V. Félix Loza ChacónMedicina Primera

Hospital de Clínicas Universitario

Estatinas y riesgo de diabetes

V Curso Latinoamericano de Diabetes MellitusVIII Curso Internacional de Manejo del Paciente con Diabetes Mellitus

Causas atribuibles de la declinación de muerte por ECC entre 1980 y 2000

2o prevention: 11%

Δ Cholesterol: 24%

9%

Initial Rx MI/UA: 10%

Δ Systolic BP: 20%

Rx for HF: 9%

Δ Smoking: 12%

Revasc for angina: 5%

Δ Phys. Activity: 5%

Other Rx: 12%

Δ BMI: -8%

Δ Diabetes: -10%

-40

-20

0

20

40

60

80

47%

Therapies Lifestyle/RFs

Attr

ibut

able

red

uctio

n in

CH

D d

eath

s (%

)

Ford ES et al. N Engl J Med. 2007;356:2389-2398.

Unexplained

↑TG,↓HDL-C

Target

Population

Lovastatin Study Groups I through IV. Arch Intern Med. 1993;153:1079-1087.

Second Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of

High Blood Cholesterol in Adults (ATP II). September 1993;

NIH Publication 93-3095.

Seguridad para los Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa

• Excelente aceptación por el paciente

• Pocas interacciones con drogas

• Pocos efectos colaterales

– los más comunes son gastrointestinales: ligeros a moderados

– a dosis alta, elevación de ALT/AST en 1% a 2%

– miopatía reportada en 0.1% (CK >10 x límite superior N)

• Raros casos de toxicidad

• No incremento en la mortalidad total o no ECC

Haffner et al. N Engl J Med 1998; 339: 229-34

Incidencia acumulativa de IAM fatal y no fatal

Incidencia

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

IAM fatal y no fatal

%

No diabéticos, sin IMn=1304

No diabéticos, con IMprevio n=69

Diabéticos, sin IM n=890

Diabéticos, con IMprevio n=169

RRA (%) de evento CV / mortalidad total en personas con diabetes sin antecedentes

de enfermedad CV

o Episodio coronario

$ Episodio cardiovascular

o o o $ $ $

Bulugahapitiya U, Siyambalapitiya S, Sithole J, Idris I.

Is diabetes a coronary risk equivalent? Systematic review and

meta-analysis Diabet Med. 2009;26:142–8.

Estudios de prevención primariaincluyendo pacientes con diabetes

Estudio Diabetes # total en

trial

Droga Riesgo ECC vs

placebo en DM %

CARDS 2,838 2,838 Atorvastatina 10 -37 (p=.001)

AFCAPS 155 6,605 Lovastatina 20-40 -44 (NS)

HPS 2,912 7,150 Simvastatina 40 -33 (p=.0003)

ASCOT 2,532 10,305 Atorvastatina 10 -16 (NS)

PROSPER 623 5,804 Pravastatina 40 +27 (NS)

HHS 135 4,081 Gemfibrozil 1200 - 68 (NS)

Bays H et al. Future Cardiology 2005; 1: 39-59.

Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.

Downs JR et al.JAMA 1988; 279:1615-22.

HPS Collaborative Group. Lancet 2003; 361: 2005-16.

Sever PS et al. Lancet 2003; 361: 1149-58.

Shepherd J et al. Lancet 2002; 360: 1623-30.

Koskinen P et al. Diabetes Care 1992; 15; 820-825

Estudios de prevención secundariaincluyendo pacientes con diabetes

Bays H et al. Future Cardiology 2005; 1: 39-59. Pyörala K et al. Diabetes Care.

|997;20:614-620. Haffner SM et al.Arch Intern Med 1999; 159:2661-67.

Goldberg RB et al. Circulation 1998;98: 2513-19. Keech A et al. Diabetes Care

2003; 26: 2713-21. Serruys PW et al. JAMA 2002; 287: 3215-3222. HPS

Collaborative Group. Lancet 2003; 361: 2005-16. Wanner C. Presented at ASN

annual meeting 2004. Rubins HB et al. Arch Intern Med 2002; 162: 2597-2604.

