzündungsreaktion global

adaptierte Reaktion fehlgeleitete Reaktion

schützend krankheitsfördernd schädlich

Abb. 1: Entwicklung der Entzündungsreaktion

Wie ist es dazu gekommen? Hauptsächlich ist dies auf eine mangelnde Anpassungsfähigkeit an unsere immer schädli-cheren Umweltbedingungen (Umweltverschmutzung, Pes-tizide, diverse Biozide, ungesunde Ernährung) und gleich-zeitig auf Fehlregulationen des Immunsystems aufgrund unterschiedlicher Belastungen (u.a. Mehrfachimpfungen, vielfache Antibiotikatherapien, Immunsuppressiva) zurück-zuführen.

Im Folgenden wird der Ablauf der Entzündungsreaktion kurz rekapituliert sowie diverse Faktoren erläutert, die maß-geblich zur Entstehung von chronischen Entzündungen bei-tragen.

Die Entzündungsreaktion

1. Vaskuläre Initialphase: Die Entzündung äußert sich im Anfangsstadium in Form von lokalen Symptomen wie Rötung, Schmerz, Schwellung sowie Überwärmung, was auf eine Erweiterung der Blutge-fäße zurückzuführen ist, die mit einer gesteigerten lokalen Durchblutung sowie einer erhöhten Durchlässigkeit der Blutgefäße einhergeht. Dadurch wird der Austritt von Blut-plasma und Immunzellen ins Gewebe gefördert. Zusätzlich können Symp tome wie Fieber, Kraftlosigkeit, Appetitlosig-keit und sogar Gewichtsverlust auftreten, wenn dieser Zu-stand anhält.

2. Amplifikationsphase durch zelluläre Effektoren:Durch die Aktivierung inflammatorischer Zellen werden vasoaktive Amine (u.a. Histamin und Serotonin) sowie Li-pidmediatoren wie Leukotriene (LOX-Weg), Prostaglandine (COX-Weg) und PAF (engl. Platelet activating factor) freige-setzt, die u.a. eine vasoaktive sowie chemotaktische Wirkung ausüben. Außerdem werden verstärkt proinflammatorische Zytokine (IL-1β, TNF-α und IL-6) sezerniert, wodurch die Aktivierung und Rekrutierung weiterer inflammatorischer Zellen gefördert wird. Im Rahmen des Entzündungsprozes-ses entstehen auch freie Radikale, wobei diese eine positive bakterizide Aktivität haben, aber auch schädigend auf die Zellmembran und Nukleinsäuren wirken können.

3. Resolutionsphase durch Glukokortikoide:Diese Phase begrenzt zeitlich die Entzündungsreaktion durch ein Biofeedback-System, das durch unterschiedliche Substan-zen wie u.a. Antiproteasen, antiinflammatorische Zytokine (TGF-β, IL-10), Aktivstoffe gegen Lipidmediatoren sowie Radikalfänger vermittelt wird. Dadurch wird die Wundhei-lung und Gewebereparatur gefördert sowie das Gleichge-wicht zwischen Abbau und Synthese von Matrixproteinen gewährleistet (Abb. 2).

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Zytokine steuern die Entzündungsreaktion.

Proinflammatorische ZytokineTNF-αIL-1βIL-6

Antiinflammatorische ZytokineTGFβIL-10

Entzündungsreaktion

+ -

Abb. 2: Rolle der Immunmediatoren bei der Entzün-dungsreaktion

Wenn diese drei Phasen in physiologischer bzw. begrenzter Weise nacheinander ablaufen, wird die Homöostase wieder-hergestellt. Zahlreiche Störfaktoren beeinträchtigen aller-dings sowohl die angeborene als auch die erworbene Immu-nität und tragen dadurch maßgeblich zum Übergang von der akuten zur chronischen Entzündung bei.

Risikofaktoren für chronische Entzündungen

Leaky-Gut-Syndrom:Trotz des Reparaturvermögens der Darmwand, kommen Störungen wie eine Darmdurchlässigkeit sehr häufig vor. Das hängt hauptsächlich damit zusammen, dass sie permanent einer Vielzahl von Störfaktoren ausgesetzt wird, die insbeson-

dere aus den Nahrungsmitteln stammen (u.a. mutiertes Wei-zengluten, industriell gefertigte Milchprodukte mit Antibio-tika und synthetischen Hormonen, Pestizide mit endokriner Wirkung in Obst und Gemüse). Stress ist und bleibt jedoch die Hauptursache für Verdauungsstörungen und Dysbiose.

Das massive Eindringen von unvollständig verdauten Nah-rungsteilen über die Darmbarriere, von Pathogenen, Toxi-nen oder anderen Antigenen alarmiert unser Abwehrsystem (Abb. 3), was zur Aktivierung der Kinasen und damit einher-gehend des NF-κB-Signalweges führt. Das wiederum indu-ziert die Bildung proinflammatorischer Zytokine.

Ungleichgewicht der Fettsäuren:Das Verhältnis Omega-6-/Omega-3-Fettsäuren ist für die In-tensität der Entzündungsreaktion ausschlaggebend (Abb. 4). Frührere Ernährungsweisen ermöglichten ein Verhältnis von 5 zu 1 (wie es heute noch in Japan der Fall ist), aber in den sogenannten entwickelten Ländern liegt es bei 20 zu 1 und in den USA sogar bei 50 zu 1.

Deshalb ist es sinnvoll, bei chronischen Krankheiten den Fettsäurestatus in Erythrozyten und den entsprechenden Omega-6-/Omega-3-Quotienten zu bestimmen. Auf the-rapeutischer Ebene gilt es, die gesättigten, proinflammato-rischen Fettsäuren aus Fleisch, Eiern und Milchprodukten zu reduzieren sowie den Verzehr von Omega-3-Ölen (Raps-, Walnuss-, Sesam-, Lein- und Leindotteröl) und Fisch (EPA/DHA) zu erhöhen.

Unzureichende Entgiftung von Fremdstoffen in der Leber:Dank der verschiedenen Cytochrom P450-Enzyme ist der Phase-I-Metabolismus durchaus effizient. Bedingt durch unsere moderne Ernährung mit zu wenig Obst und Gemüse, werden jedoch nicht ausreichend Nährstoffe für die Phase-II-Reaktion aufgenommen. Außerdem greifen hochtoxische reaktive Zwischenprodukte unsere Zellen an, insbesondere wenn die Methylierung unzureichend ist (Umwandlung fettlöslicher toxischer Verbindungen in wasserlösliche Subs-tanzen zur Ausscheidung über die Niere). Der Homocystein-spiegel ist u.a. ein guter Indikator für unsere Entgiftungs-kapazität über die Leber.

Hyperinsulinämie:Die hochglykämische Ernährung der jungen Generation gilt als Risikofaktor für Hyperinsulinämie. Insulin aktiviert den NF-κB-Signalweg und begünstigt dadurch die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine wie TNF-α und IL-6. Dieser entzündliche Phänotyp begünstigt die Insulinresistenz und steht in enger Verbindung zu Übergewicht und Diabetes Typ 2.

