Download - perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id TESIS .../Pengaruh...metilprednisolon 60 mg iv terhadap kadar tnf-α dan hitung limfosit pada pasien penyakit ginjal k stadium v pasca hemodialisis

Transcript

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

TESIS

PENGARUH METILPREDNISOLON 60 mg iv TERHADAP KADAR TNF-α

DAN HITUNG LIMFOSIT PADA PASIEN PENYAKIT GINJAL

KRONIK STADIUM V PASCA HEMODIALISIS DI UNIT

HEMODIALISA RSUD Dr. MOEWARDI SURAKARTA

Oleh :

David Indra Widjayadi

S.960 7006

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I

ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNS/

RSUD Dr. MOEWARDI SURAKARTA

2013

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

PENGESAHAN

Telah Disetujui dan Disahkan oleh Pembimbing Tesis

Program Pendidikan Spesialis I Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran

Universitas Sebelas Maret Surakarta yang Berjudul :

PENGARUH METILPREDNISOLON 60 mg iv TERHADAP KADAR TNF-α

DAN HITUNG LIMFOSIT PADA PASIEN PENYAKIT GINJAL

KRONIK STADIUM V PASCA HEMODIALISIS DI UNIT

HEMODIALISA RSUD Dr. MOEWARDI SURAKARTA

Untuk Memenuhi Persyaratan Memperoleh Gelar Spesialis Penyakit Dalam

dalam Program Pendidikan Dokter Spesialis I Penyakit Dalam

Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta

Surakarta, Januari 2013

Pembimbing Tesis

Prof. Dr. H.M Bambang Purwanto, dr. Sp.PD-KGH-FINASIM

NIP. 194807191976091001

Pembimbing/ Konsultan Statistik

Drs. Sumardi, MM

NIP. 19629081987021004

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

iii

Telah Diuji dan Diseminarkan pada Hari Kamis, Januari 2013

di Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran UNS/

RSUD Dr. Moewardi Surakarta, Tesis yang Berjudul:

PENGARUH METILPREDNISOLON 60 mg iv TERHADAP KADAR TNF-α

DAN HITUNG LIMFOSIT PADA PASIEN PENYAKIT GINJAL

KRONIK STADIUM V PASCA HEMODIALISIS DI UNIT

HEMODIALISA RSUD Dr. MOEWARDI SURAKARTA

Ketua Program Studi PPDS-I Ilmu Penyakit Dalam

Fakultas Kedokteran UNS/ RSUD Dr.Moewardi Surakarta

Prof. Dr. H. M. Bambang Purwanto, dr. Sp.PD-KGH-FINASIM

NIP. 194807191976091001

Kepala Bagian Ilmu Penyakit Dalam

Fakultas Kedokteran UNS/ RSUD Dr.Moewardi Surakarta

Prof. Dr. H. A.Guntur Hermawan, dr. Sp.PD-KPTI-FINASIM

NIP : 19490506 19731010 001

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

Telah diuji pada :

Tanggal Januari 2013

PANITIA PENGUJI TESIS

Ketua : Prof. Dr. HA.Guntur Hermawan, dr. Sp.PD-KPTI FINASIM

Anggota :

1. Prof. Dr. HM. Bambang Purwanto,dr. Sp.PD-KGH-FINASIM

2. Prof. Dr. H. Zainal Arifin Adnan, dr. Sp.PD-KR-FINASIM

3. Prof. Dr. Djoko Hardiman, dr. Sp.PD-KEMD-FINASIM

4. Suradi Maryono, dr. Sp.PD-KHOM-FINASIM

5. Sumarmi Soewoto, dr. Sp.PD-KGER-FINASIM

6. Tantoro Harmono, dr. Sp.PD-KGEH-FINASIM

7. Tatar Sumandjar, dr. Sp.PD-KPTI-FINASIM

8. Tri Yuli Pramana, dr. Sp.PD-KGEH-FINASIM

9. Dr. Sugiarto, dr.Sp.PD-FINASIM

10. Supriyanto Kartodarsono, dr. Sp.PD-FINASIM

11. P. Kusnanto, dr. Sp.PD-KGEH-FINASIM

12. Supriyanto Muktiatmodjo, dr. Sp.PD-FINASIM

13. Dhani Redhono, dr. Sp.PD-KPTI-FINASIM

14. Wachid Putranto, dr. Sp.PD-FINASIM

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

MOTTO

Blessed is the man who trusts in the LORD, whose trust is the LORD.

Jeremiah 17:7 (esv)

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

UCAPAN TERIMA KASIH

Puji syukur penulis panjatkan ke hadirat Allah yang Maha Kuasa dan Maha

Kasih, atas bimbingan-NYA sehingga penyusunan Tesis yang berjudul : Pengaruh

Metilprednisolon 60 mg iv terhadap Kadar TNF-α dan Hitung Limfosit pada Pasien

Penyakit Ginjal Kronis Stadium V yang Menjalani Hemodialisis di RSUD Dr.

Moewardi Surakarta ini dapat terselesaikan. Penelitian ini untuk memenuhi sebagian

persyaratan dalam menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis I bidang Ilmu

Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta

Pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih yang tulus dan

penghargaan yang tinggi kepada:

1. R. Basoeki Soetardjo drg.MMR sebagai Direktur RSUD Dr. Moewardi beserta

seluruh jajaran staf direksi yang telah berkenan dan mengijinkan untuk menjalani

program pendidikan PPDS interna.

2. Prof. Dr. H. Zainal Arifin Adnan, dr. Sp.PD-KR-FINASIM selaku Dekan Fakultas

Kedokteran Universitas Negeri Sebelas Maret Surakarta, yang telah memberikan

kemudahan dan dukungan kepada penulis selama menjalani pendidikan PPDS Ilmu

Penyakit Dalam.

3. Prof. DR. HA. Guntur Hermawan, dr. Sp.PD-KPTI-FINASIM selaku Kepala Bagian

Ilmu Penyakit Dalam FK UNS/ RSUD Dr Moewardi yang telah memberikan ijin dan

bimbingan sehingga tugas penulisan tesis ini terwujud.

4. Prof. Dr. HM. Bambang Purwanto, dr. Sp.PD-KGH-FINASIM selaku Ketua Program

Studi PPDS I Interna dan sebagai pembimbing penelitian, yang telah membimbing

dan memberikan pengarahan dalam penyusunan tesis ini, serta memberikan

kemudahan penulis dalam melaksanakan pendidikan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.

5. Drs. Sumardi, MM selaku pembimbing/ konsultan statistik penelitian, yang dengan

kesabaran telah membimbing dan memberikan pengarahan dalam penyusunan tesis.

6. Seluruh Staf Pengajar Ilmu Penyakit Dalam FK UNS/ RSUD Dr. Moewardi

Surakarta. Prof. Dr. H A Guntur Hermawan dr. Sp.PD-KPTI-FINASIM, Prof. Dr.

Zainal Arifin Adnan, dr. Sp.PD-KR-FINASIM, Prof. Dr. Djoko Hardiman, dr.

Sp.PD-KEMD-FINASIM, Prof. Dr. Bambang Purwanto, dr. Sp.PD-KGH-FINASIM,

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

vii

Suradi Maryono, dr. Sp.PD-KHOM-FINASIM, Sumarmi Soewoto dr. Sp.PD-KGER-

FINASIM, Tatar Sumandjar, dr. Sp.PD-KPTI-FINASIM, Tantoro Harmono, dr.

Sp.PD-KGEH-FINASIM, Tri Yuli Pramana, dr. Sp.PD-KGEH- FINASIM, P

Kusnanto, dr. Sp.PD-KGEH-FINASIM, Dr. Sugiarto, dr. Sp.PD-FINASIM,

Supriyanto Kartodarsono, dr. Sp.PD-FINASIM, Supriyanto Muktiatmojo, dr. Sp.PD-

FINASIM, Dhani Redhono, dr. Sp.PD-KPTI-FINASIM, Wachid Putranto, dr. Sp.PD-

FINASIM, Arifin, dr. Sp.PD-FINASIM, Fatichati Budiningsih, dr. Sp.PD, Agung

Susanto, dr. Sp.PD, Arief Nurudin, dr. Sp.PD, Agus Joko Susanto, dr. Sp.PD dan

Yulyani Werdiningsih, dr. Sp.PD yang telah memberi dorongan, bimbingan dan

bantuan dalam segala bentuk sehingga penulis bisa menyelesaikan penyusunan tesis.

7. Seluruh teman sejawat Residen Penyakit Dalam yang telah memberikan dukungan

dan bantuan kepada penulis baik dalam penelitian ini maupun selama menjalani

pendidikan.

8. Orangtua, kakek dan nenek, yang telah memberikan dorongan baik moril maupun

materil dalam menjalani pendidikan PPDS I Interna.

9. Semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu-persatu, yang telah membantu

penulis baik dalam menjalani pendidikan maupun dalam penelitian ini.

Penyusun menyadari bahwa dalam penyusunan dan penulisan tesis ini masih

banyak terdapat kekurangan, untuk itu penyusun mohon maaf dan sangat mengharapkan

saran serta kritik dalam rangka perbaikan penulisan penelitian tesis ini.

Surakarta, Desember 2012

Penyusun

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

viii

DAFTAR ISI

Halaman

HALAMAN JUDUL ........................................................................................... i

HALAMAN PENGESAHAN PEMBIMBING ................................................... ii

HALAMAN PENGESAHAN PENGUJI TESIS ................................................ iii

PANITIA PENGUJI TESIS ............................................................................... iv

MOTTO ............................................................................................................ iv

KATA PENGANTAR ........................................................................................ v

DAFTAR ISI ................................................................................................... viii

DAFTAR GAMBAR ......................................................................................... xi

DAFTAR TABEL ............................................................................................ xii

DAFTAR SINGKATAN ................................................................................... xiii

ABSTRAK .... ................................................................................................... xv

BAB 1 PENDAHULUAN .................................................................................. 1

1.1. Latar Belakang ................................................................................. 1

1.2. Rumusan Masalah ............................................................................ 5

1.3. Tujuan Penelitian .............................................................................. 5

1.3.1. Tujuan Umum ......................................................................... 5

1.3.2. Tujuan Khusus ......................................................................... 5

1.4. Manfaat Penelitian ............................................................................. 5

1.4.1 Manfaat Teoritis ....................................................................... 5

1.4.2 Manfaat Terapan ...................................................................... 6

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA . ....................................................................... .7

2.1. Penyakit Ginjal Kronik .................................................................... 7

2.2. Etiologi ........................................................................................... 8

2.3. Gambaran Klinis PGK ..................................................................... 8

2.4. Uremia ............................................................................................ 8

2.5. Program Terapi PGK ....................................................................... 9

2.6. TNF-α ............................................................................................. 13

2.7. Limfosit pada Sistem Imun .............................................................. 14

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

2.8. Hemodialisis . .................................................................................. 16

2.9. Kortikosteroid ............................................................................... 16

2.10. Steroid dalam tubuh ...................................................................... 18

2.11. Metilprednisolon. ......................................................................... .21

BAB 3 KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESIS. ................................ 233.1.

Kerangka Konseptual. ............................................................................ 23

3.2. Hipotesis Penelitian ........................................................................ 24

BAB 4 METODE PENELITIAN . .................................................................... .26

4.1. Jenis Penelitian . .............................................................................. 26

4.2. Tempat Penelitian ............................................................................ 26

4.3. Populasi Sampel ............................................................................. 26

4.3.1. Populasi Sasaran ................................................................... 26

4.3.2. Populasi Sumber ................................................................... 26

4.3.3. Populasi Sampel .................................................................... 26

4.4. Besar Sampel .................................................................................. 26

4.5. Sampel dan Cara Pemilihan Sampel ................................................ 27

4.6. Identifikasi variabel ........................................................................ 27

4.6.1. Variabel Tergantung ............................................................. 27

4.6.2. Variabel Bebas ...................................................................... 27

4.7. Definisi Operasional ....................................................................... 28

4.8. Biaya .............................................................................................. 29

4.9. Cara Kerja ...................................................................................... 30

4.10. Desain Analisa Stastitik ................................................................ 31

4.11. Alur Penelitian .............................................................................. 32

BAB 5 HASIL PENELITIAN ........................................................................... 33

5.1. Karakteristik Subyek Penelitian ...................................................... 33

5.2. Pengujian Variabel Utama .............................................................. 37

5.3. Hasil TNF-α dan Hitung Limfosit kedua kelompok ......................... 38

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

BAB 6 PEMBAHASAN ................................................................................... 43

6.1. Hasil Utama .................................................................................... 43

BAB 7 KESIMPULAN DAN SARAN ............................................................. 50

7.1. Kesimpulan .................................................................................... 50

7.2. Saran .............................................................................................. 50

DAFTAR PUSTAKA ....................................................................................... 51

LAMPIRAN ...................................................................................................... 58

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1. Algoritme Program Terapi Penyakit Ginjal Kronik ............................. 10

Gambar 2.2. Menjelaskan Patogenesis PJV pada pasien PGK ................................. 11

Gambar 2.3. Faktor – Faktor Resiko Aterosklerosis pada Uremia ............................ 12

Gambar 2.4. Menggambarkan Proses terjadinya Aterosklerosis .............................. 13

Gambar 2.5. Jalur Terbentuknya Sitokin Pro inflamasi ............................................. 14

Gambar 2.6. Titik Tangkap Steroid Dosis Rendah pada Inflamasi ........................... 15

Gambar 3.1. Kerangka Konsep Penelitian ................................................................ 25

Gambar 4.1. Diagram Alur Pemeriksaan TNF-α dan Hitung Limfosit ..................... 31

Gambar 4.2. Alur Penelitian .................................................................................... 32

Gambar 5.1. Grafik Batang rerata kadar TNF-α sebelum dan sesudah HD kedua

kelompok ............................................................................................ 41

Gambar 5.2. Grafik Batang rerata Hitung Limfosit sebelum dan sesudah HD kedua

kelompok ............................................................................................ 41

Gambar 5.3. Grafik Batang rerata kadar TNF-α dan Hitung Limfosit sebelum dan

sesudah HD kedua kelompok ............................................................... 42

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

xii

DAFTAR TABEL

Tabel 2.1. Kriteria Penyakit Ginjal Kronik ............................................................... 7

Tabel 2.2. Klasifikasi Penyakit Ginjal Kronik atas dasar Derajat Penyakit .............. 7

Tabel 2.3. Mortalitas Pasien yang Menjalani Dialisis ............................................... 10

Tabel 2.4. Aksi Glukokortikoid selama Respon Stres .............................................. 19

Tabel 2.5. Perbandingan Dosis Ekivalen Kortikosteroid Sistemik ........................... 22