DAIS Investigators. Lancet 2001; 357; 905-10

Estudio Diabetes # total en

trial

Droga Riesgo ECC* vs

placebo en DM %

4S

Reanálisis

202

483

4,444 Simvastatina 20-40 -55 (p=.002)

-42 (p=.001)

CARE 586 4,159 Pravastatina 40 -25 (p=.05)

LIPID 1,077 9,014 Pravastatina 40 -19 (NS)

LIPS 202 1,677 Fluvastatina 80 -47 (p=.04)

HPS 3,051 13, 386 Simvastatina 40 -18 (p=.002)

4D 1,255 1,255 Atorvastatina 20 - 8 (NS)

VA-HIT 769 2,351 Gemfibrozil 1200 -32 (p=.004)

DAIS 418 418 Fenofibrato -23 (NS)

*Incluye stroke en4S y VA-HIT

Wong ND et al. Global Risk Assessment in DM:

10-year Total CVD Risk by Gender Diab Vas Dis Res 2012

Meta-Analysis of Statin Effects in Women Versus Men

J Am Coll Cardiol. 2012;59(6):572-582.

Jacobson TA y col. Arch Int Med 1998; 158: 1977-1989. Gotto A . NLEC Simposio 2002

Trial Droga LDLc

basal

Tx (%

reducción)

Estatina

eventos

Placebo

eventos

RRR ARR NNT

4S S 188 122 (35) 19.4% 28.0% 34% 8.6% 12

LIPID P 150 112 (25) 12.3% 15.9% 24% 3.5% 28

CARE P 139 98 (32) 10.2% 13.2% 24% 3.0% 34

HPS* S 126 89 (29) 19.9% 25.4% 24% 5.5% 18

WOSCOPS P 192 159 (26) 5.3% 7.5% 29% 2.2% 46

AFCAPS L 150 115 (25) 3.5% 5.5% 37% 2.0% 50

ASCOT-LLA^ A 133 89 (33) 1.9% 3.0% 36% 1.1% 90

IM no fatal o muerte por ECC en WOSCOPS, CARE, LIPID; IM fatal o no fatal, angina Inestable o

muerte súbita cardiaca en AFCAPS; IM no fatal, muerte ECC o paro cardiaco resucitado en 4S;

eventos vasculares mayores (ECC, stroke, revascularización) en HPS

Lancet 2002; 360: 7-22*

Lancet 2003; 361: 1149-58^

Eventos clínicos en los estudios con estatinas

Efectos de la reducción de LDL-c en tasa de eventos de enfermedad cardiaca coronaria

The Lancet 2006 ; 367 January 7: 69-78

4.54.03.53.02.51.8 5.45.0

0

5

10

15

30

25

20

Media de LDLc a seguimiento (mmol/L)

Frecu

en

cia

de e

ven

tos E

CC

(%

)

ASCOT-T ASCOT-P

WPS-TWPS-P

4S-P

Prevención

primaria

AFCAPS-P

AFCAPS-T

Prevención

secundaria

Diabetes

prevención

primaria

Diabetes

prevención

secundaria

CARDS-T

HPS-T

PROS-T

HPS-P PROS-P

CARE-P

LIPID-P

TNT-T

CARE-TLIPID-T

4S-T

Estatina mg Efecto

Ator Lov Prav Fluv Simv Ceri LDL HDL Triglicéridos

--- 20 20 40 10 0.2 -27% 4-8% -10-15%

10 40 40 80 20 0.4 -34% 4-8% -10-20%

20 --- --- --- 40 0.8 -41% 4-8% -15-25%

40 80 --- --- 80 --- -48% 4-9% -20-30%

80 --- --- --- --- --- -54% 4-8% -25-35%

Circulation 101:207-213, 2000

Am J Cardiol 81:582, 1998

Eficacia comparativa de las estatinas

Intensidad de la terapia con estatinas

*Individual responses to statin therapy varied in the RCTs and should be expected to

vary in clinical practice. There might be a biologic basis for a less-than-average

response.

†Evidence from 1 RCT only: down-titration if unable to tolerate atorvastatin 80 mg in

IDEAL (Pedersen et al).

‡Although simvastatin 80 mg was evaluated in RCTs, initiation of simvastatin 80 mg or

titration to 80 mg is not recommended by the FDA due to the increased risk of myopathy,

including rhabdomyolysis.