Lumen

EpitheliumAntigen Tight junction

M cell

Intestinal tissue

MHC class II MHC class I

LPL or IEL

Peyer’spatch

Mesentericlymph node

Mucosal dendriticcell

Abb. 3: Erkennung von Nahrungsmittelantigenen in der Darmschleimhaut

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Oxidativer Stress:Durch inflammatorische Prozesse entstehen freie Radikale. Diese werden jedoch durch natürliche Antioxidantien wie Glutathion (GSH) sowie antioxidative Enzyme wie Super-oxiddismutase (SOD) neutralisiert. Schwermetalle (u.a. Alu-minium und Quecksilber in zahlreichen Impfstoffen, Silber und Quecksilber in Zahnfüllungen) binden sich jedoch an die Protonenpumpen der Mitochondrien und beeinträch-tigen erheblich ihre Funktionsweise. Sie sorgen für einen Anstieg der freien Radikale und verhindern, dass die Anti-oxidantien ihre Wirkung entfalten. Antioxidantien aus Obst und Gemüse sollten verstärkt aufgenommen werden, insbe-sondere Alpha-Liponsäure aus Kreuzblütlern.

Mangel an Vitamin D:Unzureichende Sonnenexposition, bedingt durch das se-dentäre Verhalten in Beruf und Freizeit, sowie mangelnder Fischverzehr beeinträchtigen die Synthese von Vitamin D. Dieser Mikronährstoff hat eine abschwächende Wirkung auf die TH17-Schiene, die an Autoimmunität beteiligt ist, sowie auf den TH2-Signalweg, der allergische Zustände begünstigt.

Erniedrigte Werte von Vitamin D sind insbesondere bei Pa-tienten, die unter dem Leaky-Gut-Syndrom leiden, häufig anzutreffen, da es durch die schwelende, chronische Darm-entzündung (Silent Inflammation) zu einem übermäßigen Verbrauch dieses Mikronährstoffs kommt.

Labormedizinische Untersuchungen

Welche labormedizinischen Möglichkeiten stehen im Praxis alltag zur Verfügung, um Entzündungsprozesse und Immunstörungen zu erfassen?

Proteinstatus:Bei wenig ausgeprägten Endzündungen ist die Elektropho-rese selten aussagekräftig. Deshalb ist ein Proteinstatus sinn-voller. Das C-reaktive Protein ist ein äußerst empfindlicher Indikator für Entzündungen und Ausdruck der Mobilisie-rung des Immunsystems. Selbst CRP-Werte im Bereich von 3mg/l können auf einen chronischen Verlauf hinweisen, wenn gleichzeitig die Spiegel für Orosomucoid und Hapto-globin über dem Normbereich liegen. Zusätzlich kann die Bestimmung der Werte für IgM, IgG und IgA bei der Diagnose stellung durchaus hilfreich sein.

Lymphozytentypisierung: Durch dieses diagnostische Hilfsmittel kann die Anpassungs-fähigkeit des Immunsystems an die klinische Situation evalu-iert werden. Wenn die aktivierten T8-Zellen, das Verhältnis zwischen den zytotoxischen und seneszenten T8-Lympho-zyten (T8z/T8s) sowie der lösliche Interleukin-2-Rezeptor (sIL-2R) erhöht sind, empfiehlt es sich, nach einer chroni-schen, zumeist „verdeckten“ Infektion zu suchen.

Serologische Untersuchungen: Es erscheint sinnvoll, eine Serologie für die Herpes-sim-plex-Viren 1 und 2, das Varicella-Zoster-Virus (VZV), das Epstein-Barr-Virus (EBV) sowie das Cytomegalie-virus (CMV) zu veranlassen. Auch das Vorliegen einer Chlamydien- Infektion sollte ausgeschlossen werden. In eini-gen Fällen ist es zusätzlich angebracht, Tests zum Nachweis folgender Mikro organismen durchzuführen: Hepatitis- Viren (insbesondere B und C), Parvovirus B19, Coxsackie-Viren, Bartonella, Toxoplasma gondii sowie Borrelien.

Omega 6 Omega 3

Linoleic acid α linoleic acid

Arachidonic acid Eicosapentanoic acid

Cyclo-oxygenase

Lipoxygenase

Omega 6 derived eicosanoids Omega 3 derived eicosanoids

2 series prostanoidsTXA2PGE2PGI2

4 series leukotrienesLTB4LTC4-LTE4

5 series leukotrienesLTB5LTC5-LTE5

3 series prostanoidsTXA3PGE3PGI3

Pro-inflammatory Anti-inflammatory

Abb. 4: Steuerung der Intensität der Entzündungsreaktion durch Prostaglandine und Leukotriene

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HLA-Typisierung:Es gibt mikrobielle Antigene, die eine strukturelle Ähnlich-keit mit Selbstantigenen (u.a. HLA-Moleküle) aufweisen. Somit können z.B. virale Reaktivierungen über Kreuzreak-tionen (Molekulare Mimikry) zu Autoimmunität in gene-tisch prädisponierten Personen führen. Im Folgenden wer-den einige Beispiele für Assoziationen zwischen bestimmten HLA-Allelen/Pathogenen und diversen Erkrankungen auf-geführt: • HLA-DR2/DR3 und EBV: Lupus• HLA-DR3 und Chlamydien: Gougerot Sjögren• HLA-DR4 und EBV, CMV: Rheumatoide Arthritis • HLA-B27 und EBV, Chlamydien, Yersinien, Borrelien,

Campylobacter: Morbus Bechterew• HLA-DR2/DR4 und EBV, Bartonella, Borrelien:

Lyme-Borreliose• HLA-DQ6/DR15 und Hepatitis-B-Virus: Multiple

Sklerose • HLA-DQ2/DQ8 und Coxsackie-A und Coxsackie-B-

Virus, Echovirus, Rötelnvirus: Diabetes Typ 1

Ansatz der Mikroimmuntherapie bei entzündlichen Prozessen

Die Mikroimmuntherapie zielt darauf ab, die Immunreak-tion durch den Einsatz immunmodulierender Substanzen in niedrigen Dosierungen (Low-Dose-Immuntherapie) zu regulieren und das Gleichgewicht im Organismus wiederher-zustellen.

Zur Behandlung fehlgeleiteter entzündlicher Prozesse stehen hauptsächlich zwei mikroimmuntherapeutische Formeln zur Verfügung:

Formel ARTH

Aufgrund ihrer Eigenschaften, wirkt die Formel ARTH auf unterschiedliche an der Entzündung beteiligte Mediatoren bzw. Immunzellen und verfolgt dabei folgende Ziele (Reig 2014):

• IL-1β und TNF-α: Herunterregulation der Aktivität dieser Zytokine, die für die Förderung der Entzündung, Erhöhung der Gefäßdurchlässigkeit und Abbau der extrazellulären Matrix verantwortlich sind

• IL-2: Herunterregulation der Aktivität dieses Zy-tokins, um die Migration von Leukozyten, das Entzündungsinfiltrat und die Schmerzen zu verringern

• SNA®-HLA II: Verringerung der HLA-II-Überexpres-sion, um strukturelle Schäden und Funktionsverlust zu vermeiden

• SNA®-HLA I: Abschwächung der HLA-I-Überexpres-sion mit dem Ziel, der Progression bzw. Chronifizierung des entzündlichen Prozesses entgegenzuwirken

• SNA®-ARTH: Reduzierung der Überexpression von proinflammatorischen Mediatoren

Die Formel ARTH wird hauptsächlich bei akuten Entzün-dungen angewendet. Die empfohlene Dosierung beträgt, je nach Klinik, 1 bis 4 Kapseln pro Tag bis zur Verbesserung des klinischen Zustandes.

Formel INFLAM

Die Formel INFLAM ist auf die Eindämmung der Entzün-dungskaskade sowie auf die Behebung der damit assoziierten metabolischen Folgewirkungen ausgerichtet, wobei es sich insbesondere bei chronisch-inflammatorischen Prozessen be-währt hat (Reig 2017) (Abb. 5). Die Formel INFLAM ent-faltet dabei ihre Wirkung auf unterschiedlichen Ebenen und verfolgt u.a. folgende Ziele:

• IL-1β, TNF-α, PGE2, RANTES: Eindämmung der Entzündung durch Herunterregulation der Aktivität diverser proinflammatorischer Mediatoren. Einige da-von spielen zudem eine wichtige Rolle in der Aktivie-rung der HPA-Achse sowie bei der endogenen Bildung von Cortisol und können eine Insulinresistenz sowie en-dotheliale Funktionsstörungen fördern.