Tabel 5.1. Perbandingan Jenis Kelamin Kelompok Perlakuan dan Kelompok

Kontrol ................................................................................................... 34

Tabel 5.2. Perbandingan Umur Kelompok Perlakuan dan Kelompok Kontrol ......... 35

Tabel 5.3. Perbandingan Variabel Karakteristik Klinis Kelompok Perlakuan dan

Kelompok Kontrol................................................................................... 36

Tabel 5.4. Perbandingan Kadar TNF-α dan Hitung Limfosit Sebelum dan Sesudah

Perlakuan pada Kelompok Kontrol .......................................................... 38

Tabel 5.5. Perbandingan Kadar TNF-α dan Hitung Limfosit Sebelum dan Sesudah

Perlakuan pada Kelompok Perlakuan ....................................................... 39

Tabel 5.6. Perbandingan Delta-TNF-α dan Delta-Hitung Limfosit pada Kelompok

Kontrol dan Kelompok Perlakuan ............................................................ 41

Tabel 6.1.Tipe Membran Dialisis ............................................................................. 46

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

xiii

DAFTAR SINGKATAN

ADMA : Asimetric Dimethylarginine

AGE : Advanced Glycosylation End Products

ATP : Adenosin Triposphate

cAMP : cyclic Adenosine Monophosphat

CCPD : Continous Cyclic Perotoneal dialysis

CRP : C- Reactive Protein

DP : Dialisis Peritoneal

EC : Endothelial Cell

ELFA : Enzyme Linked Fluorecence Assay

GSG-S : Glutahione Synthetase

GCS : Glutamylcysteine synthetase

GGT : Gagal Ginjal Terminal

GSHP : Glutathioneperoxidase

Hb : Hemoglobin

HD : Hemodialisis

Ht : Hematokrit

Hs-CRP : High sensitivity-C- Reactive Protein

ICAM - 1 : Inter Cellulare Adhession Molecule-1

IFN – γ : Interferon Gamma

IL - 1ß : Interleukin- 1ß

IL – 6 : Interleukin-6

IL – 8 : Interleukin – 8

IL-12 : Interleukin-12

kDA : Kilo Dalton

LFA : Leucocyte Functioning Antigen

LFG : Laju Filtrasi Glomerulus

LT : Leukotrien

MCP - 1 : Monocyte Chemoattractant Protein

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

xiv

MPO : Myeloperoxidase

NAS : N-asetil sistein

NFκβ : Nuclear Factor Kappa Beta

NO : Nitrite Oxyde

OAPP : Oxidation Advance Protein Plasma

PAM : Peptidyl Amidating Mono-oxygenase

PBMC : Peripheral Blood Mononuclear Cell

PCT : Prokalsitonin

PG : Prostaglandin

PGI : Prostasiklin

PGE2 : Prostaglandin E2

PGES : Prostaglandin Synthase

PGK : Penyakit Ginjal Kronis

PJK : Penyakit Jantung Vaskuler

PKV : Penyakit Kardio Vaskuler

RCT : Randomized Control Trial

ROS : Reactive Oksigen Species

SAMe : S-Adenosyl Methionine

SOD : Superoxide Dismutase

TLR : Toll-like Receptor

TNF– α : Tumor Necrosis Factor – Alpha

TXA2 : Tromboxane A2

Uji K-S : Uji Kolmogorof-Smirnov

VEGF : Vascular Endothel Growth Factor

VICAM -1 : Vasculare Inter Cellulare Adhession Molecule-1

VSMC : Vascular Smooth Muscle Cell

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

PENGARUH METILPREDNISOLON DOSIS RENDAH TERHADAP KADAR

TNF-α DAN HITUNG LIMFOSIT PADA PASIEN GAGAL GINJAL KRONIS

STADIUM V YANG MENJALANI DIALISIS DI RSUD Dr.MOEWARDI

SURAKARTA

David Indra W ,Bambang P, Wahid P

Sub Bagian Nefrologi, Bagian Ilmu Penyakit Dalam FKUNS/RSUD Dr. Moewardi Surakarta

Abstrak

Latar belakang. Penyebab kematian terbanyak (60%) penderita Penyakit Ginjal Kronik

Stadium V (CKD) adalah kejadian kardiovaskuler yang didasari aterosklerosis. Pasien

CKD yang menjalani hemodialisis rutin mempunyai hitung limfosit menurun dan TNF-α

yang meningkat sehingga memperbesar angka kematian kejadian kardiovaskuler. TNF-

α menyebabkan apoptosis limfosit. Steroid menghambat produksi TNF-α sehingga

apoptosis limfosit dihambat.

Metodologi.Jenis penelitian Randomized control trial /RCT, melibatkan 30 pasien CKD

non diabetikum yang menjalani HD seminggu 2 kali minimal 3 bulan – 5 tahun.15

sampel sebagai kontrol, 15 sampel dengan pemberian steroid dosis rendah. Steroid yang

dipakai methyl prednisolon 60 mg iv, 3 menit sebelum dialisa.

Hasil. Karakteristik subyek pada awal penelitian berbeda pada kelompok limfosit.

Didapatkan Delta hitung Limfosit kelompok perlakuan dan kontrol menurun, secara

statistik bermakna p=0,029 (p<0,05). Kadar TNF-α pasca hemodialisa meningkat pada

kelompok kontrol (p=0.002), tetapi menurun pada kelompok perlakuan (p=0.02). Kadar

TNF-α pasca dialisa kedua kelompok berbeda bermakna (p=0.008) Perbedaan selisih

(delta) TNF-α pasca dialisa antara kedua kelompok berbeda bermakna. (p=0.000)

Diskusi. Pasca dialisa didapatkan hasil hitung limfosit kelompok perlakuan yang

menurun, berbeda dengan teori. Mungkin disebabkan limfosit berukuran lebih kecil dari

ukuran membran dialyzer.Perbedaan hasil TNF-α kelompok perlakuan dan kontrol

terjadi akibat efek steroid dosis rendah mampu menghambat sitokin pro inflamasi

melalui penghambatan NF-KB. Pemberian steroid dosis rendah sebelum HD mampu

mencegah pelepasan TNF-α. . Disarankan penelitian lanjutan untuk hitung limfosit

dengan sampel yang lebih banyak

Kesimpulan. Kortikosteroid dosis rendah menghambat peningkatan TNF-α, akibat

hemodialisa, sehingga menurunkan kejadian penyakit kardiovaskuler.

Kata kunci : Haemodialisis, Hitung Limfosit, TNF-α, CKD, Steroid dosis

rendah

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

xvi

EFFECT LOW DOSE STEROID T0 TNF-α EXPESSION AND LYMPHOCYTE

COUNT DURING DIALISIS IN PATIENTS WITH CHRONIC KIDNEY

DISEASE STAGE V NON DIABETICUM AT

DR. MOEWARDI HOSPITAL SURAKARTA

David Indra W1,Bambang P

2, Wahid P

1Dept. of Internal Medicine FK UNS/RSUD Dr. Moewardi Surakarta

2Nephrology Div. Dept.of Internal Medicine FK UNS/RSUD Dr. Moewardi Surakarta

Abstract

Background

Mortality rate among CKD patients with hemodialysis still high, 60 % caused by

cardiovascular event. During hemodialysis, there is an acute inflammation process,

decreased of lymphocyte count production and increased TNF-α expression. TNF-α

increased the apoptosis of lymphocyte count, but steroid have inhibitory effect on the

expression and function of TNF-α.

Method

Randomized control trial study with 30 sample, 15 subjects given low dose steroid, 15

subject as control. Population study is non diabetic CKD stage V with dyalisis twice a

week, duration is 3 month - 5 year. Methyl prednisolon 60 mg IV is using as low dose

steroid, just 3 minute before hemodialysis.

Result

Characteristc subject different of group lymphocyte. Delta lymphocyte count between

two group was decreased, statistically significant (p=0.029). TNF-α expression

increased in control group (p=0.002), but decreased in intervention group (p=0.02). The

levels TNF-α significant different in both of group (p=0.008). Delta TNF-α are

significant different in both of group (p=0.000)

Discussion

The study showed that lymphocyte count intervention group decreased it means

different with teory. Maybe it caused by the size of lymphocyte is smaller than

membrane dialyzer. The difference result between intervention and control group is

caused by low dose corticosteroid, which inhibit TNF- production through NF-KB

inhibition. Low dose steroid is able to inhibit increasing of TNF-α during hemodialysis.

Suggested a further study with more sample and appropriate of timing sample.

Conclusion

Low dose steroid is able to inhibit increasing of TNF-α during hemodialysis.

Keywords : HD, CKD, TNF-α, Lymphocyte count, Low dose steroid

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

BAB 1

PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang.

Penurunan fungsi ginjal yang progresif mengakibatkan peningkatan

berbagai komplikasi diantaranya : anemia, malnutrisi, aterosklerosis, penyakit

osteodistrofi ginjal, neuropati dan penurunan kualitas hidup. Kesemuanya itu

berdampak pada peningkatan mortalitas (Weiner dkk, 2004).

Mortalitas pada pasien penyakit ginjal kronik (PGK), terutama yang

menjalani hemodialisis amat tinggi. Angka kematian terbanyak diakibatkan oleh

karena komplikasi kardiovaskuler. Pasien dengan penurunan fungsi ginjal tahap

awalpun sudah mempunyai resiko yang lebih tinggi akan terjadinya komplikasi

penyakit kaediovaskuler tersebut (Go dkk, 2004).

Pasien penyakit ginjal kronis yang menjalani hemodialisis, mempunyai

resiko 10-30 kali lebih besar untuk terjadinya kematian akibat penyakit jantung

vaskuler (PJV). Arterial Vasculer Disease dan Cardiomyopathy adalah penyebab

kematian yang terbanyak (Sarnak dkk., 2003). Go dkk, mendapatkan resiko

kematian pasien dengan PGK sampai melebihi 6 kali populasi normal, sedangkan

pada pasien yang menjalani hemodialisis dapat melebihi 100 kali normal

(Suharjono, 2007). Sedangkan dari data United States Renal Data System Annual

Data Report (USRDS-ADR), penyebab terbanyak kematian pasien yang

menjalani hemodialisis disamping Arterial heart disease adalah stroke (USDRS,

2003).

Prevalensi pasien penyakit ginjal kronik, diperkirakan akan semakin

meningkat. Tahun 2003, lebih dari 320.000 orang penderita PGK di Amerika

Serikat menjalani hemodialisis, dan diperkirakan akan mengalami peningkatan

sampai 650.000 pada tahun 2010 dan akan mencapai 2 juta orang pada tahun

2030. Dengan kondisi ini, resiko kematian akibat PJV juga akan semakin

meningkat. Penyebab pasti dan mekanisme peningkatan PJV pada penderita

penyakit ginjal kronik belum dapat dipastikan (Nolan, 2005).

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

Pasien penyakit ginjal kronik mempunyai faktor resiko klasik dan non

klasik terhadap PJV, akan tetapi mekanisme yang spesifik yang memudahkan

terjadinya PJV belum diketahui dengan pasti. Faktor utama yang mempengaruhi

terjadinya proses PJV adalah adanya inflamasi sebagai faktor yang sangat penting

dalam proses aterosklerosis (Stinghen dan Pecoits-Filho, 2007).

Morbiditas dan mortalitas akibat penyakit kardiovakuler pada pasien-

pasien yang menjalani hemodialisis, dipengaruhi oleh inflamasi kronik. Sebelum

dilakukan hemodialisis, inflamasi kronis sudah sering terjadi pada pasien penyakit

ginjal kronik. Dalam hal ini, uremia yang berkaitan dengan inflamasi menjadi

faktor penentu yang menjelaskan tetap tingginya kematian akibat penyakit

kardiovaskuler pada hemodialisis (Erten, 2007; Razeghi dkk., 2008).

Plak aterosklerosis terbentuk diawali oleh aktivasi limfosit T, makrofag

dan mast sel, yang nantinya akan meningkatkan pengeluaran ROS (Reactive

Oxygen Species), mediator lipid pro inflamasi, enzim hidrolitik, kemokin, sitokin

pro dan anti inflamasi serta growth factor (Erten, 2007; Bodiou, 2008).

Pada keadaan uremia akan terjadi stimulasi peningkatan kadar atau sintesis

IL-1 β dan TNF- α. IL1-β akan merangsang endotel mengekspresikan ICAM -1.

ICAM-1 akan berikatan dengan LFA sehingga monosit akan terikat pada

permukaan endotel dan akan dimasukkan ke subendotel (per-diapedesis). Semua

ini nantinya akan mengakibatkan monosit berubah nama menjadi makrofag,

dimana makrofag akan memakan LDL (VLDL yang telah diopsonifikasi oleh

ROS), sehingga makrofag akan terus memakan LDL dan VLDL tersebut akan

menjadi foam cell. Foam cell tersebut akan mengekspresikan growth factor dan

sitokin yang lain, akhirnya membentuk plak (Guntur, 2001; Purwanto, 2008).

Saat dilakukan hemodialisis, sekitar 35-65 % pasien menunjukkan tanda-

tanda inflamasi. Dialisis telah dihubungkan dengan perubahan akut pada aktivasi

komplemen, marker granulosit, fungsi makrofag, aktivasi sel T serta pelepasan

sitokin pro inflamasi. Penelitian pada pasien yang dihemodialisis menunjukkan

peningkatan produksi sitokin pro inflamasi seperti tumor necrosis factor α (TNF-

α), interleukin-1β (IL1-β) dan interleukin-6 (IL-6). (Malaponte, 2002)

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

TNF-α dan IL-1 selanjutnya akan memacu keluarnya ekspresi gen

Cyclooxigenase (COX) dan Phospholipase A2 yang mengakibatkan

meningkatnya sintesis prostaglandin, salah satunya prostaglandin E2 (PGE2).IL-1

dan TNF-α bekerja secara sinergis dalam menyebabkan terjadinya syok

hemodinamik, sintesis eicosanoid dan toksisitas sel. Sebagai akibat dari

peningkatan sintesis prostaglandin E2 adalah meningkatnya respon nyeri dan

menginduksi demam (Dinarello,1992)

TNF-α dapat memproduksi panas secara langsung dengan aksi

hipotalamik melibatkan pelepasan PGE2. Selain itu TNF-α juga menyebabkan

lepasnya IL 1-β yang memproduksi panas sendiri (demam endogen). IL 1-β

merangsang sel endotel menghasilkan PGE2 ini yang secara langsung

menstimulasi nucleus ventromedial hipotalamus untuk menghasilkan panas.

