DISPERSI KASAR:

SUSPENSI & EMULSI

@Dhadhang_WK

18/06/2015 1

Dispersed Systems

Dispersed phase

Continuous phase

Interface

18/06/2015 2

• Emulsion: Liquid drug in liquid vehicle:

• Suspension: Solid drug in liquid vehicle

Coarse Dispersions

Oil-in-water emulsions (o/w)

Water-in-oil (w/o)

(Lyophobic colloids)

18/06/2015 3

Reasons for Use

Drug is insoluble

Drug is more stable in

suspension or emulsion

There is a need to control the

rate of release of the drug

Drug has bad taste (oral)

18/06/2015 4

Routes of Administration

Oral

Ocular

Otic

Rectal

Parenteral

Topical

18/06/2015 5

SUSPENSI: Konsep

Suspensi farmasetik adalah dispersi kasar yang di

dalamnya terdispersi partikel-partikel padat yang tidak

larut dalam medium cair. Sebagian besar partikel tersebut

memiliki diameter lebih besar dari 0,1 μm; di bawah

pengamatan mikroskop, sebagian partikel menunjukkan

gerak Brown jika dispersi memiliki viskositas yang rendah.

Suspensi berperan dalam dunia farmasi dan kedokteran

dengan memberikan bentuk sediaan yang mengandung

bahan bahan tak larut yang jika terlarut sering memiliki

rasa yang tidak enak.

Suspensi juga berperan dengan menyediakan bentuk

sediaan yang sesuai untuk pemakaian dermatologis pada

kulit dan terkadang ke dalam membran mukosa, dan

untuk pemberian obat taklarut secara parenteral. 18/06/2015 6

Suspensi yang dapat diterima memiliki

mutu tertentu yang diinginkan,

diantaranya:

18/06/2015 7

1. Bahan tersuspensi tidak mengendap dengan cepat

2. Partikel-partikel yang turun ke dasar wadah tidak membentuk

gumpalan padat, tetapi harus dapat tersuspensi kembali

dengan mudah dan menjadi campuran homogen jika wadah

dikocok

3. Suspensi tidak terlalu kental supaya dapat dituang dengan

mudah melalui tutup botol atau melewati jarum suntik.

Wetting

Wetting agent

18/06/2015 8

Well Formulated

Suspension

Resuspend easily upon shaking

Settle rapidly after shaking

Homogeneous mix of drug

Physically and chemically stable

during its shelf life

Sterile (parenteral, ocular)

Gets into syringe (parenteral, ocular)

18/06/2015 9

Physical Stability

• the large surface area of dispersed particles results

in high surface free energy DG = SL DA

• thermodynamically unstable

• can reduce SL by using surfactants but not often can

one reach DG = 0

• particles tend to come together

18/06/2015 10

Interfacial Phenomena

flocculation or caking

determined by forces of attraction (van der Waals)

versus forces of repulsion (electrostatic)

deflocculated

repulsion> attraction

affected by [electrolytes]

flocculated

attraction > repulsion

18/06/2015 11

“External” Forces Acting

on Particles

V(-o)g

2-5 m

Gravity Brownian Movement

Sedimentation equilibrium: Gravity is neutralized by Brownian movement

18/06/2015 12

Sifat Antarmuka Partikel

Tersuspensi Partikel-partikel dalam suspensi cair cenderung

berflokulasi, yaitu membentuk gumpalan yang lunak

dan ringan yang tergabung bersama-sama karena gaya

van der Waals yang lemah.

Pada kondisi tertentu, partikel-partikel dapat menyatu

dengan gaya yang lebih kuat dan membentuk agregat.

Penggumpalan (caking) sering terjadi karena

pertumbuhan dan peleburan kristal-kristal dalam

endapan dan menghasilkan suatu agregat padat.

Pembentukan setiap tipe aglomerat, baik bentuk flokulat

maupun agregat, digunakan sebagai ukuran

kecenderungan sistem untuk mencapai keadaan yang

lebih stabil secara termodinamika. 18/06/2015 13

Sifat Antarmuka Partikel

Tersuspensi

Peningkatan kerja, W, atau energi bebas permukaan,

ΔG, didapat dengan membagi padatan menjadi

partikel-partikel yang lebih kecil sehingga

meningkatkan luas permukaan total, ΔA, yang

digambarkan pada persamaan berikut:

Untuk mendekati keadaan stabil, sistem cenderung

mengurangi energi bebas permukaan, kesetimbangan

dicapai saat ΔG = 0. Kondisi ini dapat dicapai, dengan

mengurangi tegangan antarmuka atau luas antarmuka.

18/06/2015 14

Sifat Antarmuka Partikel

Tersuspensi Tegangan antarmuka dapat diturunkan melalui

penambahan suatu surfaktan, tapi biasanya tidak dapat

dibuat = 0.