• LIF: Eingrenzung der Freisetzung von Leptin, das die Expression proinflammatorischer TH1-Zytokine sowie die Aktivierung von Makrophagen fördert

• IL-2, IL-4, IL-6, IL-13: Regulierung der Rekrutierung von Lymphozyten

• Oncostatin M: Ausbalancierung der durch diese Sub-stanz mediierten Signalwege, u.a. verstärkte Expression von Chemokinen

• TGF-β, IL-10, IL-1Ra: Förderung der Einleitung der antiinflammatorischen Signalwege

• SNA®-INFLAMa-01, SNA®-INFLAMb-01: Redu-zierung der Überexpression von proinflammatorischen Mediatoren

Es wird, je nach Klinik, die Einnahme von 1 bis 4 Kapseln pro Tag bis zur klinischen bzw. serologischen Besserung empfoh-len.

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Case reports

Fall Nr. 1

Eine 51-jährige Patientin leidet an Schmerzen im Iliosak-ral- und Lendenwirbelbereich. Ihr Arzt verschreibt ihr 2016 schmerz- und entzündungshemmende Mittel. Außerdem zeigt die intensive physiotherapeutische Behandlung keine Wirkung.

Im Januar 2017 ergibt eine HLA-Untersuchung ein positi-ves Ergebnis für HLA-B27 und die Röntgenaufnahme be-stätigt einen Morbus Bechterew. Die Behandlung mit dem nichtsteroidalen Antirheumatikum Voltaren (2 Tabletten/Tag) sowie Pantoprazol (Inipomp) zeigt keine Wirkung. Der Rheumatologe schlägt eine Behandlung mit Humira (TNF-Blocker) vor, die von der Patientin abgelehnt wird.

Im Mai 2017 kommt sie zur Behandlung in meine Praxis:

• Es wird eine gluten- und kaseinfreie Diät eingeleitet so-wie therapeutische Maßnahmen für die Regeneration der Darmbarriere (Glutamin + Probiotikum) vorgenom-men.

• Ich verordne ebenfalls Alpha-Liponsäure und Phytothe-rapie.

• Zusätzlich verschreibe ich die mikroimmuntherapeuti-sche Formel INFLAM (1 Kapsel/Tag, 2 Monate).

Nach einem Monat kann die Behandlung mit Voltaren auf 1 Tablette pro Tag reduziert werden. Bis Ende Juli haben sich die Schmerzen um 80% verringert.

Ich veranlasse die Durchführung einer Lympho-zytentypisierung und Serologie:

• Allgemein zeigt die Lymphozytentypisierung eine Nonadaptation des Immunsystems (Hyporeaktivität). Die T4- sowie T8-Zellen sind erniedrigt und das T8z/T8s-Verhältnis ist erhöht, dabei liegen die T8z- und T8s-Werte jedoch unter dem Normbereich. Der lösliche Interleukin-2-Rezeptor (sIL-2R) ist erhöht, was auf eine starke Inanspruchnahme des Immunsystems hindeutet.

• In der serologischen Untersuchung sind keine Antikör-per gegen Chlamydien nachweisbar. Die EBV-Serologie zeigt erhöhte EBNA1-IgG- und VCA-IgG-Antikörper, was zusammen mit dem hohen sIL-2R-Wert auf eine virale Reaktivierung hindeutet.

Basierend auf diesen Laborergebnissen verschreibe ich ihr eine immununterstützende Basisbehandlung mit der Formel

EID im Wechsel mit der Formel EBV, wobei abwechselnd je-weils 1 Kapsel pro Tag für die Dauer von 2 Monaten (August und September) eingenommen wird.

Bei der nächsten Konsultation (Mitte Oktober) weist die Patientin einen guten Allgemein- sowie Gemütszustand auf und hat nur noch geringe Schmerzen, allerdings nimmt sie Voltaren noch zweimal pro Woche ein (die Formel INFLAM wurde wahrscheinlich zu zeitig abgesetzt). Ich rate ihr, die Formeln EID und EBV für weitere 4 Monate einzunehmen. Zusätzlich wird die proteinarme Diät intensiviert.

2018 hat sich ihr Zustand stabilisiert.

Fall Nr. 2

Ein 61-jähriger Patient leidet seit mehreren Jahren an arthri-tischen Schmerzen sowie Sehnenproblemen und wird ohne großen Erfolg abwechselnd mit schmerz- und entzündungs-hemmenden Medikamenten behandelt.

Die Ergebnisse der labormedizinischen Untersuchungen zeigen negative Ergebnisse im Latex- und Waaler-Rose-Test sowie für HLA-B27. Die Ergebnisse der Blutuntersuchung (BKS 30mm/h und CRP 3mg/l) sind wenig aussagekräftig.

Im März 2017 kommt er zur Behandlung in meine Praxis. Es werden folgende therapeutische Maßnahmen eingeleitet:

• Gluten- und kaseinfreie Diät, Wiederherstellung der Darmbarriere und proteinarme Ernährung

• Phytotherapeutische Leber- und Nierenreinigung mit Kurkuma, Glycyrrhizza, Ribes und Berberis

In der im April durchgeführten Lymphozytentypisierung ist eine Nonadaptation des Immunsystems im Sinne einer Hyperreaktivität zu beobachten. Zusätzlich zeigt die sero-logische EBV-Untersuchung, dass die Werte der VCA-IgG-Antikörper um das Zehnfache erhöht sind.

Im ersten Monat verordne ich die tägliche Einnahme je-weils einer Kapsel der Formeln INFLAM (morgens) und EAI (nachmittags). Diese letztere wird im Falle einer über-schießenden Reaktion des Immunsystems empfohlen. Im Folgemonat werden diese Formeln abwechselnd jeweils jeden 2. Tag verabreicht. In den folgenden 4 Monaten wird ab-wechselnd jeweils jeden 2. Tag eine Kapsel der Formel EAI bzw. XFS (XFS: Immununterstützung bei EBV-Infektionen im Falle von Hyperreaktivität) eingenommen.

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Im Oktober ist die Funktionalität der Gelenke wiederherge-stellt und die Schmerzen des Patienten haben sich um 90% verringert. Ich verordne folgende Maßnahmen zur Regene-ration des Gewebes: Rochenknorpel, Fischkollagen sowie natürliches Vitamin D.

2018 ist eine Stabilisierung seines Zustands zu verzeichnen. Ich empfehle ihm allerdings, noch 3 Monate lang die Formel EID (1 Kapsel/Tag, 10 Tage pro Monat) einzunehmen, um den Zustand der Homöostase aufrechtzuerhalten.

Fazit

Im Falle von chronisch-entzündlichen Erkrankungen sollte man Faktoren, welche die korrekte Funktionsweise des Im-munsystems beeinflussen können, diagnostisch ausschließen und entsprechende therapeutische Maßnahmen einleiten. Dazu zählen u.a. Leaky-Gut-Syndrom, gestörtes Verhältnis Omega 6/Omega 3, unzureichende Leberentgiftung, oxida-

tiver Stress, Hyperinsulinämie sowie Mangel an Vitamin D. Zudem ermöglichen diagnostische Hilfsmittel wie die Lymphozytentypisierung, Störungen der adaptiven Immun-antwort aufzudecken. Die HLA-Typisierung hingegen lässt Rückschlüsse auf die genetische Komponente ziehen.