(Guntur, 2008)

Pasien uremia, pada PGK terutama mereka yang menjalani hemodilisis,

berada pada resiko tinggi untuk mengalami kerusakan akibat stress oksidatif

(Alhamdani dan Mohamed-Saiel, 2005). Ketidakseimbangan antara produksi ROS

dan pertahanan antioksidan menghasilkan kondisi stress oksidatif (SO), yang

dapat muncul baik dari defisiensi antioksidan atau peningkatan pembentukan ROS

seperti peroksinitrit (OONO-), asam hipoklorin (HOCL), atau anion superoksida

(Nanayakkara dan Gaillard, 2010). Pada PGK terjadi suatu keadaan

proinflammatory state karena terjadi peningkatan molekul kemokin, sitokin dan

molekul adhesi. Kondisi ini akan memacu terbentuknya SO.

Menurut Rieser dkk PGE2 bersinergi dengan TNF-α dalam menginduksi

sel dendritik manusia untuk memproduksi IL-12. IL-12 sendiri merupakan

sitokin pro inflamasi yang dapat menginduksi proliferasi Th-1, menghasilkan

interferon gamma dan selanjutnya akan mengaktifkan makrofag. Makrofag yang

teraktivasi akan mengeluarkan sitokin-sitokin pro inflamasi. Kondisi ini

memudahkan terjadinya atherosklerosis. Penelitian in vitro menunjukkan PGE2

saja tanpa stimulasi adanya LPS dapat menginduksi pengeluaran IL-12 oleh sel

dendritik, namun IL-12 yang diproduksi hanya sedikit. TNF-α saja tanpa PGE2

tidak mampu menginduksi pengeluaran IL-12 oleh sel dendritik. Tetapi saat PGE2

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

bersama-sama dengan TNF-α ternyata memberikan efek sinergistik yang

menghasilkan pengeluaran IL-12 dalam jumlah besar (Rieser, 1997)

Selama proses hemodialisis, kadar TNF-α dan sitokin pro inflamasi

lainnya seperti IL-1 dan IL-6 meningkat akibat terpapar kontaminasi dengan

dialisat. Tetapi dengan hemodialisis rutin dan jangka panjang akan terjadi

penurunan jumlah sitokin secara bermakna bila dibandingkan dengan yang

diterapi secara konservatif (Malaponte, 2002; Sukandar, 2006).

Pada penelitian yang dilakukan di Sub Bagian Nefrologi, Bagian Ilmu

Penyakit Dalam FK UNS/RSDM Surakarta, terbukti bahwa terjadi peningkatan

kadar TNF-α pada pasien-pasien penyakit ginjal kronik stadium V yang dilakukan

hemodialisis, dibandingkan dengan sebelum hemodialisis (Rosy, 2009).

Hemodialisis mempunyai beberapa efek antara lain: bioinkompatibilitas,

kontaminasi dengan cairan dialisat yang menghasilkan endotoksin

(lipopolisakarida) dan terlepasnya sitokin (Boure, 2004; Erten, 2007).

Beberapa zat terlarut seperti albumin, fibrin, β2-mikroglobulin, komponen

aktif komplemen C3 serta sitokin (IL-1 dan TNF-α) akan mengalami absorbsi

kedalam membran dialiser dan sebagian zat tersebut akan dieliminasi dari darah

selama proses hemodialisis (Tzanatos,2000; Malaponte, 2002; Sukandar, 2006).

Kortikosteroid dosis rendah mampu memblok jalur inflamasi melalui

sejumlah jalur. Antara lain kortikosteroid mampu menghambat produksi

prostaglandin melalui (i) induksi dan aktivasi annexine-1 (ii) induksi MAPK

fosfatase-1, dan (iii) menekan transkripsi siklooksigenase-2 (Rhen dan Cidlowski,

2005).

Titik tangkap pemberian kortikosteroid dosis rendah pada inflamasi

adalah mengurangi respon inflamasi sistemik, sebagai vasopressor, menghambat

produksi sitokin pro inflamasi seperti TNF-α, IL1-β, IL-6, dan selanjutnya akan

menghambat diproduksinya prostaglandin E2, ICAM, complemen, maupun CRP,

menghambat produksi mediator-mediator inflamasi seperti cyclooksigenase-2,

menurunkan adhesi leukosit ke endotel (Annane dan Caillon, 2003).

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

Berdasarkan data di atas, kami ingin meneliti pengaruh kortikosteroid

dosis rendah, dalam hal ini metilprednisolon, terhadap kadar TNF-α dan hitung

limfosit yang terjadi karena proses hemodialisis.

1.2. Rumusan Masalah

1.2.1. Apakah pemberian metilprednisolon dosis rendah dapat menurunkan

kadar TNF-α pada pasien Penyakit Ginjal Kronik stadium V yang

menjalani hemodialisis ?

1.2.2. Apakah pemberian metilprednisolon dosis rendah dapat meningkatkan

hitung limfosit pada pasien Penyakit Ginjal Kronik stadium V

yang menjalani hemodialisis ?

1.3. Tujuan Penelitian

1.3.1. UMUM

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh metilprednisolon

dosis rendah terhadap kadar TNF-α dan hitung limfosit pada pasien

PGK stadium V yang menjalani hemodialisis.

1.3.2. KHUSUS

1.3.1. Membuktikan adanya penurunan kadar TNF-α pada pasien

PGK stadium V pasca hemodialisis setelah diberikan

metilprednisolon dosis rendah pra hemodialisis.

1.3.2. Membuktikan adanya kenaikkan hitung limfosit pada pasien

PGK stadium V pasca hemodialisis setelah diberikan

metilprednisolon dosis rendah pra hemodialisis.

1.4. Manfaat Penelitian

1.4.1. Pengembangan Ilmu (Teoritis) memberikan bukti empiris terhadap

teori bahwa metilprednisolon dosis rendah dapat dipakai untuk

menurunkan kadar TNF-α dan meningkatkan hitung limfosit pada

pasien PGK stadium V pasca hemodialisis.

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

1.4.2. Terapan

1.4.1. Metilprednisolon dapat menurunkan proses inflamasi akibat

hemodialisis pada pasien PGK stadium V.

1.4.2. Menurunkan angka kesakitan dan kematian pasien PGK

stadiumV yang menjalani hemodialisis.

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. PENYAKIT GINJAL KRONIK

Penyakit ginjal kronik adalah suatu proses patofisiologis dengan etiologi

yang beragam yang dapat mengakibatkan penurunan fungsi ginjal secara progresif

dan pada umumnya akan berakhir dengan gagal ginjal. Gagal ginjal adalah suatu

keadaan klinis yang ditandai dengan penurunan fungsi ginjal yang irreversibel,

dimana pada suatu derajat sehingga memerlukan terapi pengganti ginjal yang

tetap, baik berupa dialisis atau transplantasi ginjal (Suwitra, 2006).

Pada pedoman K/DOQI, batasan penyakit ginjal kronik adalah kerusakan

ginjal yang terjadi selama atau lebih dari 3 bulan, berdasarkan kelainan patologik

atau petanda kerusakan ginjal seperti kelainan pada urinalisis. Selain itu, batasan

ini juga memperhatikan derajat fungsi ginjal atau Laju Filtrasi Glomerulus (LFG),

seperti terlihat pada tabel di bawah ini (K/DOQI, 2002).

Tabel 2.1. Kriteria Penyakit Ginjal Kronik

Kriteria Penyakit Ginjal Kronik

1.Kerusakan ginjal (renal damage) yang terjadi lebih dari 3 bulan, berupa kelainan

struktural atau fungsional, dengan atau tanpa penurunan laju filtrasi glomerulus

(LFG), dengan manifestasi :

- Kelainan patologis

- Terdapat tanda kelainan ginjal, termasuk kelainan dalam komposisi darah atau

urin, atau kelainan dalam test pencitraan (imaging test)

2. Laju filtrasi glomerulus (LFG) kurang dari 60 ml/menit/1,73m2 selama 3 bulan dengan

atau tanpa kerusakan ginjal.

Sumber : (Suwitra, 2006)

Pada individu dengan penyakit ginjal kronik, klasifikasi stadium ditentukan

oleh nilai laju filtrasi glomerulus, yaitu stadium yang lebih tinggi menunjukkan

nilai laju filtrasi glomerulus yang lebih rendah.

Tabel 2.2. Klasifikasi Penyakit Ginjal Kronik atas dasar Derajat Penyakit.

Derajat Penjelasan LFG

Kerusakan ginjal dengan LFG normal atau ↑

Kerusakan ginjal dengan LFG turun ringan

Kerusakan ginjal dengan LFG turun sedang

Kerusakan ginjal dengan LFG turun berat

Gagal ginjal

≥ 90

60 – 89

30 - 59

15 – 29

< 15 / dialisa

Sumber : (Suwitra, 2006)

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

Klasifikasi atas dasar derajat penyakit dibuat atas dasar LFG, yang dihitung

dengan menggunakan rumus Kockcroft-Gault sebagai berikut :

LFG (60 ml/menit/1,73m2) = (140-umur) x berat badan

72 x kreatinin plasma(mg/dl)

*) pada perempuan dikalikan 0,85

2.2. Etiologi Penyakit Ginjal Kronik.

Ada beberapa etiologi penyakit ginjal kronik yang sering kita jumpai,

diantaranya:

1. Glomerulonefritis, baik primer maupun sekunder

2. Penyakit ginjal herediter

3. Hipertensi esensial

4. Uropati obstruktif

5. Infeksi saluran kemih dan ginjal (pielonefritis)

6. Nefritis interstisial (Sukandar,2006)

2.3. Gambaran Klinis Penyakit Ginjal Kronik

Gambaran klinis pasien penyakit ginjal kronik meliputi :

a. Sesuai penyakit yang mendasari seperti diabetes mellitus, infeksi traktus

urinarius, batu traktus urinarius, hipertensi, hiperurikemia, Lupus

eritematosus Sistemik (LES) dan lain sebagainya.

b.Sindroma Uremia, yang terdiri dari : lemah, letargia, anoreksia, mual

muntah, nokturia, kelebihan volume cairan (volume overload), neuropati

perifer, pruritus, uremic frost, pericarditis, kejang-kejang sampai koma

c.Gejala Komplikasinya : hipertensi, anemia, osteodistrofi renal, payah

jantung, asidosis metabolik, gangguan keseimbangan elektrolit (Suwitra,

2006).

2.4. Uremia.

Uremia adalah suatu keadaan dimana terjadi peningkatan kadar nitrogen

urea dalam serum (azotemia) yang terjadi pada pasien gagal ginjal. Gejala uremia

muncul ketika GFR turun sampai kurang lebih 20% dari normal. Uremia juga

merupakan suatu tanda proinflamasi kronik seperti CRP dan meningkatnya kadar

sitokin proinflamasi yang berhubungan dengan peningkatan angka kematian.

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

Sitokin ini serta rangsangan inflamasi diduga mempunyai peran yang penting

terhadap progresifitas terjadinya proses aterosklerosis (Nolan, 2005).

Sampai saat ini donor ginjal masih sedikit, sehingga terapi uremia

didominasi oleh dialisis (Meyer dan Hostetter, 2007; Sukandar, 2006).

Pada pasien yang menjalani dialisis, mikroinflamasi kelihatannya menjadi

proses predisposisi dari cepatnya proses aterosklerosis dan komplikasi PJV.

Mikroinflamasi ini akan meningkatkan proses aterosklerosis pada pasien yang

menjalani dialisis kronik serta berhubungan dengan suatu keadaan inflamasi dan

kalsifikasi arteri koroner (Kras, 2007).

Saat ini dapat dipahami bahwa ada hubungan antara milieu uremia yang

merupakan suatu keadaan inflamasi ringan yang berjalan kronik. Dari beberapa

data menunjukkan bahwa fungsi ginjal memegang peranan yang penting pada

proses inflamasi, serta fungsi ginjal yang menurun ini berhubungan dengan

meningkatnya respon inflamasi (Suliman dan Stenvikel, 2008).

Uremia pada pasien PGK yang menjalani hemodialisis, diduga akan

menyebabkan peningkatan kadar sitokin, disamping itu proses dialisis itu sendiri

turut memberikan kontribusi terhadap peningkatan sekresi sitokin pada akhir

pelaksanaan hemodialisis. Dalam hal ini, membran dialisis dapat merangsang

meningkatnya pelepasan sitokin. Tetapi dengan dialisis yang rutin dan jangka

panjang akan terjadi penurunan jumlah sitokin secara bermakna bila dibanding

dengan pasien PGK yang hanya diterapi konservatif (Malaponte, 2002; Sukandar,

2006).

2.5. Program Terapi Penyakit Ginjal Kronik

Pada pasien penyakit ginjal kronik, kematian tersering diakibatkan oleh

penyakit jantung vaskuler dengan mortalitas hampir 40% hingga 50% jika disertai

gangguan serebrovaskuler pada pasien yang dilakukan dialisis reguler (Amaresan,

2005; Sukandar, 2006; Razeghi E dkk, 2008).

Perubahan-perubahan faal ginjal (LFG), bersifat individual untuk setiap

pasien gagal ginjal kronik, lama terapi konservatif bervariasi, dari bulan sampai

tahun. Pada gambar di bawah, akan terungkap algoritme program terapi PGK.

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

Gambar 2.1. Algoritme Program Terapi Penyakit Ginjal Kronik (Sukandar, 2006)

Pada pasien penyakit ginjal kronik, kematian tersering diakibatkan oleh

penyakit jantung vaskuler dengan mortalitas hampir 40% hingga 50% jika disertai

gangguan serebrovaskuler pada pasien yang dilakukan dialisis reguler (Amaresan,

2005; Sukandar, 2006; Razeghi dkk., 2008).

Tabel 2.3 Mortalitas Pasien yang Menjalani Dialisis

PENYAKIT PROSENTASE

1. Jantung vaskuler

Infark miokard

Gagal jantung kongestif

Henti jantung

2. Gangguan serebrovaskuler

3. Infeksi

4. Lain – lain

Sumber : (Sukandar, 2006)

Sebelum dilakukan hemodialisis, pada pasien dengan uremia, inflamasi

kronis sering terjadi. Uremia yang berkaitan dengan inflamasi, menjadi penentu

yang menjelaskan tetap tingginya kematian akibat penyakit jantung vaskuler pada

Penyakit Ginjal Kronik

Penyakit Ginjal Terminal

Konservatif

Dialisis

Transplantasi Berhasil

Hemodialisis

/CAPD

Gagal

Meninggal

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

hemodialisis. Aterosklerosis merupakan salah satu penyebab utama morbiditas

dan mortalitas pasien penyakit ginjal kronis (Papagiani dkk, 2003; Massy, 2005).