Karena itu, suatu suspensi yang terdiri dari partikel-

partikel tidak larut biasanya memiliki tegangan

antarmuka positif yang terbatas, dan partikel-partikelnya

cenderung membentuk flokulat. Analisis setipe juga

dapat dilakukan pada pemecahan suatu emulsi.

Gaya pada permukaan partikel mempengaruhi derajat

flokulasi dan aglomerasi dalam suatu suspensi. Gaya

tarik menarik yang terjadi adalah tipe London van der

Waals; gaya tolak menolaknya merupakan hasil interaksi

lapisan rangkap listrik yang mengelilingi setiap partikel. 18/06/2015 15

Settling and Aggregation

The suspension shall form loose networks of flocks that settle rapidly, do not form cakes and are easy to resuspend.

Settling and aggregation may result in formation of cakes (suspension) that is difficult to resuspend or phase separation (emulsion)

flock

cake

18/06/2015 16

Sediment Volume

F=0.5 F=1.0 F=1.5

F={volume of sediment Vu}/{original volume Vo}

•Vo

•Vu

•Vo

•Vu

18/06/2015 17

18/06/2015 18

Partikel-partikel yang terdeflokulasi mengendap secara

perlahan-lahan dan pada akhirnya membentuk suatu

sedimen dengan agregat dan gumpalan keras yang sulit

untuk disuspensikan kembali.

Partikel-partikel yang terflokulasi terikat lemah,

mengendap cepat, tidak membentuk

gumpalan, dan mudah disuspensikan kembali.

DLVO (Derjaguin & Landua, Verwey

& Overbeek): Optimal Distance

Distance

Energy

Attraction

Repulsion

Attraction

No flocks can form

18/06/2015 19

Deflocculated Condition

• repulsion energy is high

• particles settle slowly

• particles in sediment compressed over time to form a

cake (aggregation)

• difficult to re-suspend caked sediment by agitation

• forms a turbid supernatant

18/06/2015 20

Flocculated Condition

• weakly bonded to form fluffy conglomerates

• 3-D structure (gel-like)

• settle rapidly but will not form a cake - resist close-

packing

• easily re-suspended

• forms a clear supernatant

18/06/2015 21

Controlled Flocculation

Zeta-potential

F=Vu/Vo

Caking Caking

Non-caking

Flocculating Agent

+

+

-

Flocculating agent changes zeta-potential of the particles (it can be electrolyte, charged surfactant or charged polymer adsorbing on a surface).

If the absolute value of the zeta-potential is too high the system deflocculates because of increased repulsion and the dispersion cakes.

18/06/2015 22

Flokulasi Terkendali

Dengan berasumsi bahwa serbuk terbasahi

dan terdispersi dengan baik, dapat kita

pertimbangkan berbagai cara untuk

menghasilkan flokulasi terkendali sehingga

mencegah terbentuknya sedimen padat yang

sulit terdispersi kembali.

Hiestand, membahas bahan-bahan yang

digunakan untuk menghasilkan flokulasi

dalam suspensi adalah elektrolit, surfaktan,

dan polimer.

18/06/2015 23

Flokulasi Terkendali Elektrolit bekerja sebagai bahan pemflokulasi dg

mengurangi sawar elektrik antarpartikel, seperti

dibuktikan oleh penurunan potensial zeta &

pembentukan jembatan antara partikel-partikel

berdekatan yg menghubungkan partikel-partikel tersebut

dalam suatu struktur yg longgar.

Surfaktan telah digunakan untuk menghasilkan flokulasi

partikel-partikel tersuspensi. Konsentrasi yg diperlukan

untuk mendapatkan efek ini perlu diperhatikan karena

senyawa ini juga dapat bekerja sebagai bahan

pembasah & bahan pendeflokulasi.

Polimer hidrofilik juga bekerja sebagai koloid pelindung,

dan partikel-partikel yg terlapisi dg cara ini memiliki

kecenderungan menggumpal lebih kecil daripada

partikel-partikel yg tidak terlapisi. 18/06/2015 24

Other Considerations

temperature

raising T often causes flocculation of

sterically stabilised suspensions

freezing may result in cake formation

fluctuations in T may cause crystal growth

18/06/2015 25

EMULSI

18/06/2015 26

Emulsi adalah suatu sistem yang tidak stabil secara

termodinamika yang terdiri dari sedikitnya dua fase cair

tak tercampurkan, salah satunya terdispersi sebagai

globul (fase terdispersi) dalam fase cair lainnya (kontinu).

Emulsi distabilkan dengan adanya bahan pengemulsi.

Emulsification

Emulsifier

18/06/2015 27

EMULSI

Konsistensi fase terdispersi atau fase kontinu

dapat berkisar dari cairan yang mudah

mengalir hingga semipadat.

Sistem teremulsi berkisar dari losion dengan

viskositas yang relatif rendah hingga salep dan

krim yang bersifat semipadat.