Auf therapeutischer Ebene spielt die Mikroimmuntherapie eine durchaus wichtige Rolle in meiner Therapiestrategie, wobei sie darauf abzielt, die Funktionstüchtigkeit des Im-munsystems sowie die Homöostase im Organismus nachhal-tig wiederherzustellen.

Bibliografie

Reig L. Immunität, Entzündung und Mikroimmuntherapie. MeGeMIT. 2014.Reig L. Chronic inflammation and micro-immunotherapy. 3IDI. 2017

MeGeMIT © 2012

LIFOSM

CD8+

CD4+

Störung der Homöostase nach einem Trauma

Gefahrensignale

Fibroblasten

NKT

Rekrutierung von immunkompetentenZellen

Beendigung der neutrophilen Rekrutierung: Signalgabe durch Makrophagen und neutrophile Granulozyten

Zeichen zur Beendigung derReaktionRückkehr zur Homöostase undGewebereparatur

IL-1, IL-6TNF-α, IL-18 +

+

IFN-γ, TNF-α

Makrophage

Aktivierung derEndothelzellen Rekrutierung von

neutrophilen Granulozyten

IL-6, IFN, TNF-α

IL-6, IFN, TNF-α

IL-8, IFN-γ, RANTES

zirkulierenderMonozyt

rekrutierterMonozyt

rekrutierterneutrophiler Granulozyt

Apoptotischer neutrophiler Granulozyt

IL-1GMCSFTNF-α

pro-entzündlicheZytokine

IL-1IL-6TNF-αGMCSFGCSF

Gewebereparatur

PDGF

TGF-βIL-10IL-1 Ra

1 2 3 4

TNF-α

IL-1

SNAINFLAM

TNF-α

LIF

TNF-α

IL-1

IL-2 IL-6IL-4 IL-13

TNF-α

TGF-β

IL-10IL1-Ra

IL-1

TNF-α

IL-6

IL-6

IL-6

TNF-α

PGE2

RANTES

OSM

PDGF

Abb. 5: Wirkebenen der Formel INFLAM

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2LARTH®, ein Mikroimmuntherapie-Medikament, übt in vitro eine entzündungshemmende Wirkung aus und senkt die Ausschüttung von TNF-α sowie IL-1β Auszug aus der Publikation: Floris I, Appel K, Rose T, Lejeune B. 2LARTH®, a micro-immunotherapy medicine, exerts anti-inflammatory effects in vitro and reduces TNF-α and IL-1β secretion. J Inflamm Res. 2018 Oct 29;11:397-405.

Einleitung

Die Mikroimmuntherapie1,2 - ein immunmodulierender An-satz, bei dem Immunbotenstoffe in niedrigen Dosierungen (low & ultra-low doses - LD & ULD) eingesetzt werden - ist bei rheumatischen Erkrankungen einschließlich der Arthritis auf die Eindämmung der chronischen Entzündung ausge-richtet. Dabei entfaltet sie ihre Wirkung hauptsächlich auf zwei entzündungsfördernde Zytokine, den Tumornekrose-faktor alpha (TNF-α) und das Interleukin 1 beta (IL-1β), die bekanntlich mit Beschwerden wie Schmerzen, Steifheit, Schwellungen und Mobilitätseinschränkungen, den wich-tigsten klinischen Zeichen einer rheumatischen Erkrankung, assoziiert sind.3–5 Nach ihrer Aktivierung fungieren beide Proteine auf lokaler Ebene als starke entzündungsfördernde Zytokine, wobei sie eine Vasodilatation hervorrufen und Mo-nozyten sowie Neutrophile zum Ort von Gewebeschädigung und -stress locken. Diese Zytokine sind entscheidend für die Induktion der Expression von Matrixenzymen und wirken als starke Mediatoren für Gewebeschädigung, wobei sie Ein-fluss auf den Knorpelumbau und die Knochenhomöostase nehmen. Des Weiteren triggern beide Zytokine die Produk-tion von „klassischen Schmerzmediatoren“ wie Prostaglan-dinen, wobei sie nozizeptive Neuronen durch die Induktion von Zyklooxygenase-2 aktivieren und/oder sensibilisieren.4,5 Pharmazeutische Wirkstoffe, insbesondere Paracetamol und nicht-steroidale Antirheumatika, spielen bereits eine Schlüsselrolle bei der Symptomkontrolle.6 Allerdings gilt das Management chronischer Schmerzen im Praxisalltag immer noch als eine Herausforderung.7 Außerdem geht der langfris-tige Einsatz von Entzündungshemmern mit zahlreichen Ne-benwirkungen einher.8,9 Die gleichzeitige Verabreichung von zwei oder mehr Analgetika sollte sorgfältig bedacht werden, da trotz ihrer möglichen synergetischen Effekte und höheren

therapeutischen Wirksamkeit eine solche Kombination auch schwerere Nebenwirkungen mit sich bringen kann.

Bei der Mikroimmuntherapie werden die Wirkstoffe in nied-rigen Dosierungen eingesetzt, um Toxizität zu vermeiden und eine gute Verträglichkeit zu gewährleisten. Daher kön-nen die Mikroimmuntherapeutika einzeln oder in Kombi-nation mit anderen Therapien eingesetzt werden, um einen klinischen Nutzen und synergetische Effekte zu erzielen.10

2LARTH® ist ein mikroimmuntherapeutisches Arzneimit-tel, das zur Linderung der Beschwerden von rheumatischen Erkrankungen wie Arthritis eingesetzt wird. Das Mittel soll einer Überexpression von TNF-α und IL-1β entgegenwirken, wenn die Entzündungskaskade bereits aktiviert und sich ein chronischer Entzündungszustand etabliert hat.

Um die Wirksamkeit dieses Mikroimmuntherapeutikums zu evaluieren, wählten die Autoren die anerkannte wissenschaft-liche Methode und ein In-vitro-Entzündungsmodell - huma-ne LPS-aktivierte Monozyten -, die weithin zum Testen von entzündungshemmenden Verbindungen und Arzneimitteln eingesetzt werden. Ziel dieser Studie was es zudem, die Basis für ein besseres Verständnis der Wirkungsweise von ULD und der mikroimmuntherapeutischen Medikamente zu schaffen.

Material und Methoden

Frisch isolierte angereicherte Monozyten von 6 gesunden Spendern wurden 24 Stunden lang mit oder ohne LPS (10 ng/ml), LPS + Placebo-Kügelchen oder LPS + 2LARTH®-Kügelchen (Wirkstoff) behandelt. Die wirkstoffhaltige Kapsel enthält Lactose-Saccharose-Kügelchen, die mit 3

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humanen rekombinanten entzündungsfördernden Zyto-kinen (IL-1β, TNF-α und IL-2) in ULD und spezifische Nukleinsäuren (SNA®) in ULD imprägniert sind. Die ent-haltenen SNA® zielen auf Genomregionen und Trans kripte von Klasse-I- und -II-Molekülen des humanen Leuko-zytenantigen-Systems (HLA) und des humanem IL-2 ab. Die Zusammensetzung der getesteten wirkstoffhaltigen Kapsel ist: IL-1β in C17, TNF-α in C17 und IL-2 in C10, SNA®-HLA-I in C10, SNA®-HLA-II in C10 und SNA®-ARTH in C10. Die Placebo-Kapsel, die als Kontrolle verwendet wurde, enthält Lactose-Saccharose-Kügelchen, die nur mit der etha-nolischen Lösung und keinem Wirkstoff imprägniert sind. Sowohl im Falle der Behandlung mit Placebo als auch mit 2LARTH® wurden unterschiedliche Konzentrationen der Lactose-Saccharose-Kügelchen (zwischen 1,37 mM und 22 mM) getestet. Die Sekretion von IL-1β, TNF-α und IL-6 in den Monozyten wurde mittels ELISA ausgewertet.