Ada tiga faktor penting yang berperan pada kerusakan vaskuler pada

penyakit ginjal kronis yaitu : (1). Faktor resiko yang klasik (framingham)

diantaranya hipertensi, dislipidemia, merokok dan diabetes mellitus; (2). Kelainan

yang terjadi pada penyakit ginjal kronis, diantaranya: uremia, sekunder

hiperparatiroid serta paparan pada bioincompabilitas membran dialisis serta cairan

dialisat tidak steril ; (3). Faktor resiko yang muncul seperti hiperhomosisteinemia,

aktifitas simpatik yang meningkat serta akumulasi dari inhibisi endogen seperti

sintesis nitrit-oxide (NO), asimetric dimethylarginin (ADMA) (Tripepi, 2003).

Pasien penyakit ginjal kronik memiliki resiko tradisional dan non

tradisional yang besar untuk penyakit jantung vaskuler, tetapi mekanisme spesifik

yang memediasi meningkatnya PJV belum terdefinisikan dengan baik. Namun

akhir-akhir ini, proses utama yang menyebabkan aterosklerosis telah memasukkan

inflamasi sebagai faktor yang memperberat aterosklerosis, seperti terlihat pada

gambar 2.2 (Stinghen dan Pecoits F, 2007).

Gambar 2.2. Menjelaskan Patogenesis PJV pada pasien PGK

(Sumber: Nolan, 2005)

Pada pasien dengan hiperuremia yang kronis yang disebabkan baik oleh

faktor-faktor renal maupun non renal, faktor-faktor resiko penyakit jantung dan

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

aterosklerosis saling mempengaruhi sebagai komorbiditas, seperti terlihat pada

gambar 2.3 di bawah ini :

Gambar 2.3. Faktor – Faktor Resiko Atherosklerosis pada Uremia

(Sumber: Santoro dan Mancini, 2002)

Pada gambar 2.4. dibawah ini, menjelaskan bahwa PGK menstimulasi

akumulasi toksin ureum, produksi ROS serta gangguan metabolisme mineral.

Sebagai akibatnya, semua itu akan menstimulasi sitokin pro inflamasi sistemik

seperti TNF-α dan IL-1 merangsang pembentukan CRP dan fibrinogen serta

respon vaskuler (MCP-1, IL-1β, ICAM-1 dan VICAM-1), yang nantinya akan

menyebabkan stimulasi disfungsi endotel, memudahkan terjadinya pembentukan

plak dan proses terjadinya aterosklerosis.

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

Gambar 2.4. Menggambarkan Proses terjadinya Aterosklerosis

(Sumber: Stinghen, 2007)

2.6 Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF –α)

Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF–α) dibentuk atas 212 asam amino

diatur pada homotrimers yang stabil dengan berat molekul 17 kDa. TNF-α adalah

suatu sitokin yang bersifat pleiotropik yang mempunyai kemampuan besar

terhadap efek proinflamasi pada aterosklerosis dan metabolik lain dan kelainan

inflamasi seperti obesitas dan resistensi insulin yang juga merupakan faktor resiko

terhadap PJV. TNF-α diproduksi oleh monosit dan makrofag. Keterlibatan TNF-α

dalam patogenesis aterosklerosis didukung oleh adanya plak aterosklerosis pada

manusia. Selain itu, kadar TNF-α dalam sirkulasi berhubungan dengan

peningkatan risiko infark miokardium yang berulang (Ridker dkk., 2000;

Kleemann dkk., 2008). TNF-α yang aktif dihasilkan oleh makrofag, NK sel, T-

limfosit dan B-limfosit (Morgera, 2003). PGK merupakan suatu penyakit

inflamasi, dimana stimulus inflamasi yang banyak terdapat pada pasien PGK

menyebabkan dilepaskannya sitokin termasuk inteleukin (IL-1, IL-6 dan TNF- α).

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

Meningkatnya kadar TNF- α terdapat pada keadaan inflamasi akut dan kronik

(Popa dkk., 2007). Angka normal dari TNF- α adalah < 8.1 pg/ml (Guntur, 2004).

Bagaimana TNF-α dapat diekspresikan dalam darah dapat diterangkan

pada gambar 2.5. Produk dari bakteri yang berupa lipopolisakarida (LPS) dapat

merangsang makrofag untuk mengekskresikan TNF-α. Pada jalur lain virus,

parasit, jamur yang berperan sebagai superantigen melalui sel limfosit

merangsang pembentukan Interferon (IFN) yang pada akhirnya juga dapat

merangsang makrofag untuk mengekskresikan TNF-α.

Gambar 2.5. Jalur Terbentuknya Sitokin Proinflamasi (dikutip dari Guntur, 2004).

Sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh Dandona dan kawan-kawan,

pada saat dilakukan hemodialisis akan terjadi kontak antara endotoksin yang

biasanya dihasilkan oleh bakteri Escherichia coli dengan darah, TNF-α akan

mulai diekspresikan dengan cepat 1 jam setelah kontak kemudian kadar TNF-α

akan mencapai puncak setelah 90 menit, dan mulai menurun setelah 6

jam.(Dandona, 1994)

2.7. Limfosit pada Sistem Imun

Sistem imun tubuh manusia berguna untuk melakukan resistensi terhadap

penyakit, terutama penyakit infeksi. Sistem imun tubuh terdiri atas sistem imun

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

alamiah atau non spesifik (innate/natural) dan didapat atau spesifik

(adaptive/acquired). Sistem imun spesifik memiliki kemampuan untuk mengenali

benda asing (antigen) dan kemudian menyingkirkannya dari sistem tubuh untuk

mencegah kerusakan pada tubuh. Sistem imun tubuh spesifik ini utamanya

diperankan oleh sel darah putih (leukosit) yang berperan banyak dalam

menjalankan sistem kekebalan humoral maupun selular. Limfosit adalah salah

satu jenis dari leukosit yang berperan dalam system imun tubuh, baik humoral

maupun selular. Lebih spesifik lagi, limfosit T, Limfosit B dan Natural Killer Sel.

Limfosit T dan B berperan dalam system imun selular, sedangkan sel Natural

Killer berperan dalam system imun humoral (Gandasurya, 2003).

Limfosit ini berperan pada adaptive immunity, yang artinya mereka

melakukan deferensiasi setelah mengenali antigen dengan membentuk limfosit

efektor dan limfosit memori. Limfosit efektor berguna untuk menghancurkan

antigen, baik dengan melepaskan antibody (dalam hal ini limfosit B, maupun

cytotoxic granul yang dilepaskan oleh sel T-sitotoxic). Adapun sel limfosit T-

helper juga memiliki peran yang utama dalam menjalankan respon sistem imun,

sebagai Antigen Presenting Cell yang memberi sinyal pada sel imun lain. Sel

memori ini kemudian tetap berada di sirkulasi selama beberapa waktu (5 minggu

hingga beberapa tahun) untuk mempersiapkan diri menghadapi antigen yang sama

di masa yang akan dating (Baratawidjaya, 2001)

Hitung limfosit secara mikroskopik tidak dapat membedakan antara

limfosit T dan limfosit B. Meningkatnya jumlah limfosit dalam tubuh

(limfositosis) biasanya merupakan tanda laboratorium dari terjadinya infeksi suatu

penyakit, dan bias pula terjadi pada pasien leukemia. (Baratawidjaya, 2001)

Pada pasien hemodialisa yang berulang pada pasien penyakit ginjal kronis

yang menerima terapi hemodialisa akan ditemui kadar limfosit yang menurun,

pathogenesis dan patofisiologi dari keadaan ini kurang begitu dimengerti,

hipotesis yang ada saat ini bahwa kadar ureum dan toksik metabolit lainnya yang

tidak bisa diekskresikan oleh ginjal menyebabkan defek dari jumlah, fungsi dan

umur limfosit tersebut (Meiyer, 2003)

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

Berkurangnya kadar limfosit yang beredar meningkatkan resiko terjadinya

infeksi pada pasien penyakit ginjal kronis stadium terminal. Berdasarkan studi

klinis, pada pasien penyakit ginjal kronis stadium terminal, ditemukan kadar

oksidan dalam darah yang meningkat disertai dengan meningkatnya sitokin pro-

inflamasi. Hal ini disebabkan karena adanya interaksi antara membran dialisa

dengan darah menginduksi terjadinya proses peradangan akut yang berujung pada

perubahan jumlah dan fungsi limfosit. (Donati, 2002)

2.8. Hemodialisis

Hemodialisis merupakan salah satu terapi pengganti ginjal buatan dengan

tujuan untuk mengeliminasi sisa-sisa produk metabolisme (protein) serta koreksi

gangguan keseimbangan cairan dan elektrolit antara kompartemen darah dan

dialisat melalui selaput membran semipermiabel yang berperan sebagai ginjal

buatan.

Komplemen yang teraktivasi dan leukosit, menyebabkan reaksi inflamasi

yang disebut dengan bioinkompatibilitas. Dimana proses ini tidak terlalu kuat bila

menggunakan membran sintetik yang mempunyai ukuran pori-pori yang besar

yang memudahkan aliran air dan meningkatkan kekuatan ultrafiltrasi, sehingga

dapat memudahkan molekul besar seperti solute uremia dibandingkan dengan

membran yang memiliki ukuran pori yang kecil (Boure T dan Vanholder R, 2004)

Beberapa zat terlarut (solute) seperti albumin, fibrin, β2-microglobulin,

komponen aktif komplemen, sitokin (IL-1 dan TNF-α) akan mengalami absorbsi

ke dalam membran dializer selama berlangsungnya proses hemodialisis. Sebagian

dari zat terlarut (solute) tersebut akan dieliminasi dari darah. Proses absorbsi

protein tergantung dari sifat hidrofobik membran.(Sukandar, 2006).

2.9. Kortikosteroid

Glukokortikoid dihasilkan dari glandula adrenal, mempunyai banyak fungsi

metabolisme karbohidrat, keseimbangan cairan dan elektrolit. Dapat memperbaiki

gejala klinik penyakit tetapi bukan merupakan terapi kausalis. Mempunyai efek

terhadap inflamasi-alergi berupa menekan aktivitas hiperreaktivitas tipe I, III dan

IV. Mempunyai peran baik terhadap reaksi alergi dan inflamasi (Guntur, 2004).

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

Kortisol dan analog sintetisnya dapat mencegah atau menekan timbulnya

gejala inflamasi akibat radiasi, infeksi, zat kimia, mekanik atau alergen. Gejala ini

umumnya berupa kemerahan, rasa sakit dan panas, pembengkakan di tempat

radang. Secara mikroskopis obat ini kecuali menghambat fenomena inflamasi dini

udem, deposit fibrin, dilatasi kapiler, migrasi leukosit ke tempat radang dan

aktivitas fagositosisnya, juga dapat menghambat manifestasi inflamasi yang telah

lanjut (proliferasi kapiler dan fibroblas, pengumpulan kolagen dan pembentukan

sikatrik) (Guntur, 2004).

Glukokortikoid memiliki efek anti inflamasi dan imunomodulator. Kortisol

menghambat transkripsi pengkodean gen sitokin pro inflamasi dengan cara

menurunkan aktivitas nuclear factor kappa (NF-кB) sebagai hasilnya,

kortikosteroid akan menghambat sintesis atau aksi sebagian besar sitokin pro

inflamasi (Rhen dan Cidlowski, 2005).

Meskipun efek anti inflamasi kortikosteroid terutama disebabkan oleh

penekanan sintesis sitokin pro inflamasi, sebagian efek juga disebabkan

peningkatan produksi sitokin anti inflamasi seperti IL-10. Glukokortikoid

menyebabkan pergeseran dari respon Th1 ke respon Th2, dimana akan terjadi

peningkatan produksi IL-4, IL-10 dan IL-13 (Ramirez, 1996).

Glukokortikoid mengurangi reaksi inflamasi dengan menurunkan ekspresi

molekul adhesi, menekan pengeluaran enzim proteolisis dan menghambat

aktivitas Cyclo-Oxygenase dan sintesis Nitric Oxide. Penghambatan sintesis Nitric

Oxide dan aktivitas Cyclo-oxygenase 2 tidak hanya menurunkan regulasi reaksi

inflamasi tetapi juga memiliki efek positif pada hemodinamik dengan mengurangi

produksi vasodilator dan faktor pro-koagulan. Aksi utama glukokortikoid selama

respon stres dapat dilihat pada tabel 2 (Marik dan Zaloga, 2002).

Bila glukokortikoid digunakan untuk masa kerja yang singkat (kurang dari

1 minggu) maka jarang terjadi efek samping yang serius. Bila diberikan untuk

waktu beberapa bulan atau tahun, timbul supresi adrenal, sedangkan pemberian

dengan dosis harian 100 mg kortisol atau lebih selama lebih dari 2 minggu akan

terjadi sindroma Cushing iatrogenik (Medrol, 2005)

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

2.9.1. Steroid dalam tubuh

Secara konvensional aktivasi produksi kortisol timbul melalui aktivasi

corticotropin releasing hormon-adrenocorticotropic hormon (CRH-ACTH). CRH

hipotalamus mengaktifasi kelenjar pituitari untuk mengeluarkan ACTH yang

selanjutnya akan memacu kortek adrenal untuk memproduksi kortisol dan

dehydroepiandrosterone. Sekresi CRH terjadi secara pulsatif dan ini diikuti oleh

pengeluaran ACTH secara pulsatif. Sistem simpatis susunan syaraf pusat akan

menstimulasi hipotalamus untuk memproduksi CRH (Marik dan Zaloga, 2002)

Kortisol bentuk kortikosteroid yang disekresi oleh kortek adrenal pada

orang sehat tanpa stress mempunyai kadar diurnal sesuai dengan rangsangan

kortikotropin yang disekresi oleh kelenjar pituitaria. Sekresi kortikotropin

dirangsang oleh Corticotropin Releasing Hormon (CRH), di mana <10% dalam

bentuk bebas. Pada keadaan infeksi berat/sepsis, trauma, luka bakar, dan operasi

akan terjadi peningkatan sekresi kortisol akibat peningkatan sekresi hormon

kortikotropin dan CRH. Mekanisme feed back tidak bekerja maksimal sehingga

variasi diurnal sekresi kortisol tidak normal. Gangguan pada mekanisme aksis

hipotalamus-pituitari-adrenal dikatakan disebabkan oleh banyaknya sitokin di

dalam sirkulasi pada keadaan tersebut. Pada keadaan ini juga terjadi penurunan

corticosteroid-binding globulin (CBG) sehinggga kortisol bebas akan semakin

tinggi.