Diameter partikel fase terdispersi umumnya

sekitar 0,1 hingga 10 μm, meskipun diameter

partikel sekecil 0,01 μm dan sebesar 100 μm

juga tidak jarang ditemukan dalam beberapa

sediaan.

18/06/2015 28

EMULSI

Bahan pengemulsi dapat dibagi menjadi 3

kelompok, yaitu:

1. Bahan aktif permukaan (surfaktan), yang diadsorpsi

pada antarmuka minyak-air untuk membentuk

selaput monomolekul dan mengurangi tegangan

antarmuka.

2. Koloid hidrofilik, yang membentuk selaput

multimolekul di sekeliling tetesan-tetesan minyak

yang terdispersi dalam emulsi m/a.

3. Partikel padat yang terbagi dengan halus, yang

diadsorpsi pada antarmuka antara dua fase cair tak

tercampurkan dan membentuk suatu selaput

partikel di sekitar globul terdispersi. 18/06/2015 29

EMULSI

Faktor umum untuk ketiga kelompok bahan pengemulsi

tersebut adalah pembentukan selaput, baik

monomolekul, multimolekul, atau partikulat.

18/06/2015 30

18/06/2015 31

SEMIPADAT ̴ ̴ ̴ GEL

Gel merupakan suatu sistem padat atau

semipadat yang sedikitnya mengandung 2

konstituen, yang terdiri dari massa

terkondensasi yang dilingkupi dan

diinterpenetrasi oleh cairan.

Jika cairan banyak mengandung matriks

koheren, produknya sering disebut jeli. Jika

cairannya dihilangkan dan hanya tinggal

kerangkanya, gel ini disebut xerogel. Contoh

xerogel adalah lembaran gelatin, pita tragakan,

dan tetesan akasia. 18/06/2015 32

SEMIPADAT ̴ ̴ ̴ GEL

Hidrogel mengandung sejumlah besar air, tetapi tidak

larut dalam air dan, karena sifat-sifat ini, hidrogel

sering digunakan dalam rancangan obat topikal.

Kecepatan difusi obat bergantung pada struktur fisik

jaringan polimer dan sifat kimianya. Jika gel sangat

terhidrasi, difusi terjadi melalui pori-pori. Dalam gel

yang lebih sedikit terhidrasi, obat terlarut dalam polimer

dan diangkut di antara rantai-rantai.

Tautan silang meningkatkan hidrofobisitas suatu gel

dan mengurangi kecepatan difusi obat.

18/06/2015 33

Massa gel dapat terdiri dari

flokulat partikel-partikel kecil dan

bukan molekul-molekul besar,

seperti yg ditemukan dalam gel

Al(OH)3, magma bentonit, &

magma magnesia. Struktur gel

dalam sistem 2 fase ini tidak

selalu stabil (Gambar 17-14a; b).

Gel-gel ini dapat bersifat

tiksotropik, yaitu membentuk

semipadat selama pendiaman &

menjadi cair bila diaduk.

Gel juga dapat terdiri dari

makromolekul yg berada sebagai

untaian anyaman berbentuk tikar

(Gambar 17-14c).

18/06/2015 34

SEMIPADAT ̴ ̴ ̴ GEL

Untaian-untaian ini sering

terikat bersama dg gaya van

der Waals yg lebih kuat

sehingga membentuk daerah

kristalin & amorf dalam seluruh

sistem, seperti yg ditunjukkan

pada Gambar 17-14d.

Sineresis & Pengembangan

Jika dibiarkan selama beberapa lama, suatu gel sering

menciut secara alami, dan sebagian cairannya

tertekan keluar. Fenomena yang disebut sebagai

sineresis ini diperkirakan terjadi akibat struktur matriks

atau serabut gel yang terus menerus mengasar

sehingga menimbulkan efek penekanan keluar.

Sineresis terlihat pada jeli makanan dan pencuci mulut

gelatin.

“Keluaran” terkait dengan pelepasan minyak atau air

dari basis gel biasanya diakibatkan oleh struktur gel

yang tidak sempurna dan bukan akibat kontraksi yang

terjadi pada sineresis.

18/06/2015 35

Sineresis & Pengembangan

Kebalikan sineresis adalah penyerapan cairan oleh

suatu gel yang menghasilkan peningkatan volume.

Fenomena ini dikenal sebagai pengembangan

(swelling).

Gel juga dapat mengambil sejumlah tertentu cairan

tanpa adanya peningkatan volume yang terukur, dan

ini disebut imbibisi.

Cairan yang dapat menyebabkan terjadinya

pengembangan adalah cairan yang dapat mensolvasi

suatu gel. Pengembangan gel protein dipengaruhi oleh

pH dan keberadaan elektrolit.

18/06/2015 36

37

Bioavailability from Coarse Dispersions

I. Bioavailability from Suspensions

II. Bioavailability from Emulsions.

Bioavailability of indoxole (NSAID) in different dosage forms

Bioavailability of Griseofulvin in different dosage forms

18/06/2015