Ergebnisse und Diskussion

Die humanen angereicherten Monozyten von einem Spen-der wurden zunächst den Placebo- bzw. wirkstoffhaltigen Lactose- Saccharose-Kügelchen in unterschiedlichen Zucker-konzentrationen (2,75 mM, 5,5 mM, 11 mM und 22 mM) oder dem Zellmedium (Kontrolle) ausgesetzt, um sicherzu-stellen, dass diese Kügelchen in den getesteten Konzentra-tionen nicht zytotoxisch sind. Zur Induktion des Zelltods bei positiven Kontrollzellen wurde NaF (250 µg/ml) verwendet. Die Ergebnisse zeigen, dass sowohl die wirkstoffhaltigen als auch die Placebo-Kügelchen in allen getesteten Zuckerkon-zentrationen die Lebensfähigkeit der Zellen nicht beein-trächtigten. Da Lactose und Saccharose in Säugerzellen nicht hydrolysiert werden, entschieden die Autoren, in einem „sicheren Bereich“, also unterhalb der verwendeten Konzen-trationen zur Induktion von Autophagie und osmotischem Stress, zu bleiben.15–17

Wie zuvor beschrieben, zielt das in vitro getestete Mikroim-muntherapeutikum auf die Eindämmung des entzündlichen Prozesses, insbesondere durch die Herunterregulation der Expression von IL-1β und TNF-α, die aus der Balance gera-ten sind.

Zur Untersuchung der Effekte des Medikaments auf die Aus-schüttung proinflammatorischer Zytokine wurde ein huma-nes In-vitro-Entzündungsmodell verwendet: angereicherte Monozyten, die von 6 gesunden Spendern isoliert und 24 Stunden lang mit dem Bakterienantigen LPS zur Induktion eines Entzündungszustands stimuliert wurden.13,14 LPS ver-ursacht zunächst einen Anstieg der IL-1β-Freisetzung, was wiederum zur zusätzlichen Sekretion dieses Zytokins bei-

trägt. Dieses Verstärkungssystem wird als „Autoinduktion“ bezeichnet.18 Des Weiteren induziert IL-1β die Expression bzw. Sekretion von TNF-α und IL-6.19 Andererseits bewirkt auch LPS über den TNFR1-Rezeptor die Ausschüttung von TNF-α, wodurch ein autokriner positiver Loop entsteht, der die Hochregulation entzündungsfördernder Zytokine auf-rechterhält.20 Tatsächlich konnte die Induktion von IL-1β sowie eine signifikante Erhöhung der Sekretion von TNF-α und IL-6 in LPS-stimulierten Monozyten im Vergleich zu nicht stimulierten Zellen beobachtet werden.

Nachdem man das In-vitro-Entzündungsmodell verifiziert hat, wurde die Wirksamkeit der wirkstoffhaltigen Kapsel im Vergleich zu Placebo evaluiert, wobei die Lactose-Saccha-rose-Kügelchen in 5 Konzentrationen (zwischen 1,37 mM und 22 mM) im Zellmedium aufgelöst wurden. Abbildung 1 zeigt, dass die wirkstoffhaltigen Kügelchen die Freisetzung von IL-1β bei folgenden Lactose-Saccharose-Konzentra-tionen im Vergleich zu Placebo verringert haben: 22 mM (P<0,0001), 11 mM (P=0,0086) und 5,5 mM (P=0,0254). Auch im Vergleich zur unbehandelten LPS-Kontrolle ist eine Reduzierung der IL-1β-Ausschüttung bei folgenden Lac-tose-Saccharose-Konzentrationen zu beobachten: 22 mM, 11 mM (P=0,0008) und 5,5 mM (P=0,002). Der Effekt der wirkstoffhaltigen Kügelchen auf die Verringerung der TNF-α-Freisetzung ist im Vergleich zu Placebo bei den Konzentra-tionen 22 mM (P=0,0018), 11 mM (P=0,0005) und 5,5 mM (P=0,0136) sowie im Vergleich zur unbehandelten LPS-Kon-trolle bei den Konzentrationen 22 mM (P=0,0021), 11 mM (P=0,0017), 5,5 mM (P=0,0052) und 2,75 mM (P=0,0196) signifikant (Abb. 2). Zudem hat sich die IL-6-Ausschüttung im Vergleich zu Placebo bei den Konzentrationen 22 mM (P=0,0177) und 11 mm (P=0,0031) verringert (Abb. 3).

Abb. 1: Verdünnte wirkstoffhaltige Kügelchen senken die IL-1β-Sekretion im Vergleich zu den Kontrollen.

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Anmerkungen: Kultivierte humane angereicherte Monozy-ten von 6 Spendern wurden 24 Stunden lang 10 ng/ml LPS ausgesetzt und mit Placebo- bzw. wirkstoffhaltigen Kügelchen (Lactose-Saccharose-Konzentrationen zwischen 1,37 mM und 22 mM) behandelt. Die IL-1β-Ausschüttung wurde mittels ELISA ausgewertet. Die Daten sind angegeben als mittlerer Prozentsatz ± SD von 6 Spendern (n=6) (vs. LPS-Kontrolle, 100 %). Die mit Lactose-Saccharose-Kügelchen der Kapsel 2LARTH® behandelten Zellen (magentafarbene Säulen) haben im Vergleich zur Placebo-Kontrolle (graue Säulen) weniger IL-1β freigesetzt. Der Unterschied ist bei 3 Konzen-trationen signifikant: 22 mM (P<0,0001), 11 mM (P<0,01) und 5,5 mM (P<0,05). Die Zellen haben auch im Vergleich zur LPS-Kontrolle (schwarze Säule) weniger IL-1β ausgeschüt-tet. Der Unterschied ist bei 3 Konzentrationen signifikant: 22 mM und 11 mM (P<0,001) sowie 5,5 mM (P<0,01).

#P-Werte<0,01 vs. LPS-Kontrolle; §P-Werte<0,001 vs. LPS-Kontrolle; *P-Werte<0,05 vs. LPS-Placebo; **P-Werte<0,01 vs. LPS-Placebo; ***P-Werte<0,0001 vs. LPS-Placebo.

Abkürzung: LPS = Lipopolysaccharid

Abb. 2: Verdünnte wirkstoffhaltige Kügelchen senken die TNF-α-Sekretion im Vergleich zu den Kontrollen.

Anmerkungen: Kultivierte humane angereicherte Monozy-ten von 6 Spendern wurden 24 Stunden lang 10 ng/ml LPS ausgesetzt und mit Placebo- bzw. wirkstoffhaltigen Kügelchen (Lactose-Saccharose-Konzentrationen zwischen 1,37 mM und 22 mM) behandelt. Die TNF-α-Ausschüttung wurde mittels ELISA ausgewertet. Die Daten sind angegeben als mittlerer Prozentsatz ± SD von 6 Spendern (n=6) (vs. LPS-Kontrolle, 100 %). Die mit Lactose-Saccharose-Kügelchen der Kapsel 2LARTH® behandelten Zellen (magentafarbene Säulen) ha-ben im Vergleich zur Placebo-Kontrolle (graue Säulen) weni-ger TNF-α freigesetzt. Der Unterschied ist bei 3 Konzentratio-

nen signifikant: 22 mM (P<0,01), 11 mM (P<0,001) und 5,5 mM (P<0,05). Die Zellen haben auch im Vergleich zur LPS-Kontrolle (schwarze Säule) weniger TNF-α ausgeschüttet. Der Unterschied ist bei 4 Konzentrationen signifikant: 22, 11 und 5,5 mM (P<0,01) sowie 2.75 mM (P<0,05).