Proses inflamasi dikatakan dapat memecah ikatan CBG dengan kortisol

oleh enzim neutrofil elastase. Sitokin inflamasi juga dapat meningkatkan kortisol

di jaringan karena sitokin ini dapat merubah metabolisme kortisol perifer dan

meningkatkan afinitas reseptor glukokortikoid terhadap kortisol. Tetapi tingginya

kadar sitokin inflamasi pada sepsis secara langsung dapat menghambat sintesa

kortisol oleh adrenal. Pemberian terapi kortikosteroid jangka lama dapat menekan

sekresi kortikotropin dan CRH akan menimbulkan atropi adrenal terutama jika

diberikan hidrokortison 30 mg sehari selama lebih dari 3 minggu. Pada keadaan

kadar sitokin yang rendah dalam darah, jaringan akan lebih sensitif terhadap

kortisol dibandingkan dengan keadaan sitokin tinggi yang akan menyebabkan

resistensi. Hal ini menandakan perlunya respon adrenal yang normal untuk dapat

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

mengontrol inflamasi. Hal ini sering disebut sebagai functional adrenal

insufficiency atau relative adrenal insufficiency artinya walaupun kadar kortisol

tinggi tetapi belum cukup untuk menekan proses inflamasi (Marik dan Zaloga,

2002 ; Cooper dan Stewart, 2003).

Keadaan critical illness juga dapat menyebabkan gangguan respon dari

kortisol. Keadaan tersebut disebabkan adanya gangguan dari aksis hipotalamus-

pituitari-adrenal, sehingga terjadi insufisiensi kortisol. Sintesis kortisol pada

adrenal dapat mengalami kekurangan, hal ini disebabkan adanya infark pituitary,

perdarahan adrenal, septikaemia dan sepsis. Pada keadaan sepsis dimana terjadi

peningkatan sitokin pro-inflamasi, dapat menghambat sintesis kortisol dari

adrenal (Guntur,2008).

Tes untuk menentukan terdapat respon atau tidak ada respon dilakukan tes

dengan memberikan 250 μg kortikotropin stimulasi dan diabsorbsi selama 30-60

menit. Bila terjadi peningkatan berarti masih dalam keadaan refrakter, tetapi

sebaiknya penggunaan steroid tidak perlu menunggu hasil tes tersebut (Cooper

dan Stewart, 2003)

Tabel 2.4. Aksi Glukokortikoid Selama Respon Stres

Efek Kardiovaskuler

- Menjaga tonus vaskluer

- Mengatur permeabilitas vaskuler

- Meningkatkan sensitifitas vaskuler terhadap katekolamin

- Mengatur pengeluaran kalium dan potassium

- Mengatur pengeluaran air

- Meningkatkan sintesis dan afinitas reseptor β adrenergic

Efek Anti Inflamasi

- Mengurangi produksi sitokin pro inflamasi (TNF-α, IL-1β, IL-6)

- Meningkatkan sintesis sitokin anti inflamasi (IL-10, IL-Ira)

- Menurunkan ekspresi molekul adhesi

- Menghambat sintesis kemokin

- Menghambat sintesis phospholipase A2

- Menghambat sintesis cyclooxygenase-2

- Menghambat sintsesis nitric oxide Synthase

Efek Metabolik

- Menstimulasi glukoneogenesis

- Menghambat ambilan glukosa di jaringan perifer

- Menstimulasi glikogenolisis di hepar

- Aktivasi proses lipolisis

Dikutip dari : (Marik dan Zaloga, 2002)

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

Titik tangkap pemberian kortikosteroid dosis rendah pada inflamasi adalah

mengurangi respon inflamasi sistemik, sebagai vasopressor, menghambat

produksi sitokin pro inflamasi, menghambat produksi mediator-mediator

inflamasi seperti cyclooksigenase-2, menurunkan adhesi leukosit ke endotel

(Anane dan Caillon, 2003)

Kortikosteroid mampu memblok jalur inflamasi melalui sejumlah jalur.

Antara lain kortikosteroid mampu menghambat produksi prostaglandin melalui (i)

induksi dan aktivasi annexin-1, (ii) induksi MAPK fosfatase-1, dan (iii) menekan

transkipsi siklooksigenase-2. Kortikostreroid juga dapat menghambat produksi

sitokin-sitokin proinflamasi melalui penghambatan aktivasi NF Kappa Beta.

(Rhen dan Cidlowski,2005)

MD-2CD14

LPS bp

TLR4

My D88

TRAF6IRAK

NF-KB

ENDOTOKSIN

NIK/MKK

IKK

Target Genes

- Insulin Treatment

Guntur, 2008, Bratawijaya, Purwanto 2010

- Metformin

-Low doseKortikosteroid

- Statin- ACE Inhibitor- AG II Blocker- Anti ROS- NO- Bradikinin

- Oestrogen

TNF-

IL-6 IL-12

IL-1

IL-8

TGFβ-1

CYTOKINES

Gambar 2.6. Titik Tangkap Steroid Dosis Rendah pada Inflamasi

(Sumber : Guntur, 2008 ; Purwanto,2010)

Pemberian kortikosteroid dosis rendah dapat mengurangi respon inflamasi

sistemik, sebagai vasopresor, menghambat produksi sitokin pro inflamasi,

menghambat produksi mediator-mediator inflamasi, dan menurunkan adhesi

leukosit ke endotel (Anane dan Cailon, 2003). Selain itu penggunaan

kortikosteroid mampu menurunkan ekspresi IL-6 dan iNOS sebagai pemicu

apoptosis yang diinduksi oleh sejumlah rangsangan inflamasi (Sorrels dan

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

Sapolsky, 2007; Roth dan Hanspeter, 2004). Sehingga kortikosteroid dosis rendah

akan menghambat ekspresi NF-KB maupun caspase (Szabo dkk., 2002).

Dalam hubungannya dengan apoptosis, kortikosteroid menunjukkan efek

berupa penekanan maupun potensiasi terhadap proses apoptosis. Kortikosteroid

yang dilepaskan selama inflamasi terlihat meningkatkan apoptosis thymosit

(Moran dkk., 2005), yang dimediatori oleh induksi caspase-9 (Oberholzer dkk.,

2001). Sebaliknya kortikosteroid mempunyai efek anti apoptosis pada netrofil, sel

epitel, dan fibroblas (Moran dkk., 2000).

Penggunaan klinik kortikosteroid sebagai anti inflamasi merupakan terapi

paliatif, dalam hal ini penyebab penyakit tetap ada hanya gejalanya yang

dihambat. Sebenarnya hal inilah yang menyebabkan obat ini banyak digunakan

untuk berbagai penyakit, bahkan sering disebut life saving drug, tetapi juga

mungkin menimbulkan reaksi yang tidak diinginkan. Karena gejala inflamasi ini

sering digunakan sebagai dasar evaluasi terapi inflamasi, maka pada penggunaan

glukokortikoid kadang-kadang terjadi masking effect, dari luar penyakit

nampaknya sudah sembuh tetapi infeksi di dalam masih terus menjalar (Guntur,

2004).

2.9.2. Metilprednisolon

Metilprednisolon adalah derivat dari prednisolon yang mempunyai

kelebihan sebagai anti inflamasi yang sangat kuat dengan efek samping yang lebih

sedikit bila dibandingkan dengan steroid yang lain. Efek retensi air dan sodium

sangat minimal, efek samping iritasi lambung juga minimal. Metilprednisolon

dimetabolisme di dalam hepar menjadi metabolit inaktif yaitu 20B-

hydroksimethylperdnisolon dan 20B-hydroksi-6a methylprednisolone (Medrol,

2005).

Sebagai adrenokortikoid, metilprednisolon berdifusi melewati membran dan

membentuk kompleks dengan reseptor sitoplasmik spesifik. Kompleks tersebut

kemudian memasuki inti sel, berikatan dengan DNA dan menstimulasi rekaman

messenger RNA (mRNA) dan selanjutnya sintesis protein dari berbagai enzim

akan bertanggung jawab pada efek sistemik adrenokortikoid (Medrol, 2005).

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

Glukokortikoid menghambat akumulasi sel inflamasi, termasuk makrofag

dan leukosit pada lokasi inflamasi. Metilprednisolon juga menghambat

fagositosis, pelepasan enzim lisosomal, sintesis dan atau pelepasan beberapa

mediator kimia inflamasi. Meskipun mekanisme yang pasti belum diketahui

secara lengkap, kemungkinan efeknya melalui blokade faktor penghambat

makrofag (MIF), menghambat lokalisasi makrofag, reduksi atau dilatasi

permeabilitas vaskuler yang terinflamasi, dan mengurangi lekatan leukosit pada

endothelium kapiler, menghambat pembentukan oedem dan migrasi leukosit serta

meningkatkan sintesis lipomodulin (macrocortin), suatu inhibitor fosfolipase A2,

memediasi pelepasan asam arakidonate dari membran fosfolipid (Medrol, 2005).

Metilprednisolon mempunyai waktu paruh 78-188 menit di dalam darah,

dan mempunyai konsentrasi puncak dalam 1-2 jam setelah diberikan. Pemberian

dosis metilprednisolon dibagi dalam 2 kategori yaitu dosis tinggi diberikan

dengan dosis > 60 mg perhari atau setara dengan hidrocortison >300 mg perhari.

Dosis rendah diberikan dalam 6o mg perhari atau setara dengan hidrocortisone

300 mg perhari (Anane, 2007).

Tabel 2.5. Perbandingan Dosis Ekivalen Kortikosteroid Sistemik

Nama Potensi antiinflamasi relatif Dosis ekivalen (mg)

Hidrokortison 1 20

Kortison 0,8 25

Prednison 4 5

Metilprednisolon 5 4

Prednisolon 5 4

Deksametason 20-30 0,75

Sumber : (Medrol, 2005)

Metilprednisolon dalam dosis sedang dan diberikan dalam waktu kurang

dari 2 minggu, tidak akan menimbulkan efek samping secara umum. Sedangkan

pemberian dalam dosis besarpun dan diberikan dalam waktu lebih dari 2 minggu,

tidak akan menimbulkan efek retensi natrium seperti glukokortikoid lainnya

(Medrol, 2005).

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

BAB 3

KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESIS

3.1.Kerangka Konseptual

Gagal ginjal adalah suatu keadaan klinis yang ditandai dengan penurunan

fungsi ginjal yang ireversibel, dimana pada suatu derajat yang memerlukan terapi

pengganti ginjal yang tetap, berupa dialisis atau transplantasi ginjal (Suwitra,

2006)

Hemodialisis merupakan merupakan salah satu terapi pengganti ginjal

buatan yang bertujuan untuk mengeliminasi sisa-sisa produk metabolisme

(protein) dan memperbaiki gangguan keseimbangan cairan dan elektrolit antara

kompartemen ginjal buatan (Rahardjo dkk., 2006).

Beberapa zat terlarut seperti albumin, fibrin, β2-mikroglobulin, komponen

aktif komplemen serta sitokin (IL-1 dan TNF-α) akan mengalami absorbsi ke

dalam membran dializer selama proses hemodialisis dan sebagian dari zat tersebut

akan dieliminasi dari darah (Sukandar, 2006).

Pada PGK, toksik uremik akan mengakibatkan perubahan phenotipe sel-sel

endotel dan akan meningkatkan produksi ROS serta gangguan metabolisme

mineral. Sebagai akibatnya, semua itu akan menstimulasi sitokin pro inflamasi

sistemik seperti TNF-α dan IL-1 merangsang pembentukan CRP dan fibrinogen

serta respon vaskuler (MCP-1, IL-1β, ICAM-1 dan VICAM-1), yang nantinya akan

menyebabkan stimulasi disfungsi endotel, memudahkan terjadinya pembentukan

plak dan proses terjadinya aterosklerosis. Hemodialisis akan merangsang produksi

sitokin pro inflamasi seperti IL-1, IL-6 dan TNF-α. IL-6 akan merangsang

pembentukan hs-CRP, yang nantinya akan mengaktifkan sistem komplemen.

Komplemen yang teraktivasi dan leukosit, menyebabkan reaksi inflamasi yang

disebut dengan bioinkompatibilitas (Boure dan Vanholder, 2004 ; Stinghen dan

Pecoits-F, 2007).

Kortisol dan analog sintetisnya dapat mencegah atau menekan timbulnya

gejala inflamasi akibat radiasi, infeksi, zat kimia, mekanik atau alergen. Gejala ini

umumnya beruipa kemerahan, rasa sakit dan panas, pembengkakan di tempat

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

radang. Secara mikroskopis obat ini kecuali menghambat fenomena inflamasi dini

udem, deposit fibrin, dilatasi kapiler, migrasi leukosit ke tempat radang dan

aktivitas fagositosisnya, juga dapat menghambat manifestasi inflamasi yang telah

lanjut (proliferasi kapiler dan fibroblas, pengumpulan kolagen dan pembentukan

sikatrik) (Guntur, 2005).

Titik tangkap pemberian kortikosteroid dosis rendah pada inflamasi adalah

mengurangi respon inflamasi sistemik, sebagai vasopressor, menghambat

produksi sitokin pro inflamasi, menghambat produksi mediator-mediator

inflamasi seperti cyclooksigenase-2, menurunkan adhesi leukosit ke endotel

(Anane dan Caillon, 2003)

Kortikosteroid mampu memblok jalur inflamasi melalui sejumlah jalur.

Antara lain kortikosteroid mampu menghambat produksi prostaglandin melalui (i)

induksi dan aktivasi annexin-1, (ii) induksi MAPK fosfatase-1, dan (iii) menekan

transkipsi siklooksigenase-2. Kortikostreroid juga dapat menghambat produksi

sitokin-sitokin pro inflamasi melalui penghambatan aktivasi NF Kappa Beta

(Rhen dan Cidlowski, 2005).

3.2.Hipotesis Penelitian

3.2.1 Metilprednisolon dosis rendah dapat menurunkan kadar TNF-α pada

pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis .

3.2.2 Metilprednisolon dosis rendah dapat meningkatkan hitung limfosit

pada pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis .

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

├───────────────────────

Gambar 3.1 Kerangka Konsep Penelitian

Keterangan :

1. : meningkatkan

2. : menurunkan

3.├──── : menghambat

4. Ag – Ab : Antigen – Antibodi

5. TNF–ά : Tumor Necrosis Factor- alpha

6. IL-1β : Interleukin- 1 beta.

7. IL-6 : Interleukin – 6

8. PGE2 : Prostaglandin E2

Menurunkan Meningkatkan

metilprednisolon

Penyakit Ginjal Kronik stadium V

Hemodialisis

Makrofag

Ag - Ab

IL- 6

IL -1β

Bio-inkompatibilitas

Membran dialisis

Kontaminasi

cairan dialisat

Lose

dialiser

PGE2 TNF -α

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

BAB 4

METODOLOGI PENELITIAN

4.1. Jenis dan Rancangan Penelitian

Jenis penelitian ini adalah eksperimen dengan randomisasi (Randomized

Control Trial / RCT )

4.2. Tempat Penelitian

Penelitian ini dilakukan di Unit Hemodialisis RSUD Dr. Moewardi

Surakarta.