Event Rosuvastatin Placebo P

Any SAE 1,352 (15.2) 1,337 (15.5) 0.60

Muscle weakness 1,421 (16.0) 1,375 (15.4) 0.34

Myopathy 10 (0.1) 9 (0.1) 0.82

Rhabdomyolysis 1 (0.01)* 0 (0.0) --

Incident Cancer 298 (3.4) 314 (3.5) 0.51

Cancer Deaths 35 (0.4) 58 (0.7) 0.02

Hemorrhagic stroke 6 (0.1) 9 (0.1) 0.44

GFR (ml/min/1.73m2 at 12 mth) 66.8(59.1-76.5) 66.6 (58.8-76.2) 0.02

ALT > 3xULN 23 (0.3) 17 (0.2) 0.34

Fasting glucose (24 mth) 98 (91-107) 98 (90-106) 0.12

HbA1c (% at 24 mth) 5.9 (5.7-6.1) 5.8 (5.6-6.1) 0.01

Glucosuria (12 mth) 36 (0.5) 32 (0.4) 0.64

Incident Diabetes** 270 (3.0) 216 (2.4) 0.01

Ridker et al. N Engl J Med 2008

JUPITER Eventos adversos y determinación de indicadores de seguridad

JUPITEREstatinas y desarrollo de diabetes

0.25 0.5 1.0 2 4

WOSCOPS Pravastatin

HPS Simvastatin

ASCOT-LLA Atorvastatin

JUPITER Rosuvastatin

PROVE-IT AtorvastatinVS

Pravastatin

0.70 (0.50–0.98)

1.20 (0.98–1.35)

1.20 (0.91–1.44)

1.11 (0.67–1.83)

1.25 (1.05–1.54)

Statin Better Statin Worse

HR (95% CI)

PROSPER Pravastatin 1.34 (1.06–1.68)

Ridker et al. N Engl J Med 2008

Sattar N, et al. Lancet 2010;375:735 - 42

Asociación entre diferentes blancos de niveles de LDL-c y diabetes incidental

Cai R, Yuan Y, Zhou Y, Xia W, et al. (2014) Lower Intensified Target LDL-c Level of

Statin Therapy Results in a Higher Risk of Incident Diabetes: A Meta-Analysis.

PLoS ONE 9(8): e104922. doi:10.1371/journal.pone.0104922

Eventos adversos asociados con el uso de estatinas en los estudios incluidos

Mills E et al. QJM 2011;104:109-124

Findings of drug-level network meta-analyses: effect of statins compared with control

on (A) discontinuations because of adverse events, (B) occurrence of myalgia, (C)

clinically meaningful elevation in hepatic transaminases, (D) clinically meaningful

elevation in CK levels, (E) incidence of cancer, and (F) incidence of diabetes mellitus.

Naci H et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013;6:390-399

Rate ratios for new onset

diabetes within two years

of starting higher

potency or lower potency

statins after a major

cardiovascular event or

procedure (as-treated

analysis).

Dormuth C R et al. Br Med J 2014;348:3244

Nnt 40 : 1 ECI 1 ECV

“nned” 255 a 280 x 4 años : 1

Seguridad de las estatinas (cont.)Las personas que reciben tratamiento con estatinas

deben ser evaluados para diabetes de nueva aparición

en función de las pautas de detección de diabetes

actuales. Las personas que desarrollan diabetes

durante el tratamiento con estatinas debe alentar a que

se adhieran a un patrón de dieta saludable para el

corazón, participar en la actividad física, lograr y

mantener un peso corporal saludable, dejar el

consumo de tabaco, y continuar el tratamiento con

estatinas para reducir el riesgo de eventos ASCVD.* *Las estatinas se asocia a un muy modesto exceso de riesgo de diabetes de nueva aparición en

los ECA y los metanálisis de los ECA (es decir, ~ 0.1 exceso de casos por cada 100 personas

tratadas por 1 año con el tratamiento con estatinas de intensidad moderada y ~ 0,3 casos de

exceso por cada 100 personas tratadas de 1 año con gran intensidad la terapia con estatinas. El

aumento del riesgo de diabetes de nueva aparición parece estar limitado a aquellos con factores

de riesgo para la diabetes. estas personas también están en mayor riesgo de ASCVD debido a

estos factores de riesgo. por lo tanto, si un statin- individuo tratado desarrolla diabetes detectada

por pautas de detección de diabetes actuales, se debe aconsejar a adherirse a un patrón de

dieta saludable para el corazón, participar en la actividad física, lograr y mantener un peso

corporal saludable, dejar el consumo de tabaco, y continuar el tratamiento con estatinas para

reducir el riesgo de eventos ASCVD.