χP-Werte<0,05 vs. LPS-Kontrolle; #P-Werte<0,01 vs. LPS-Kontrolle; *P-Werte<0,05 vs. LPS-Placebo; **P-Werte<0,01 vs. LPS-Placebo; ***P-Werte<0,001 vs. LPS-Placebo

Abkürzungen: LPS = Lipopolysaccharid; TNF = Tumor-nekrosefaktor

Abb. 3: Verdünnte wirkstoffhaltige Kügelchen senken die IL-6-Sekretion im Vergleich zu Placebo.

Anmerkungen: Kultivierte humane angereicherte Monozyten von 6 Spendern wurden 24 Stunden lang 10 ng/ml LPS ausge-setzt und mit Placebo- bzw. wirkstoffhaltigen Kügelchen (Lac-tose-Saccharose-Konzentrationen zwischen 1,37 mM und 22 mM) behandelt. Die IL-6-Ausschüttung wurde mittels ELISA ausgewertet. Die Daten sind angegeben als mittlerer Prozent-satz ± SD von 6 Spendern (n=6) (vs. LPS-Kontrolle, 100 %). Die mit Lactose-Saccharose-Kügelchen der Kapsel 2LARTH® behandelten Zellen (magentafarbene Säulen) haben im Ver-gleich zur Placebo-Kontrolle (graue Säulen) weniger IL-6 freigesetzt. Der Unterschied ist bei 2 Konzentrationen signi-fikant: 22 mM (P<0.05) und 11 mM (P<0.01). Es konnten keine signifikanten Unterschiede in der IL-6-Sekretion in den behandelten Zellen im Vergleich zur LPS-Kontrolle (schwarze Säule) beobachtet werden.

*P-Werte<0,05 vs. LPS-Placebo; **P-Werte<0,01 vs. LPS-Placebo.

Abkürzung: LPS = Lipopolysaccharid

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Die ULD der entzündungsfördernden Zytokine IL-1β und TNF-α haben die Sekretion beider Zytokine in humanen LPS-aktivierten Monozyten - ein In-vitro-Entzündungs-modell - gesenkt. Diese Ergebnisse mögen verwundern. Darüber hinaus enthält die mikroimmuntherapeutische Formel auch IL-2 in ULD. Dieses Zytokin gilt als ein starker Aktivator humaner Monozyten und induziert die verstärkte Freisetzung von IL-1β, TNF-α und IL-6.21–23 In dieser Studie konnte allerdings beobachtet werden, dass durch die Ver-wendung von IL-2 in ULD zusammen mit IL-1β und TNF-α in ULD ein gegenteiliger Effekt erzielt wurde: Die durch LPS aktivierten humanen Monozyten reagierten mit einer men-genmäßig geringeren Ausschüttung entzündungsfördernder Zytokine.

Die Wirkweise der ULD ist nicht bekannt. Es wird vermu-tet, dass die entzündungshemmende Wirkung des getesteten Mikroimmuntherapeutikums auf den Einsatz von IL-1β, TNF-α und IL-2 in ULD zurückzuführen ist und dass diese durch hormetische Reaktionen vermittelt wird, wodurch ein Anpassungszustand mit einer Tendenz zur Homöostase be-günstigt wird (Abb. 4).

Abb. 4: Hormesis: vermuteter Mechanismus der

Mikroimmuntherapeutika in ULD

Anmerkungen: Humane Monozyten, die dem bakteriellen Endotoxin LPS ausgesetzt werden, reagieren mit der Expres-sion proinflammatorischer Zytokine, die wiederum durch ein Verstärkungssystem, das als „Autoinduktion“ bezeichnet wird, die zusätzliche Sekretion dieser Zytokine aufrechterhält. In dem Schema wird der hypothetische Wirkmechanismus des getesteten Produkts und der ULD-Medikamente dargestellt: Der Einsatz entzündungsfördernder Zytokine in ULD indu-ziert hormetische Reaktionen und einen damit einhergehen-den Anpassungszustand, der in der Lage ist, die Zellen bzw. den Organismus zur Homöostase zurückzuführen.

Abkürzungen: LPS = Lipopolysaccharid; TNF = Tumor-nekrosefaktor; ULD = ultra-low doses

Das Konzept der „Hormesis“ beschreibt ein Phänomen, das als erstes vom Pharmakologen und Toxikologen Schulz bei seinen zahlreichen Hefeversuchen beobachtet und von Calabrese weiter untersucht wurde.2 Es handelt sich um eine zellu läre biphasische Dosis-Wirkungs-Beziehung, die von einer Substanz oder einem Molekül induziert wird und die grafisch als umgekehrte U-förmige oder J-förmige Dosis- Wirkungskurve dargestellt werden kann.24,25

Die Hormesis kann verschiedenste biologische Auswir-kungen haben und wurde bereits im Bereich der Immun-abwehr untersucht. Sie könnte daher zur Verbesserung der Behandlungsstrategien und klinischen Ergebnisse genutzt werden.25,26 Auf molekularer Ebene ist die Hormesis mit der Existenz von Rezeptoren erklärbar, die eine unterschiedliche Ligandenaffinität für dieselbe Substanz haben.

Vor Kurzem wurde die Hormesis mit dem sogenannten Murburn-Konzept in Verbindung gebracht, das für eine „Reaktion abseits der aktiven Stelle“ steht, die von einer diffusiblen reaktiven Spezies induziert und von einem En-zym produziert, stabilisiert bzw. moduliert wird.27 Es ist den Autoren bewusst, dass viele Fragen noch nicht beantwortet sind und dass noch mehr Studien sowie ein systematischer Ansatz zur Bestätigung der Hypothese nötig sind. In dieser Studie werden lediglich vorläufige Daten beschrieben, um den Grundstein für die Erklärung des Wirkmodus von ULD und der Mikroimmuntherapeutika zu legen.

Schlussfolgerung

Die vorliegende Publikation veranschaulicht den positiven Effekt des getesteten Mikroimmuntherapeutikums in einem In-vitro-Entzündungsmodell: humane primäre angerei-cherte Monozyten (n=6), die auf LPS mit der Induktion der Sekre tion von IL-1β sowie anderer proinflammatorischer Zytokine, die am entzündlichen Verstärkungssystem betei-ligt sind (u.a. TNF-α und IL-6), reagierten. Die wirkstoff-haltigen Kügelchen haben diese Tendenz umgekehrt, wobei eine Senkung der IL-1β- und TNF-α-Ausschüttung um etwa 10%–30% beobachtet werden konnte. Auf diese Weise wur-de der positive inflammatorische Loop, der sich bildet und die chronische Entzündung aufrechterhält, „durchbrochen“.

In künftigen In-vitro-Versuchen könnte untersucht wer-den, ob eine längere 2LARTH®-Exposition diesen entzün-dungshemmenden Effekt verstärken würde. Weitere Studien sind notwendig, um den Wirkmodus proinflammatorischer Zytokine in ULD noch ausführlicher zu untersuchen und die daran beteiligten Signalwege aufzudecken.

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Außerdem können klinische Folgestudien geplant werden, um die Wirksamkeit der Mikroimmuntherapie bei der Be-handlung von Patienten, die an rheumatischen Erkrankun-gen leiden, nachzuweisen.