4.3. Populasi Sampel

4.3.1. Populasi sasaran : Pasien Penyakit Ginjal Kronik stadium V yang telah

melakukan hemodialisis selama 3 bulan sampai 5

tahun.

4.3.2. Populasi sumber : Pasien Penyakit Ginjal Kronik stadium V yang telah

melakukan hemodialisis selama 3 bulan sampai 5

tahun seminggu sekali di unit Hemodialisa RSUD

Dr. Moewardi Surakarta.

4.3.3.Populasi sampel : Diambil acak pada semua pasien Penyakit Ginjal

Kronik stadium V yang telah menjalani hemodialisis

selama 3 bulan sampai 5 tahun seminggu sekali di

Unit Hemodialisa RS Dr. Moewardi Surakarta, dan

bersedia diambil darahnya untuk penelitian.

4.4. Besar Sampel

Penelitian ini merupakan penelitian eksperimen pendahuluan sederhana

dengan menggunakan kelompok eksperimen dan kelompok kontrol, maka

jumlah anggota sampel ditentukan masing-masing antara 10 s/d 20 (Dahlan,

2005 ; Sugiyono 2009).

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

Sedangkan menurut Steel dan Torrie , penelitian eksperimental ini dilakukan

pada populasi (N) tidak diketahui,sehingga dapat dipakai rumus untuk

menentukan besar sampel (n) sebagai berikut:

n = (Steel and Torrie, 1980)

Karena 2 sulit ditaksir dari literatur, studi yang sama sebelumnya atau studi

pendahuluan oleh peneliti, maka diasumsikan 2

2, sehingga hasilnya

n= (Z½ + Z )2

n = (1,645 + 0,842)2 = 6,185 dibulatkan menjadi 7

Keterangan:

n = besar sampel masing-masing kelompok

Z½ = nilai standar normal, yang besarnya tergantung

Bila = 0,05 Z½ = 1,645

Z = nilainya tergantung yang ditentukan (berdasarkan tabel)

= error untuk menerima H0, bila H0 salah

Bila = 0,08 Z = 0,842

= selisih antara rerata variabel terapi dan kontrol yang

Diharapkan oleh peneliti

= standar deviasi

Maka dalam penelitian ini diambil sampel 30 orang dengan pembagian 15

orang mendapatkan perlakuan dengan metilprednisolon dan 15 orang tanpa

perlakuan.

4.5. Identifikasi Variabel

4.5.1. Variabel tergantung :

a. TNF –α

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

b. Hitung Limfosit

4.5.2. Variabel bebas : metilprednisolon dosis rendah, hemodialisis

4.6. Definisi Operasional

4.6.1. Penderita Gagal Ginjal Kronik stadium V :

Penderita yang memenuhi kriteria seperti di bawah ini :

Kriteria Penyakit Ginjal Kronik

1.Kerusakan ginjal (renal damage) yang terjadi lebih dari 3 bulan, berupa

kelainan struktural atau fungsional, dengan atau tanpa penurunan laju filtrasi

glomerulus (LFG), dengan manifestasi :

a. Kelainan patologis

b. Terdapat tanda kelainan ginjal, termasuk kelainan dalam

komposisi darah atau urin, atau kelainan dalam test

pencitraan (imaging test)

2.Laju filtrasi glomerulus (LFG) kurang dari 60 ml/menit/1,73m2 selama 3

bulan dengan atau tanpa kerusakan ginjal.

Stadium V : bila Laju Filtrasi Glomerulus < 15, penderita

mengalami penyakit gagal ginjal kronik tanpa melihat

penyebabnya, penderita sudah menjalani hemodialisis selama

minimal 3 bulan, dengan waktu seminggu sekali.

Kriteria Inklusi antara lain :

1. Pasien sudah tegak diagnosis PGK stadium V yang dibuktikan dengan

pemeriksaan USG ginjal, laboratorium darah dan pemeriksaan urin

memenuhi kriteria K/ DOQI 2002

2. Usia 18-59 tahun

3. Pasien tidak sedang dalam kondisi infeksi

4. Pasien tidak dalam keadaan sepsis

5. Tensi sistolik lebih dari 100 mmHg

6. Hb lebih dari 6 mg/ dL

7. Tidak didapatkan aritmia jantung

8. Tidak menderita hepatitis B dan C kronik.

Kriteria Eksklusi antara lain :

1. Pasien PGK dengan nefropati diabetik stadium V

2. Pasien PGK yang sedang menjalani terapi dengan steroid

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

3. Pasien PGK stadium V dengan keganasan

4. Pasien PGK stadium V dengan uropati obstruktif.

Pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan ekslusi selanjutnya dilakukan

randomisasi.

4.6.2. Hemodialisis : Alat Hemodialisis yang digunakan adalah dializer

dari Nipro dengan model no FB- 110T dengan spesifikasi :

Sterilisasi

Bahan

Diameter lubang

Ketebalan

Permukaaan efektif

Panjang efektif

Volume tampung darah

EOG

Cellulose Asetat

200 µm

15 µm

1,1 m2

200 mm

75 mL

Hemodialisis dilakukan selama 4 jam

4.6.3. TNF-α : Kadar TNF-α diukur dari darah responden yang diambil

3-5 menit pra dialisis dan setelah hemodialisis 4 jam,

dilakukan pengukuran secara quantitative metode TNF-α

/ TNFSF 1A Immunoassay di laboratorium Prodia

Surakarta

4.6.4.Hitung Limfosit: diukur dari darah responden yang diambil 3-5

menit pra dialisis dan setelah hemodialisis 4 jam, dan

dilakukan pengukuran secara kualitatif di laboratorium

Prodia Surakarta

4.6.5. Metilprednisolon : Digunakan metillprednisolon dosis rendah

(60 mg) bolus IV 3-5 menit sebelum hemodialisis

4.7. Waktu

Waktu yang diperlukan dalam penelitian ini adalah 3 bulan.

4.8. Biaya

Biaya penelitian diperkirakan lebih kurang Rp.16.000.000,-

4.9. Cara Kerja

Subyek penelitian diberikan inform consent subyek dibagi 2 kelompok

dengan cara diundi memakai gulungan kertas bertuliskan angka 1-30. Satu

kelompok (yang berangka genap) mendapatkan perlakuan dengan

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

metilprednisolon, dan kelompok yang lain (berangka ganjil) tidak

mendapatkan perlakuan. Kelompok yang tidak mendapat perlakuan, 3-5

menit sebelum dilakukan hemodialisis diambil sampel darahnya, kemudian

diperiksa kadar TNF-α dan hitung limfosit. 4 jam setelah hemodialisis,

diambil kembali sampel darahnya dan dilakukan pemeriksaan kadar hs-CRP

dan komplemen C3. Kelompok yang mendapatkan perlakuan, 3-5 menit

sebelum dilakukan hemodialisis, diambil sampel darahnya untuk diperiksa

kadar TNF-α dan hitung limfosit kemudian diberikan injeksi

metilprednisolon 60 mg intra vena bolus kemudian menjalani hemodialisa. 4

jam setelah hemodialisis berakhir, diambil sampel darahnya untuk diperiksa

kadar TNF-α dan hitung limfosit.

Prinsip pemeriksaan TNF-α (Metode sandwich enzym Imunoassay):

Suatu monoklonal antibodi yang spesifik untuk TNF-α diteteskan/ pre

coated pada microplate. Standar dan sampel diteteskan pada cekungan

microplate yang sudah dilapis antibodi anti TNF-α tersebut. TNF-α

yang ada akan terikat pada antibodi tersebut. Sesudah dilakukan

pencucian untuk membuang substansi yang tidak terikat, suatu enzyme-

linked policlonal antibodi spesifik untuk TNF-α dimasukkan pada

cekungan tersebut. Kemudian dilakukan pencucian lagi. Diberikan

larutan substrat pada cekungan tersebut. Sesudah diinkubasi, diberikan

cairan amplifier dan akan timbul warna sesuai dengan proporsi kadar

TNF-α yang terikat pada antibodi. Perubahan warna yang timbul

ditunggu sampai berhenti dan kemudian dilakukan pengukuran. Kadar

TNF-α dalam serum darah baru dapat terdeteksi bila kadarnya telah

mencapai > 0.5 pg/mL

Prinsip Hitung Limfosit: Sampel diukur dari darah responden yang

diambil 3-5 menit pra dialisis dan setelah hemodialisis 4 jam, dan

dilakukan pengukuran secara quantitative di laboratorium Prodia

Surakarta, kemudian dilakukan uji statistik untuk mengetahui kemaknaan

hitung limfosit tersebut.

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

Gambar 4.1 Diagram Alur Pemeriksaan TNF-α dan Hitung Limfosit

4.10. Desain analisis statistik

Data yang diperoleh kemudian dilakukan analisis statistik

menggunakan SPSS.13 for windows dengan uji beda mean dengan Uji t

untuk menilai kemaknaan perbedaan mean antara kadar TNF-α dan hitung

limfosit pada pasien PGK stadium V pasca hemodiálisis tanpa pemberian

metilprednisolon dibandingkan dengan kadar TNF-α dan hitung limfosit

pada pasien PGK stadium V pasca hemodiálisis dengan pemberian

metilprednisolon.

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

4.2. Alur Penelitian

Gambar 4.2 Alur Penelitian

Randomisasi

Sampel darah PraTest

TNF-α dan Hitung limfosit

Metilprednisolon 60 mg iv

3 menit sebelum HD

Sampel darah Pra Test

TNF-α dan Hitung limfosit

Hemodialisis 4 jam Hemodialisis 4 jam

Sampel darah Pasca Test

TNF-α dan Hitung limfosit

Sampel darah Pasca Test

TNF-α dan Hitung limfosit

Penderita Penyakit Ginjal Kronis std V

Kelompok Kontrol

Kelompok Perlakuan

Analisis Statistik

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

BAB 5

HASIL PENELITIAN

5.1. Karakteristik Subyek Penelitian

Penelitian ini dimaksudkan untuk mengetahui sejauhmana pengaruh

metilprednisolon dosis rendah terhadap kadar TNF-α dan Hitung Limfosit pada

pasien penyakit gagal ginjal kronis stadium V pasca menjalani hemodialisis

selama 3 bulan sampai 5 tahun. Subyek penelitian berjumlah 30 orang dibagi

dalam dua kelompok sampel yaitu kelompok kontrol dan kelompok perlakuan

dimana masing-masing berjumlah 15 orang. Kelompok perlakuan mendapatkan

perlakuan dengan pemberian metilprednisolon dosis rendah, sedangkan kelompok

kontrol tidak mendapatkan perlakuan dimaksud.

Sebelum melakukan analisis lebih lanjut, lebih dahulu dijelaskan

karakteristik subyek penelitian untuk masing-masing kelompok sampel. Selain

deskripsi singkat tentang karakteristik subyek penelitian, sekaligus dilihat

sejauhmana tingkat homogenitas karakteristik subyek penelitian itu berdasarkan

kelompok sampel. Karakteristik penelitian yang berupa variabel kualitatif, uji

homogenitas dilakukan menggunakan uji Chi Square. Karakteristik penelitian

yang berupa variabel-variabel kuantitatif, uji homogenitas dilakukan

menggunakan uji beda 2 mean dimana jenis ujinya didasarkan pada distribusi data

variabel karakteristik itu. Jika distribusi data variabel bersifat normal, maka uji

beda 2 mean menggunakan jenis analisis statistik parametrik yaitu uji t untuk beda

2 mean sampel independent. Namun apabila distribusi data bersifat tidak normal,

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

maka uji beda 2 mean menggunakan jenis analisis statistik non parametrik yaitu

uji Mann-Whitney.

Karakteristik jenis kelamin dan hasil uji homogenitas variabel karakteristik

jenis kelamin dimaksud menunjukkan bahwa variabel jenis kelamin ternyata

homogen antara kelompok sampel kontrol dan perlakuan. Nilai chi kuadrat

didapatkan sebesar 1,292 dengan probabilitas sebesar 0,256 (p > 0,05) yang

berarti tidak ada perbedaan proporsi jenis kelamin laki-laki atau perempuan antara

kelompok kontrol dan kelompok perlakuan.

Tabel 5.1.

Perbandingan Jenis Kelamin Kelompok Perlakuan dan Kelompok Kontrol

Jenis Kelamin Perlakuan Kontrol Uji Chi Square

n % N % Χ2 P value

Laki-laki 8 53,33 11 73,33 1,292 0,256

Perempuan 7 46,67 4 26,67

Sumber : Data Primer 2012, diolah.

Berdasarkan tabel 5.1. di atas, pada kelompok perlakuan dari 15 orang

sampel terdiri dari 8 orang laki-laki (53,33 persen) dan 7 orang perempuan (46,67

persen), sedangkan pada kelompok kontrol dengan 15 orang sampel terdiri dari 11

orang laki-laki (73,33 persen) dan 4 orang perempuan (26,67 persen). Dengan

komposisi jenis kelamin itu didapatkan hasil pengujian bahwa variabel jenis

kelamin homogen berdasarkan kelompok sampel.

Variabel karakteristik umur responden menunjukka nilai rata-rata 45,67

tahun untuk kelompok perlakuan dengan standar deviasi 9,57 tahun dan sebesar

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

46,73 tahun untuk kelompok kontrol dengan standar deviasi sebesar 14,19 tahun.

Distribusi data variabel umur bersifat normal sehingga uji homogenitas untuk

variabel umur digunakan uji parametrik uji t untuk beda 2 mean sampel

independent.

Hasil analisis uji beda 2 mean menggunakan uji t sampel indepent

mendapatkan nilai t sebesar – 0,241 dengan probabilitas 0,811 (p > 0,05). Hasil

itu menunjukkan uji beda 2 mean yang tidak signifikan pada derajat signifikansi 5

persen, yang berarti bahwa rata-rata umur antar kedua kelompok sampel itu tidak

berbeda secara meyakinkan atau dengan kata lain variabel karakteristik umur

bersifat homogen. Deskripsi dan hasil pengujian karakteristik umur adalah sebagai

berikut:

Tabel 5.2.

