Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamiento

de la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico

Luis Margusino Framiñán*, Alejandra Otero Ferreiro**, Francisco Suárez López**,Mayte Rabuñal Álvarez*, Marta García Queiruga*, Sonia Pertega Díaz***

* Unidad Pacientes Externos. Servicio de Farmacia.** Unidad Trasplante Hepático. Servicio de Digestivo.*** Unidad de Investigación y Epidemiología.

Jornadas 2011 de Atención Farmacéutica al Paciente con Patologías Víricas. Madrid. Mayo 2011.

Introducción

Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamientode la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico

REGISTRO ESPAÑOL DE TRASPLANTE HEPÁTICOMEMORIA DE RESULTADOS

1984 – 2009

Introducción

Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamientode la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico

REGISTRO ESPAÑOL DE TRASPLANTE HEPÁTICOMEMORIA DE RESULTADOS

1984 – 2009

Introducción

Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamientode la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico

HEPATITIS

Inicio: 4-12 sem.

5-10%

90-95%

NO LESION O LESIONES MINIMAS

HEPATOPATIAPOR VHC

FORMAS GRAVES(p.e., CIRROSIS)

Tiempo variable (30% a 5 años)

TRASPLANTERecidiva deinfección: 100%

RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICOMomentos posibles de tratamiento antiviral

TRATAMIENTOANTIVIRAL

PRE-TRASPLANTE

TRATAMIENTO ANTIVIRALPOST-TRASPLANTE PRECOZ

(‘preemptive’)

TRATAMIENTO ANTIVIRALPOST-TRASPLANTE TARDIO(tratamiento de hepatitis C)

TRATAMIENTO ANTIVIRAL

PROFILÁCTICO

Introducción

Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamientode la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico

Hepatitis C recurrente

Tx Hepático OrtotópicoPegInterferón α + Ribavirina

• Pobre tolerancia.

• Efectividad limitada.

• Severidad de los efectos adversos

Objetivo

Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamientode la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico

Analizar la efectividad y seguridad de PegIFNα + RBV en la re-infección por VHC

tras trasplante hepático ortotópico

Identificar variables predictivas de respuesta al tratamiento antiviral

Material y métodos

- Estudio observacional retrospectivo durante 12 años.

- Muestra: 100% pacientes.

Criterios de inclusión:

Adultos

Trasplante hepático ortotópico Reinfección: RNA-VHC +, por PCR Tratamiento con PegIFNα+RBV a las dosis autorizadas

Criterios de exclusión:

Pacientes co-infectados VIH

Ciclos de re-tratamiento antiviral post-trasplante hepático.

Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamientode la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico

Material y métodos

Variablesefectividad

- Respuesta virológica sostenida

Variablesseguridad

Principal Secundarias

Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamientode la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico

Análisis estadístico de las variables:

Por intención de tratar. Pruebas de significación estadística Chi cuadrado de Pearson, t de Student o de Mann-Whitney, análisis multivariante de regresión logística e igualdad distribuciones supervivencia (Mantel-Cox)

Resultados: datos demográficos basales.

45 pacientes a estudio:

42 varones (93%). Edad media: 52,8 DE 11,2 años. 3 coinfección VHB. Fibrosis media: 1,79 DE 1,32 (0-4). 4 hepatitis colestásicas. 69% hígado no esteatósico. 57,8% inmunosupresión basada en tacrolimus. Edad donante: 45,3 DE 16,1 años Mediana inicio post-trasplante: 21 meses (1-209). 22% tratamiento antiviral pre-tx hepático sin RVS.

85% pacientes infectados con genotipo 1 o 4 VHC

67% carga viral VHC > 600.000 UI ARN-VHC/ml ↓ Probabilidad respuesta al tratamiento

Factorespronósticosnegativos

Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamientode la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico

Resultados: efectividad.

Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamientode la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico

Respuesta virológica sostenida: influencia genotipo y carga viral basal VHC.

Todos los pacientes

Genotipos 1/4Genotipos 2/3

CVP-VHC < 600.000 ui/mlCVP-VHC ≥ 600.000 ui/ml

•13 genotipos no identificados• 6 CVP-VHC no disponibles

44,4% 44,4%

100,00%

76,9 %

38,5 %

p=0,046 p=0,023

RVS = 44,44% (IC95%: 29,93 - 58,96)

Respuesta virológica sostenida: influencia grado de fibrosis basal.

Resultados: efectividad.

Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamientode la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico

Efectividad del tratamiento:

General.

Fibrosis baja/media.

Fibrosis avanzada.

44,4%48,0%

38,5%

p=0,416

20/45 13/25 8/13

Fib. baja/media: 0 – 2.Fib. Avanzada: 3-4.

Resultados: efectividad.

Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamientode la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico

Respuesta virológica sostenida: influencia del tratamiento basal

Todos los pacientes

PegIFNα 2a+ RBVPegIFNα 2b + RBV

Ciclosporina ATacrolimus

p=0,641 p=0,345

44,4% 40,9%47,8% 52,6 %

38,5 %

Resultados: efectividad.

Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamientode la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico

Efectividad del tratamiento:

General.

Sin RVT

Con RVT

Respuesta virológica sostenida: influencia de la respuesta viral temprana.

44,4%

20/45

29,4%

57,1%

5/17 8/14

RVT: CVP VHC negativa a la semana 12 de tratamiento

p=0,119

Resultados: efectividad.

Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamientode la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico

Respuesta virológica sostenida: influencia de disminución dosis antivirales

Todos los pacientes

Reducción dosisMantenimiento dosis

Reducción dosisMantenimiento dosis

44,4%

28,6%

58,3%

30,8%

50,0%

p=0,045 p=0,239

Resultados: efectividad.

Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamientode la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico

Respuesta virológica sostenida: Riesgo Relativo / Análisis Univariante (IC95%).

Resultados: efectividad.

Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamientode la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico

Respuesta virológica sostenida: Regresión logística (IC95%).

β Sig. Exp(β) IC95%(inferior)

IC95%(superior)

CVP-VHC ↓ 2,591 0,021 0,075 0,008 0,672

No esteatosis 2,166 0,081 0,115 0,010 1,1311

IS: CyA 1,849 0,062 0,157 0,023 1,094

↓ RBV 2,010 0,011 0,134 0,019 0,960

r2 de Cox Snell = 0,329

Resultados: efectividad.

Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamientode la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico

Supervivencia acumulada “RVS” vs “No-RVS” (Kaplan-Meier)

p=0,029

Log Rank(Mantel-Cox)

Resultados: seguridad.

24,4% (95%IC: 11,9 – 37,0)

Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamientode la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico

Suspensión tratamiento por intolerancia/toxicidad

Desarrollo de efectos adversos hematológicos.

Anemia

Leucopenia

Trombocitopenia

95,6%

93,4%

88,9%

Índice de rechazo: 13,3% (IC95%: 2,3 – 24;4).

Desarrollo de infecciones: 2/45.

Resultados: seguridad.

Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamientode la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico

Efectos adversos hematológicos (NCI scale; 2006).

Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE)Publish Date: August 9, 2006

Grado I 10-13 3000-4000 75 -130

Grado II 8-10 2000-3000 50 -75

Grado III 6,5-8 1000-2000 25 – 50

Grado IV < 6,5 <1000 < 25

Hb(g/dl)

Leucocitos(u/ml)

Plaquetas(u/ml)

Severidad moderada y grave

45,5% anemia.

71,1% leucopenia.

40,0% trombopenia.

Resultados: seguridad.

Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamientode la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico

Reducción dosis RVB y PegIFN. Utilización factores estimulantes

37,8% 26,7%

20,0 % Eritropoyetina 11,1 % Filgrastim

Conclusiones

PegIFNα+RBV, HC recurrente post-tx hepático: efectividad significativa. incrementa superviencia.

Variables independientes de respuesta virológica sostenida: Genotipo 2/3. CV RNA-VHC basal < 600.000 UI/ml. Mantener dosis RBV.

Factores favorables de respuesta virológica sostenida: No colestasis; no esteatosis. CyA: como terapia inmunosupresora. Alcanzar RVT.

Elevada tasa de suspensiones de tratamiento, (toxicidad hematológica).

Utilización de factores estimulantes, permiten completar tratamiento antiviral.

Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamientode la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico

Resultados: efectividad.

Efectividad del tratamiento:

General.

Genotipos 1/4.

Genotipos 2/3.

Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamientode la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico

Respuesta virológica sostenida: influencia del genotipo viral.

p=0,046

20/45 5/512/27

13 genotipos no identificados

44,4% 44,4%

100%

Efectividad del tratamiento:

General.

CVP-VHC ≤ 600.000 ui/ml

CVP-VHC > 600.000 ui/ml

Respuesta virológica sostenida: influencia del CVP RNA-VHC basal.

6 CVP-VHC no disponibles

Resultados: efectividad.

Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamientode la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico

44,4%

76,9%

38,5%

20/45 10/13 10/26

p=0,023

Efectividad del tratamiento:

General.

PegIFN α 2a + RBV

PegIFN α 2b + RBV

Respuesta virológica sostenida: influencia del tipo de PegIFN α

Resultados: efectividad.

Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamientode la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico

44,4%40,9%

47,8%

20/45 9/22 11/23

p=0,641

PegIFN: peginterferónRBV: ribavirina

Respuesta virológica sostenida: influencia de la inmunosupresión basal

Resultados: efectividad.

Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamientode la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico

Efectividad del tratamiento:

General.

Ciclosporina A

Tacrolimus

44,4%52,6%

38,5%

20/45 10/19 10/26

p=0,345

Efectividad del tratamiento:

General.

Con reducción dosis RBV

Sin reducción dosis RBV

Resultados: efectividad.

Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamientode la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico

Respuesta virológica sostenida: influencia de reducción dosis RBV.

44,4%

p=0,045

28,6%

58,3%

20/456/21 14/24

RBV: ribavirina

Resultados: efectividad.

Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamientode la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico

Respuesta virológica sostenida: influencia reducción dosis PegIFN α.

Efectividad del tratamiento:

General.

Con reducción dosis PegIFN

Sin reducción dosis PegIFN

44,4%

20/45

30,8%

50,0%

4/13 16/32

PegIFN: peginterferón α

p=0,239

Introducción

Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamientode la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico

INJERTOHEPÁTICO SANGRE

VHC

CEL. EXTRA-HEPATICAS

¿?

REINFECCIÓN POR VHC: prácticamente universal

VHC

Resultados: diagrama de inclusión.

Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamientode la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico

750 Tx Hepáticos

VHC + VHC -

PegIFNα/RbvNo tratamiento

55 No cumplen criterios 45 Cumplen criterios

Resultados: efectividad.

Efectividad y Seguridad de PegInterferón α y Ribavirina en el Tratamientode la Hepatitis C Recurrente tras Trasplante Hepático Ortotópico

Supervivencia acumulada total población tratada (Kaplan-Meier)