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Case report: Entzündliche Gelenkerkrankungen

Wolfgang Spiller (Villingen, Deutschland)

Einleitung

Entzündliche Gelenkerkrankungen sind häufig anzutref-fende Krankheitsbilder in Europa. Betroffen sind 23,8% der Frauen und 14,3% der Männer1. Außerdem erkranken 1 von 1000 Kindern an „Rheuma“, wobei 10% davon einen chroni-schen Verlauf aufweisen1.

Die häufigsten entzündlichen Gelenkerkrankungen sind:• Chronisch-entzündliche Gelenkerkrankungen: u.a.

rheumatoide Arthritis, undifferenzierte Arthritis • Entzündliche Wirbelsäulenerkrankungen (axiale und pe-

riphere Spondyloarthritiden): u.a. Morbus Bechterew, Psoriasisarthritis, reaktive Arthritis, enteropathische Ar-thritis

• Kollagenosen (entzündliche Bindegewebserkrankun-gen): u.a. systemischer Lupus erythematodes (SLE), systemische Sklerose (Sklerodermie), Sjögren Syndrom, Polymyositis/Dermatomyositis, Mischkollagenosen

• Vaskulitiden (Gefäßentzündungen): u.a. Riesenzel-larteriitis incl. Polymyalgia rheumatica, Takayasu- Arteriitis, Kawasaki-Erkrankung, Polyarteriitis nodosa, ANCA- assoziierte Vaskulitiden (Granulomatose mit Polyangiitis, mikroskopische Polyangiitis, eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis), Morbus Behcet, kryo-globulinämische Vaskulitis

• Stoffwechselbedingte Gelenk- und Knochenerkrankun-gen: u.a. Gicht, CPPD-Arthritis, Hämochromatose, Osteoporose

• Durch Bakterien und Viren verursachte entzündliche Gelenkerkrankungen: u.a. durch Borrelien verursachte Lyme-Arthritis, Morbus-Whipple

• Periodische Fiebersyndrome und andere autoinflam-matorische Fiebersyndrome: u.a. adulter Morbus Still (AOSD), Familiäres Mittelmeerfieber (FMF)

Die Entstehung bzw. das Fortschreiten entzündlicher Gelenkerkrankungen basieren in den meisten Fällen auf einem Zusammenspiel zwischen Genetik und Umweltfak-toren und stehen auf pathophysiologischer Ebene in enger Verbindung zu metabolischen Störungen sowie immuni-tären Dysfunktionen. Zu diesen Umweltfaktoren gehören u.a. Infektionen. So gelten nicht nur Borrelien und Strepto-kokken als Trigger dieser Beschwerdebilder, sondern auch Viren wurden damit in Verbindung gebracht. In einigen Studien konnte virale DNA vom Cytomegalievirus, Epstein-Barr- Virus, Herpes-simplex-Virus und Parvovirus B19 in der Synovialis von Patienten mit beginnender Arthritis nachge-wiesen werden2,3,4. Zwar ist noch unklar, ob diese Viren die Ursache bzw. die Folge des entzündlichen Geschehens im Synovialraum sind, jedoch steht fest, dass virale Antigene die-sen Prozess durchaus verstärken können2.

Eine besondere Beachtung sollte auch den Hepatitis-Viren beigemessen werden. Während der Prodrome der Infek-tion mit den Hepatitis-B-, C- und E-Viren kommt es in cir-ca 20% der Fälle zu Arthralgien oder Arthritiden in Form einer wandernden, meist symmetrischen Polyarthritis, welche praktisch alle Gelenke, einschließlich der Kiefer- und Wirbelsäulengelenke, befallen kann5. Bei chronischer HCV-Infektion kommt es häufig zu einer sogenannten essentiellen gemischten Kryoglobulinämie. Hierbei treten eine Vielzahl von Autoantikörpern (Rheumafaktor, ANA, ANCA, Anticardiolipin) bzw. Immunkomplexen (Kryoglo-buline des Typs II oder III) auf6,7. Diese Immunkomplexe la-gern sich in den Gefäßen ab, was dann schlussendlich zu einer Gefäßentzündung (Vaskulitis) führt.

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Therapeutische Vorgehensweise

Erfahrungsgemäß erweist sich eine ganzheitliche, biologische Behandlung bei entzündlichen Gelenkerkrankungen als äu-ßerst hilfreich, wobei unterschiedliche Ziele verfolgt werden: • Kontrolle der genetischen Codierung über ein entspre-

chendes HLA-Antiserum (HLA-SMM in C27) • Regulation der immunitären Fehlantworten (u.a.

Mikroimmuntherapie-Formel EID bei hyporeaktivem Immunbild bzw. EAI bei hyperreaktivem Immunbild)

• Inaktivierung der identifizierten Erreger (u.a. Mikroim-muntherapie-Formel EBV bzw. XFS bei Infektionen mit dem Epstein-Barr-Virus, Mikroimmuntherapie-Formel HC bzw. HCX bei Infektionen mit den Hepatitis-B, C- oder D-Viren, Nosoden)

• Eindämmung der Entzündungsprozesse und Redu-zierung der damit assoziierten Gelenkläsionen (u.a. Mikroimmuntherapie-Formel ARTH).

Zusätzlich nehmen im Rahmen dieses ganzheitlichen The-rapiekonzeptes auch epigenetische Faktoren, wie z.B. die Er-nährung, eine wichtige Rolle ein. Insbesondere eine arachi-donsäurefreie Ernährung wirkt sich entzündungshemmend aus. Arachidonsäure kommt ausschließlich in tierischen Nahrungsmitteln vor, wobei ihre Derivate, wie u.a. Prosta-glandine, Leukotriene und Hydroxyfettsäuren, inflam-matorische Prozesse in den Gelenken und dem umliegenden Gewebe fördern. Außerdem gehört auch die Regulierung des Nährstoffbedarfs und der Darmflora zu diesem ganzheitli-chen Konzept.

Case report: Reaktive Arthritis durch Hepatitis-E-Virus

Vorgeschichte

Maria (geb. 1931) klagt seit 2007 über Schmerzen in der rech-ten Schulter, welche bis in die Fingerspitzen ausstrahlen, aber auch wandern, wobei gelegentlich die Knie oder die Hüften betroffen sind. Die Schmerzen sind in Ruhephasen schlim-mer als in Bewegung. Gelegentlich schwellen auch die Hand-gelenke an. Neben einer bekannten Hypertonie, klagt sie über eine jährlich auftretende Bronchitis. Aus diesem Grund lässt sie sich jährlich gegen Grippe impfen. Die Pflege ihres schwerkranken Mannes belastet sie körperlich und seelisch. Als Landwirtschaft betreibende Familie habe sie früher keine Zeit gehabt, krank zu werden. Auf Anregung der Tochter, den Immunzustand zu überprüfen, veranlasse ich 2017 eine Lymphozytentypisierung, ein Serumproteinprofil und eine Hepatitis-Serologie.

Laborbefunde

• Lymphozytentypisierung

Es ist eine globale immunitäre Nonadaptation mit einer leichten Lymphozytose sowie eine selektive immunitäre Nonadaptation im Sinne einer Hyporeaktivität zu verzeich-nen, wobei die T8-Zellen und die zytotoxischen T8-Zellen erniedrigt sind. Insbesondere die Werte unter der Norm der zytotoxischen T8-Zellen deuten auf ein reduziertes zytotoxi-sches Potenzial des Immunsystems in der viralen Auseinan-dersetzung hin. Der Anstieg der B-Lymphozyten kann u.a. mit dem im Organismus vorliegenden entzündlichen Ge-schehen in Verbindung gebracht werden.