Perbandingan Umur Kelompok Perlakuan dan Kelompok Kontrol

Variabel

Perlakuan Kontrol Uji t Beda 2

Mean

Rata-

rata

Std

Deviasi

Rata-

rata

Std

Deviasi

Nilai t P value

Umur (tahun) 45,67 9,57 46,73 14,19 -0,241 0,811

Sumber : Data Primer 2012, diolah.

Selain jenis kelamin dan umur sebagai karakteristik demografis, pengujian

homogenitas juga dilakukan terhadap variabel karakteristik klinis yang meliputi

TDS, TDD, Nadi, Suhu, Respirasi, Hemoglobin, Lekosit, Albumin dan GDS serta

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

PGE2. Setelah masing-masing variabel diuji normalitas datanya, kemudian

dilanjutkan uji homogenitas variabel itu menurut kelompok sampel.

Tabel 5.3.

Perbandingan Variabel Karakteristik Klinis Kelompok Perlakuan dan Kelompok

Kontrol

Variabel

Perlakuan Kontrol Uji t Beda 2 Mean

Rata-

rata

Std

Deviasi

Rata-

rata

Std

Deviasi

Nilai

Statistik

P value

1.TDS-pre 165,33 19,59 153.33 34,78 t = 1,164 0,254

2.TDD-pre 92,00 12,65 92,00 18,59 t = 0,000 1,000

3.Nadi-pre 82,13 7,31 80,80 10,55 t = 0,402 0,690

4.Suhu-pre 35,13 0,35 35,73 0,42 Z = 0,000 1,000

5.Respirasi-pre 20,53 1,60 20,53 1,77 Z = - 0,162 0,902

6.Hb pre 8,55 1,13 9,10 2,14 t = - 0,877 0,388

7.Lekosit-pre 6,19 1,33 6,80 2,11 t = - 0,952 0,349

8.Albumin-pre 4,03 0,27 3,81 0,41 t = 1,745 0,092

9.GDS-pre 135,87 75,24 110,40 26,93 Z = - 0,560 0,595

10.PGE2 pre 1750,2 2104.3 1210,9 792,2 t = 0,929 0,361

Berdasarkan deskripsi dan pengujian homogenitas variabel karakteristik klinis

dalam tabel 5.3. di atas menunjukkan bahwa semua variabel karakteristik klinis

bersifat homogen karena perbedaan rata-rata variabel-variabel karakteristik klinis

tersebut pada dua kelompok sampel yaitu kelompok perlakuan dan kelompok

sampel tidak signifikan pada derajat signifikansi 5 persen. Dengan demikian

karena semua variabel karakteristik baik demografis (jenis kelamin dan umur)

maupun variabel klinis (TDS, TDD, Nadi, Suhu, Respirasi, Hemoglobin, Lekosit,

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

Albumin, GDS dan PGE2) bersifat homogen, maka dapat dilanjutkan pada

pengujian selanjutnya yaitu menguji variabel utama TNF-α dan Hitung Limfosit.

5.2. Pengujian Variabel Utama

Pembuktian hipotesis ada pengaruh pemberian metilprednisolon dosis

rendah terhadap kadar TNF-α dan Hitung Limfosit dilakukan dengan dua cara,

yaitu: (i) Menguji beda 2 mean kadar TNF-α dan Hitung Limfosit sebelum dan

sesudah dilakukan perlakuan untuk masing-masing kelompok sampel dengan uji

beda 2 mean untuk sampel berpasangan. Dengan langkah ini diharapkan pada

kelompok perlakuan akan terjadi perbedaan yang signifikan, sedangkan pada

kelompok kontrol tidak terjadap perbedaan yang signifikan karena pada kelompok

ini tidak diberikan perlakuan. (ii) Menguji beda 2 mean variabel perubahan kadar

TNF-α (delta-TNF-α) dan Hitung Limfosit (delta Hitung Limfosit) dengan uji

beda 2 mean untuk sampel independent. Dengan langkah ini diharapkan ada

perbedaan signifikan beda 2 mean kedua variabel perubahan tersebut (delta-TNF-

α dan delta-Hitung Limfosit) antar kelompok perlakuan dan kelompok kontrol,

karena kelompok perlakuan diharapkan mengalami perubahan setelah perlakuan

sedangkan kelompok kontrol tidak berubah setelah perlakuan. Sebelum dilakukan

pengujian beda 2 mean itu, terlebih dahulu juga dilakukan pengujian normalitas

data variabel utama untuk memastikan jenis uji statistik yang akan digunakan

untuk pengujian beda 2 mean dimaksud.

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

5.3. Hasil TNF-α dan Hitung Limfosit kedua kelompok

Variabel TNF-α dan Hitung Limfosit sebelum dan sesudah perlakuan pada

kelompok kontrol berdistribusi normal, maka uji beda 2 mean untuk sampel

berpasangan dilakukan dengan uji t. Hasil pengujian beda 2 mean variabel TNF-α

dan Hitung Limfosit sebelum dan sesudah perlakuan pada kelompok kontrol

menunjukkan hasil pengujian yang tidak signifikan pada derajat signifikansi 5

persen (p > 5 persen). Dengan demikian berarti variabel TNF-α dan Hitung

Limfosit pada kelompok kontrol tidak mengalami perubahan setelah adanya

perlakuan.

Tabel 5.4.

Perbandingan Kadar TNF-α dan Hitung Limfosit Sebelum dan Sesudah Perlakuan

pada Kelompok Kontrol

Variabel

Sebelum Sesudah Uji t Beda 2 Mean

Rata-

rata

Std

Deviasi

Rata-

rata

Std

Deviasi

Nilai

Statistik

P value

TNF-α 7,28 5,42 11,16 10,08 t = - 1,646 0,122

Hitung Limfosit 18,34 5,91 16,75 9,80 t = 1,181 0,257

Selanjutnya pada pengujian beda 2 mean sampel berpasangan variabel

TNF-α dan Hitung Limfosit sebelum dan sesudah perlakuan pada kelompok

sampel perlakuan menunjukkan hasil pengujian yang signifikan pada derajat

signifikansi sebesar 5 persen. Hal itu dapat diartikan bahwa setelah mendapatkan

perlakuan, variabel TNF-α dan Hitung Limfosit berubah menurun secara

meyakinkan.

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

Dengan demikian hipotesis yang menyatakan bahwa dengan adanya

perlakuan pemberian Metilprednisolon dosis rendah dapat menurunkan kadar

TNF-α benar-benar terbukti secara meyakinkan. Namun hipotesis yang

menyatakan bahwa dengan pemberian Metilprednisolon dosis rendah dapat

meningkatkan Hitung Limfosit tidak dapat terbukti secara meyakinkan, bahkan

yang terjadi sebaliknya dimana dengan pemberian Metilprednisolon dosis rendah

itu justru menurunkan secara meyakinkan Hitung Limfosit.

Tabel 5.5.

Perbandingan Kadar TNF-α dan Hitung Limfosit Sebelum dan Sesudah Perlakuan

pada Kelompok Perlakuan

Variabel

Sebelum Sesudah Uji t Beda 2 Mean

Rata-

rata

Std

Deviasi

Rata-

rata

Std

Deviasi

Nilai

Statistik

P value

TNF-α 5,98 2,56 4,94 3,20 Z = - 3,124 0,002*

Hitung Limfosit 21,66 5,19 11,02 2,49 t = 9,654 0,000*

Keterangan : * Signifikan pada derajat 5 persen.

Pembuktian hipotesis itu juga dapat dilakukan dengan menggunakan

pengujian atas variabel perubahan TNF-α (delta TNF-α) dan perubahan Hitung

Limfosit (delta-Hitung Limfosit). Variabel perubahan TNF-α (delta TNF-α)

merupakan selisih TNF-α sebelum perlakuan dengan TNF-α sesudah perlakuan,

sedangkan variabel perubahan Hitung Limfosit (delta-Hitung Limfosit)

merupakan selisih Hitung Limfosit sebelum perlakuan dengan Hitung Limfosit

sesudah perlakuan. Maka apabila rata-rata variabel perubahan (delta) itu positif

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

menunjukkan adanya penurunan setelah ada perlakuan, dan sebaliknya jika rata-

rata variabel perubahan (delta) itu negatif berarti setelah ada perlakuan variabel itu

mengalami peningkatan.

Rata-rata variabel delta-TNF-α pada kelompok perlakuan positif yang

berarti setelah ada perlakuan kadar TNF-α mengalami penurunan, sementara pada

kelompok kontrol nilai rata-rata variabel delta-TNF-α negatif yang berarti

meningkat setelah ada perlakuan. Hasil pengujian beda 2 mean variabel delta-

TNF-α menunjukkan pengujian yang signifikan pada derajat signifikansi 5 persen.

Hal itu berarti bahwa mean delta-TNF-α pada kelompok kontrol dan perlakuan

berbeda secara meyakinkan. Artinya dengan adanya perlakuan pemberian

Metilprednisolon dosis rendah benar-benar ada kecenderungan kuat dapat

menurunkan kadar TNF-α.

Rata-rata variabel delta-Hitung Limfosit pada kelompok kontrol maupun

kelompok perlakuan bernilai positif yang berarti variabel Hitung Limfosit itu

mengalami penurunan setelah pemberian perlakuan. Hasil pengujian beda 2 mean

variabel delta-Hitung Limfosit mendapatkan pengujian yang signifikan pada

derajat dignifikansi 5 persen. Hal itu berarti bahwa dengan pemberian perlakuan

kadar Hitung Limfosit justru mengalami penurunan yang signifikan.

Dengan demikian hipotesis pertama yang menyatakan bahwa pemberian

Metilprednisolon dosis rendah dapat menurunkan kadar TNF-α benar-benar dapat

dibuktikan. Namun hipotesis kedua yang menyatakan bahwa pemberian

Metilprednisolon dosis rendah tidak dapat meningkatkan kadar Hitung Limfosit

secara meyakinkan, bahkan pemberian itu menurunkan secara meyakinkan kadar

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

Hitung Limfosit. Hasil pengujian beda 2 mean variabel delta-TNF-α dan delta-

Hitung Limfosit adalah sebagai berikut:

Tabel 5.6.

Perbandingan Delta-TNF-α dan Delta-Hitung Limfosit pada Kelompok Kontrol

dan Kelompok Perlakuan

Variabel

Kontrol Perlakuan Uji t Beda 2 Mean

Rata-

rata

Std

Deviasi

Rata-

rata

Std

Deviasi

Nilai

Statistik

P value

Delta-TNF-α - 3,88 9,13 1,04 0,89 Z = - 4,21 0,000*

Delta-Hitung Limfosit 1,59 5,23 10,64 4,27 t = 5,192 0,000*

Keterangan : * Signifikan pada derajat 5 persen.

Gambar 5.1. Grafik Batang rerata kadar TNF-α sebelum dan sesudah HD kedua

Kelompok

Rerata kadar TNF-α pada kelompok perlakuan menurun dari 5,97 pre

hemodialisis menjadi 4,93 pasca hemodialisis, sedangkan Rerata kadar TNF-α

pada kelompok kontrol meningkat dari 7,28 pre hemodialisis menjadi 11,15 pasca

hemodialisis.

PERLAKUAN KONTROL

5,977,28

4,93

11,15

TNF-α Pre HD

TNF-α Post HD

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

Gambar 5.2. Grafik Batang rerata Hitung Limfosit sebelum dan sesudah HD

kedua kelompok

Hasil penelitian ini memperlihatkan Hitung Limfosit menurun dari 21,66

pre hemodialisis menjadi 11,02 pasca hemodialisis pada kelompok perlakuan,

sedangkan Hitung Limfosit menurun dari 18,34 pre dialisis menjadi 16,74 pasca

hemodialisis pada kelompok kontrol.

Gambar 5.3. Grafik Batang rerata kadar TNF-α dan Hitung Limfosit sebelum

dan sesudah HD kedua kelompok

Delta kadar TNF-α pada kelompok perlakuan 1,0405, sedangkan delta

Hitung Limfosit pada kelompok perlakuan 10,64. Delta kadar TNF-α pada

kelompok kontrol -3,87, sedangkan delta Hitung Limfosit pada kelompok kontrol

1,59.

PERLAKUAN KONTROL

21,66

18,34

11,02

16,74

Limf Pre HD

Limf Post HD

-4

-2

PERLAKUAN KONTROL

1,04

-3,87

10,64

1,59Delta TNF-α

Delta Limf

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

BAB 6

PEMBAHASAN

6.1. Hasil Utama

Pada data awal penelitian didapatkan penyebaran yang merata pada kedua

kelompok penelitian tentang beberapa faktor yang bisa mengganggu hasil

penelitian (tabel 5.1, tabel 5.2, tabel 5.3). Data tersebut meliputi jenis kelamin

didapatkan tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok

(p=0,256), artinya penyebaran laki-laki dan perempuan merata secara statistik

pada kedua kelompok (Tabel 5.1). Begitu juga sebaran umur, tampak pada tabel

5.2 didapatkan umur rata-rata pada kelompok perlakuan adalah 45,67 ± 9,56, dan

pada kelompok kontrol adalah 46,73 ± 14,9. Dengan menggunakan uji t

didapatkan hasil tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok

(p=0,811). Pada tabel 5.3 tampak beberapa faktor yang kemungkinan

mempengaruhi hasil penelitian, meliputi tekanan darah, nadi, suhu, respirasi,

pernafasan, hemoglobin, lekosit, albumin, dan gula darah juga telah tersebar

merata pada kedua kelompok penelitian, dengan menggunakan uji t didapatkan

perbedaan yang tidak signifikan secara statistik dengan nilai p<0,005 untuk

semua faktor.

Tidak semua faktor perancu kami periksa, karena terdapat banyak sekali

faktor perancu yang kemungkinan mempengaruhi hasil penelitian. Beberapa

faktor pada tabel 5.3 hanya sebagian faktor perancu yang diketahui, dan ternyata

dengan randomisasi menjadi tersebar merata pada kedua kelompok. Dengan

teknik randomisasi, secara statistik semua faktor perancu baik yang diketahui

maupun tidak diketahui diharapkan akan tersebar merata pada kedua kelompok.

Sehingga teknik ini bisa dipakai untuk menyingkirkan semua faktor perancu dari

saat penentuan desain penelitian.

Teknik eksperimen dengan randomisasi (Randomized Control Trial / RCT)

kami pilih karena teknik ini merupakan standar baku penelitian eksperimen,

yang bisa mengeneralisasikan hasil penelitian, sehingga hasil yang didapat pada

penelitian ini bisa dipakai pada semua pasien penyakit ginjal kronik. Selain itu,

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

dengan teknik ini bisa mengabaikan semua faktor perancu baik yang diketahui

maupun yang tidak diketahui. Pemberian metilprednisolon pada pasien penyakit

ginjal kronik yang menjalani hemodialisa ini sangat banyak faktor perancunya

yang tidak mungkin kami singkirkan semua.

Pada tabel 5.4 tampak bahwa pada kelompok kontrol didapatkan hasil

peningkatan kadar TNF-α yang signifikan pasca hemodialisa. Untuk TNF-α

didapatkan data pre hemodialisa dengan rata-rata 7,28 dan pasca hemodialisa

dengan rata-rata 11,16 dengan p=0,122. Sedangkan kadar Hitung Limfosit

didapatkan penurunan rerata Hitung Limfosit pre hemodialisa dengan rata-rata

18,34 dan pasca hemodialisa didapatkan 16,75 dengan p=0.257. Ini

memperlihatkan bahwa proses hemodialisa memang meningkatkan kadar TNF-α

dan menurunkan kadar Hitung Limfosit sesuai dengan referensi dari banyak

sumber. Antara lain hasil penelitian yang dilakukan oleh Walker dan kawan-

kawan didapatkan peningkatan kadar TNF-α setelah dilakukan hemodialisis

(Walker et al., 2004). Pada penelitian yang dilakukan di Sub Bagian Nefrologi,

Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK UNS/RSDM Surakarta tahun 2009, terbukti

bahwa terjadi peningkatan kadar TNF-α pada pasien CKD Stage V yang

dilakukan hemodialisis, dibandingkan dengan sebelum hemodialisis (Rosy, 2009).

Martin dan kawan-kawan dalam penelitiannya mendapatkan kadar

TNF-α yang mengalami penurunan setelah dilakukan hemodialisis dengan

membran selulosa asetat (Martin et al., 1991). Pada kelompok kontrol penelitian

ini kadar TNF-α mengalami perbedaan yang bermakna antara sebelum dilakukan

hemodialisis dan setelah dilakukan hemodialisis selama 4 jam. Ada beberapa hal

yang dapat menyebabkan peningkatan kadar TNF-α. Dalam penelitian ini

peningkatan kadar TNF-α dapat dipengaruhi oleh beberapa sebab, antara lain :

1. Tipe membran yang dipakai saat dilakukan hemodialisis.

Pada penelitian ini membran dialisa yang dipakai adalah selulosa

diasetat. Menurut Pastan S dan Balley J, selulosa adalah suatu membran

dialisa tipe semi sintetik dengan low flux atau memiliki pori pori membran

dialisat yang kecil yang mampu untuk menahan sel sel darah dan plasma

protein. Selulosa adalah suatu membran dialisa yang mempunyai sifat

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

kompatibel terhadap darah lebih kecil bila dibandingkan dengan membran

dialisat tipe sintetik. Komplemen yang teraktivasi pada saat proses

hemodialisa berlangsung dengan membran selulosa disebabkan oleh :

a. Permukaaan membran selulosa dilapisi oleh gugus hydroxyl yang

merupakan suatu radikal bebas.

b. Bahan selulosa mengandung Limulus Amobocyte-Lysate-Reactive-

Material (LALRM).

Pada saat proses hemodialisa berlangsung, darah yang mengalami

kontak langsung dengan kedua zat ini yang akhirnya dapat merangsang

pelepasan histamin, tromboxan, IL-1 dan TNF-α (Pastan and Balley, 1998).

Singh dan Brenner berpendapat bahwa dengan membran dialisis

berbahan selulosa yang dilapisi dengan asetat (selulosa asetat) maka gugus

hydroxyl akan terikat pada lapisan asetat sehingga menghambat aktivasi

komplemen. Bioinkompatibilitas adalah kemampuan dari membran untuk

mengaktifkan sistem komplemen (Singh and Brenner, 2006).

Ada beberapa tipe membran dialisat yang pada saat ini sudah umum

untuk dipergunakan pada proses hemodialisis seperti dijelaskan pada tabel 1.

Tabel 6.1. Tipe Membran Dialisis

Membrane type Example

Membrane

Name

High or

Low Flux

Bio-

Compati

bility

Cellulose

SemisyntheticCellulosederivatives

Cellulose diacetate

Cellulose triacetate

Diethylaminoethyl-substitued

Acetate

Synthetic polymer

Polyacrylonithril methalylsulfomic

Copolymer

Polyacrylonithril methacryl

Copolymer

Polymethylmetacrylate

Polysulfone

Cuphrophane

Cellulose-acetate

Cellulose triacetate

Hemophane

PAN/AN 29

PAN

PMMA

Polusulfone

Low

High/Low

High

High/Low

High

(Dikutip dari Pastan dan Balley, 1998)

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

2. Kontaminasi Cairan Dialisis.

Cairan dialisis dapat mengalami kontaminasi misalnya dari air pada

water treatment, sehingga dapat terjadi infeksi dan menimbulkan reaksi

inflamasi. Kontaminasi cairan dialisis dengan bakteri dan endotoksin

lipopolysaccharide (LPS) akan menyebabkan efek klinik yang berhubungan

dengan aktivasi sistem komplemen (Sukandar,2006). Menurut Association for

the Advancement of Medical Instrumentation (AAMI), batas bakteri yang

terkandung dalam air yang digunakan harus < 200 CFU/ml, endotoksin < 1

EU/ml (Farrington et al, 2003).

Cairan dialisis yang terkontaminasi oleh bakteri dapat melepaskan

LPS, peptidoglicans dan produk pro-inflamasi lain yang akan di transferkan

ke membran dialisis dan masuk ke darah (Boure, 2004).

Sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh Dandona dan kawan-

kawan, pada saat dilakukan hemodialisis akan terjadi kontak antara

endotoksin yang biasanya dihasilkan oleh bakteri Escherichia coli dengan

darah, TNF-α akan mulai diekspresikan dengan cepat 1 jam setelah kontak

kemudian kadar TNF-α akan mencapai puncak setelah 90 menit, dan mulai

menurun setelah 6 jam (Dandona et al., 1994). Pada penelitian ini kadar

TNF-α diperiksa sebelum dilakukan hemodialisis dan segera setelah

dilakukan hemodialisis selama 4 jam, sehingga pasca hemodialisa didapatkan

kadar TNF-α yang masih tinggi pada kelompok kontrol, sedangkan kelompok

perlakuan justru terjadi penurunan kadar TNF-α akibat pengaruh pemberian

metilprednisolon.

Dialisis telah dihubungkan dengan perubahan akut pada aktivasi

komplemen, marker granulosit , fungsi makrofag, aktivasi sel T serta

pelepasan sitokin pro inflamasi. Penelitian pada pasien yang dihemodialisis

menunjukkan peningkatan produksi sitokin pro inflamasi seperti tumor

necrosis factor α (TNF-α), interleukin-1β (IL1-β) dan interleukin-6 (IL-

6).(Malaponte,2002). TNF-α dan IL-1 selanjutnya akan merangsang

pengeluaran PGE2.(Guntur ,2006)

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

Pada kelompok perlakuan didapatkan kadar TNF-α pre hemodialisa

rata-rata adalah 5,98 dan pasca hemodialisa didapatkan 4,94 dengan p= 0,002.

Sedangkan pada Hitung Limfosit didapatkan rata-rata pre hemodialisa adalah

21,66 dan pasca hemodialisa didapatkan 11,02 dengan p = 0.000. Ini

memperlihatkan kepada kita bahwa untuk kadar TNF-α dan Hitung Limfosit

terjadi penurunan setelah diberikan perlakuan dengan metilprednisolon dosis

rendah, yang signifikan secara statistik. Ini berarti pemberian metil

prednisolon dosis rendah mampu menghambat pengeluaran TNF-α. Hal ini

sesuai dengan teori bahwa kortikosteroid mampu menghambat produksi

prostaglandin melalui (i) induksi dan aktivasi annexine-1 (ii) induksi MAPK

fosfatase-1, dan (iii) menekan transkripsi siklooksigenase-2 (Rhen dan

Cidlowski, 2005).

Pada tabel 5.6 tampak bahwa delta TNF-α pre dan pasca hemodialisa

antara kelompok kontrol dan kelompok perlakuan terdapat perbedaan yang

secara statistik bermakna dengan p =0,000. Ini terjadi karena

metilprednisolon mampu menghambat produksi TNF-α dengan melakukan

penghambatan aktivasi NFκB. Demikian juga Selisih/delta TNF-α berbeda

signifikan (p=0,000) dengan terjadi penurunan dibandingkan kontrol. Ini

membuktikan bahwa metilprednisolon dosis rendah mampu menghambat

produksi TNF-α pasca hemodialisa. Pada penelitian ini hemodialisa

dilakukan selama 4 jam dan sampel darah post hemodialisis diambil 3 menit

setelahnya. Jangka waktu tersebut ternyata cukup mampu menurunkan kadar

TNF-α.

Proses inflamasi pada penyakit ginjal kronik disebabkan oleh

keterlibatan berbagai macam faktor seperti akumulasi toksin uremia,

malnutrisi, stres oksidatif, disregulasi metabolik dan nutrisi, disfungsi imun,

dan terapi farmakologi. Inflamasi yang terjadi pada PGK bersifat kronis

sehingga pemberian metilprednisolon 60 mg iv makin menurunkan hitung

limfosit karena limfosit pada PGK sudah terjadi exhausted dan senescent.

(Kordinas V et al,2012)

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

Penyakit ginjal kronis menyebabkan keadaan imunodefisiensi yang

membuat pasien mudah terpapar infeksi. Patofisiologi dari kejadian ini masih

kurang dimengerti, meningkatnya kadar ureum menyebabkan sindrom ureum

yang mengganggu sistem kekebalan tubuh. Terutama gangguan pada fungsi

dan jumlah sel limfosit yang berperan dalam cell-mediated immunity.

Hemodialisis sebagai terapi pada penyakit ginjal kronis stage V turut

berperan sebagai faktor yang menurunkan sistem immune tubuh

Hemodialisis mempunyai beberapa efek antara lain:

bioinkompabilitas, kontaminasi dengan cairan dialisat yang menghasilkan

endotoksin (lipopolisakarida) dan terlepasnya sitokin (Boure, 2004; Erten,

2007).

Beberapa zat terlarut seperti albumin, fibrin, β2-mikroglobulin,

komponen aktif komplemen C3 serta sitokin (IL-1 dan TNF-α) akan

mengalami absorbsi kedalam membran dialiser dan sebagian zat tersebut akan

dieliminasi dari darah selama proses hemodialisis (Tzanatos,2000;

Malaponte, 2002; Sukandar, 2006).

Kortikosteroid dosis rendah mampu memblok jalur inflamasi melalui

sejumlah jalur. Antara lain kortikosteroid mampu menghambat produksi

prostaglandin melalui (i) induksi dan aktivasi annexine-1 (ii) induksi MAPK

fosfatase-1, dan (iii) menekan transkripsi siklooksigenase-2 (Rhen dan

Cidlowski, 2005).

Pemberian kortikosteroid dosis rendah dapat mengurangi respon

inflamasi sistemik, sebagai vasopresor, menghambat produksi sitokin pro

inflamasi, menghambat produksi mediator-mediator inflamasi, dan

menurunkan adhesi leukosit ke endotel (Annane dan Caillon, 2003). Selain

itu penggunaan kortikosteroid mampu menurunkan ekspresi IL-6 dan iNOS

sebagai pemicu apoptosis yang diinduksi oleh sejumlah rangsangan inflamasi

(Sorrels dan Sapolsky, 2007; Roth dan Hanspeter, 2004). Sehingga

kortikosteroid dosis rendah akan menghambat ekspresi NF-KB maupun

caspase (Szabo dkk., 2002).

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

Dalam hubungannya dengan apoptosis, kortikosteroid menunjukkan

efek berupa penekanan maupun potensiasi terhadap proses apoptosis.

Kortikosteroid yang dilepaskan selama inflamasi terlihat meningkatkan

apoptosis thymosit (Moran dkk.,2005), yang dimediatori oleh induksi

caspase-9 (Oberholzer dkk., 2001). Sebaliknya kortikosteroid mempunyai

efek anti apoptosis pada netrofil, sel epitel, dan fibroblas (Moran dkk., 2000).

Penelitian ini dibagi dalam 2 kelompok, masing-masing kelompok 15 orang.

Hasil yang didapat pada penelitian ini diharapkan bisa dipakai sebagai

landasan untuk penelitian berikutnya dengan sampel yang lebih besar.

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

BAB 7

KESIMPULAN DAN SARAN

7.1. Kesimpulan

7.1.1. Terdapat penurunan kadar TNF-α akibat pemberian metilprednisolon dosis

rendah pada pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis.

7.1.2. Metilprednisolon dosis rendah tidak terbukti meningkatkan hitung

limfosit pada pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis

7.2. Saran

7.2.1. Pemberian metilprednisolon dosis rendah pada pasien PGK stadium V

kemungkinan dapat digunakan sebagai pilihan protokol selama dilakukan

tindakan hemodialisis untuk mencegah meningkatnya kadar TNF-α.

7.2.2. Perlu dilakukan penelitian lanjutan untuk membandingkan membran dialisat

selulosa yang memiliki bioinkompabilitas tinggi dengan membran dialisat

dengan bioinkompabilitas rendah.

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

Top Related

PBL Gen Globin Pasca

PENGARUH HEMODIALISIS TERHADAP KADAR TNF-α DAN ... · stadium akhir dan ND merupakan 30 ... frost, pericarditis, kejang-kejang sampai koma. Tanda-tanda dapat berupa hipertensi, anemia,

PENGARUH HEMODIALISIS TERHADAP KADAR TNF-α DAN ...eprints.uns.ac.id/4658/1/170642511201001041.pdfsebagai petanda adanya inflamasi pada DM tipe 2 (Pereira et al., 2006). Aterosklerosis

PENGARUH HEMODIALISIS TERHADAP KADAR TNF-α · PDF filekematian yang bermakna pada penderita gagal ginjal ... inflamasi akan merangsang terbentuknya protein fase akut, ... aldose reductase–mediated

Tahun: 2008 A. - · PDF fileoleh sel limfosit B dan respon imun seluler yang diperankan oleh major ... IL-1α dan IL-1β yang mempunyai reseptor permukaan yang sama

Glomerulonefritis Akut Pasca Streptokokus (Gnaps)

Peningkatan Tumor Necrose Factor-α dan Interleukin-8 pada cairan sulkus gingiva pada pasien hemodialisis kronis dengan penyakit periodontal

Re ections on 10 years of FloPoCo - 京都大学 · 2019-06-10 · oating-point exponential (with bits of M. Joldes and B. Pasca) e x p x2 +y 2 +z 2 ... Save power! Don’t move around