Abbildung 1: Lymphozytentypisierung (2017)

• Proteinprofil

Die signifikante Erhöhung von CRP und die Erniedrigung von Präalbumin sind Ausdruck eines entzündlichen Gesche-hens. Saures α1-Glykoprotein befindet sich im oberen Grenz-bereich und kann auch mit dem inflammatorischen Prozess assoziiert sein.

Abbildung 2: Proteinprofil (2017)

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• Hepatitis-Serologie Die durchgeführte Hepatitis-E-Virus-Serologie weist auf eine Reaktivierung dieses Virus hin.

Abbildung 3: Hepatitis-Serologie (2017)

Basierend auf den Ergebnissen der Laboruntersuchungen und Klinik der Patientin stelle ich die Diagnose„Reaktive Ar-thritis durch Hepatitis-E-Virus“.

Therapeutische Strategie

Ich leite folgenden mehrschichtigen Therapieplan für die Dauer von drei Monaten ein:

• Nosode Hepatitis E C30 (2 Globuli morgens)• Mikroimmuntherapie-Formel ARTH (1 Kapselinhalt/

Tag) • Darmflora plus select (1. Woche - 3x1 Kapsel/Tag,

2. Woche - 2x1 Kapsel/Tag, 3. Woche – 1x1 Kapsel/Tag, vor dem Essen)

• WS-Enzym (1. Woche - 3x1 Dragee/Tag, 2. Woche - 2x1 Dragee/Tag, 3. Woche – 1x1 Dragee/Tag, 1 Stunde vor dem Essen)

• Vollwertige Ernährung ohne Schweinefleisch und Industriezucker sowie deutliche Reduzierung des Ver-zehrs von Milchprodukten.

Verlauf

Bereits nach vierwöchiger Behandlung reduzieren sich die Schmerzen in den Gelenken. Morgensteifigkeit und das An-schwellen der Gelenke bilden sich zurück. Abgesehen von der Pflegebedürftigkeit des Mannes, verbessert sich damit auch die Lebensqualität der Patientin. Lediglich das Umsetzen der Ernährung bereitet noch Sorge, da Diätfehler immer wieder zum Aufflackern der Beschwerden führen.

Fazit

Entzündliche Gelenkerkrankungen können in jedem Alter auftreten und sind in ihren Ursachen, Formen, Beschwer-debild und Verlauf sehr unterschiedlich. Insbesondere die chronischen Formen können, wenn zu spät erkannt bzw. be-handelt, neben Schmerzen zu degenerativen Veränderungen und/oder Frühinvalidät führen. Die in diesem Artikel prä-sentierten diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen erlauben, nicht nur symptomatisch, sondern auch ursäch-lich vorzugehen und den Organismus auf mehreren Ebenen nachhaltig zu regulieren. Die Mikroimmuntherapie (Low-Dose-Immuntherapie) nimmt dabei durch ihren sanften, im-munmodulierenden Ansatz eine wichtige Rolle in meinem Praxisalltag ein.

Literatur1. Horneff G.Entzündliche Gelenkerkrankungen. Rheuma Plus. 2019;18(1):21-33.2. Stahl HD et al. Detection of multiple viral DNA species in synovial tissue and fluid of

patients with early arthritis. Ann Rheum Dis. 2000;59(5):342-6.3. Mehraein Y. Latent Epstein-Barr virus (EBV) infection and cytomegalovirus (CMV)

infection in synovial tissue of autoimmune chronic arthritis determined by RNA- and DNA-in situ hybridization. Mod Pathol. 2004;17(7):781-9.

4. Mehraein Y. Replicative multivirus infection with cytomegalovirus, herpes simplex virus 1, and parvovirus B19, and latent Epstein-Barr virus infection in the synovial tissue of a psoriatic arthritis patient. J Clin Virol. 2004 Sep;31(1):25-31.

5. Glady G. Mikroimmuntherapie und Rheuma. Workshop. 2003. 6. Schott P, Hartmann H, Ramadori G. Hepatitis C virus-associated mixed cryoglobuli-

nemia. Clinical manifestations, histopathological changes, mechanisms of cryoprecipita-tion and options of treatment. Histol Histopathol. 2001;16(4):1275-85.

7. Jendro MC, Hülsemann JL, Zeidler H. Das Hepatitis C-Virus und rheumatische Erkran-kungen. Zeitschrift für Rheumatologie. 1997;56(5):276.

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Fokus Mikroimmuntherapie September 2019 N°20 | 17

Neues aus der Mikroimmuntherapie

Immunmetabolismus

Die wissenschaftliche Forschung ist spannend, aber in der Praxis ist es nicht immer einfach, sich auf dem Laufenden zu halten! In dieser Rubrik möchten wir Ihnen die neuesten Forschungsergebnisse aus Immunologie und Mikroimmuntherapie auf natio-naler sowie internationaler Ebene vorstellen. Viel Spaß beim Lesen!

Neue wissenschaftliche Erkenntnisse, analysiert von Dr. Mensah,Wissenschaftlicher Leiter der Ärztegesellschaften für Mikroimmuntherapie

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Im April 2019 wurden im Rahmen der Europäischen Konferenz für Neuroinflammation (The European Conference on Neuroinflammation) in London neue Beobachtungen zur Wirkung von niedrig dosierten neurotrophen Faktoren in Form eines Posters vorgestellt. Erste Ergebnisse dieser Studie mit dem Titel „Exploring the Efficacy of Repeated Intrana-sal Administration of Low Doses of Neurotrophic Factors in Preventing Age-Related Cognitive Decline in Adult-Aged Rats“ zeigen, dass der Einsatz von BDNG, NGF, EPO und NT-4, die in niedrigen Dosierungen und intranasal verab-reicht wurden, eine Verringerung systemischer Entzündungsmarker bewirken. Diese Beobachtungen bestätigen, dass die Mikroimmuntherapie eine viel versprechende Behandlung darstellt, um der Alterung des Gehirns entgegenzuwirken.

Natürliche Killerzellen (NK) spielen eine wichtige Rolle bei der Immunüberwachung und üben eine zytotoxische Wirkung auf Tumorzellen aus. Eine Studie von 2018 zeigt, dass Adipositas die Funk-tionen dieser Zellen beeinträchtigen und die Ent-stehung von Infektionen oder Krebs begünstigen kann. Die Hemmung des Transports von Lipiden in die Mitochon drien kann eine metabolische Neu-programmierung von NK-Zellen und die Wieder-herstellung ihrer zytotoxischen Fähigkeiten bewir-ken.Michelet, X., Dyck, L., Hogan, A., Loftus, R. M., Duquette, D., Wei, K., et al. Metabolic repro-gramming of natural killer cells in obesity li-mits antitumor responses. Nature immunology 2018, 13(12) :1330- 1340.

Eine im Jahre 2018 in CellPress Reports veröffent-lichte Studie an Mäusen mit einem hohen Choleste-rinspiegel legt nahe, dass systemische metabolische Veränderungen Einfluss auf den Stoffwechsel von Makrophagen nehmen und die durch diese Immun-zellen mediierte Entzündungsreaktion beeinträchti-gen können. Insgesamt zeigen diese Ergebnisse die engen Wechselwirkungen zwischen Metabolismus und Entzündungsprozessen auf.Baardman, J., Verberk, S.G.S., Prange, K.H.M, van Weeghel, M., van der Velden, S., Ryan D.G., et al. A defective Pentose Phosphate Pathway Reduces Inflammatory Macrophage Respon-ses during Hypercholesterolemia. Cell Reports 2018, 25 :2044- 2052.

Forschung aktuell

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Fokus Mikroimmuntherapie September 2019 N°20 | 19

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MeGeMIT - Medizinische Gesellschaft für MikroimmuntherapieKostenloses Info-Telefon: 00800 22 33 00 23

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