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Wnt Wnt Wnt

LRP 5/6 Fz

Endocytose

Km

1

Accumulationde β-caténine

2

Dégradationde β-caténine

DKK 1

4

Accumulationde β-caténine

DKK 2

3

Dégradationde β-caténine

DKK 1

Figure 1. Interaction entre Dickkopf 1 (Dkk 1) et la voie de signalisation de Wnt.1. Quand Wnt se lie à son récepteur Frizzled (Fz) et au corécepteur LRP 5 ou 6, cela entraîne la stabilisation de la β-caténine et son accumulation dans la cellule, ce qui active cette voie dite canonique.2. La liaison de Dkk avec LRP 5 bloque la signalisation de Wnt... 3. … ou provoque l’endocytose du couple LRP/Dkk en présence du corécepteur de Dkk : Kremen (Km).4. Dkk 2 peut se lier à LRP 5/6 et induire l’accumulation de β-caténine indépendamment de Wnt.

La Lettre du Rhumatologue • N° 344 - septembre 2008 | 5

ÉdITOrIAl

Dickkopf 1er, maître du jeu en rhumatologieDickkopf the First, master of the game in rheumatology

T. Thomas*, M.H. Lafage-Proust*

Dickkopf 1 inhibiteur de la voie canonique Wnt/β-caténineLes protéines Wingless (Wnt) font partie d’une famille hautement conservée au cours de l’évo-lution et jouent un rôle dans un grand nombre de processus physiologiques et pathologiques. Ces protéines, connues pour leur rôle dans le déve-loppement squelettique, ont également montré qu’elles remplissent une fonction centrale dans le contrôle de la formation osseuse après la naissance, en agissant notamment en aval des cascades moléculaires induites par les “bone morphogenetic proteins” (BMP) et les “Hedgehog” (Hh). La voie dite “canonique” est activée lorsque que Wnt (lire “wint”) se lie à son récepteur membranaire, Frizzled (Fz), et au corécepteur LRP 5 ou 6, permettant une déphosphorylation de la β-caténine et son accumulation dans le cytoplasme cellulaire puis sa translocation au noyau (figure 1), induisant ainsi la transcription de gènes cibles. L’action des protéines Wnt est soumise à une régulation positive ou négative par une grande variété d’effecteurs qui agissent soit en modu-lant l’activité des molécules impliquées dans la signalisation intracellulaire du récepteur membranaire de Wnt, soit à l’extérieur de la cellule, en contrôlant la liaison de Wnt avec ce récepteur. Il y a cinq familles décrites actuel-lement, dont celle des récepteurs solubles (secreted frizzled-related protein, sFRP) et celle de Dickkopf (Dkk) formée de quatre membres (Dkk 1 à 4). Le plus connu de la famille Dickkopf est Dkk 1, dont la liaison avec LRP 5 bloque la signalisation de Wnt en provoquant l’endocy-tose du couple LRP 5/Dkk 1 avec la complicité du corécepteur de Dkk 1, Kremen 1/2 (Km) présent à la surface cellulaire (figure 1). On notera avec intérêt que Dkk 1 est exprimé au sein de l’appareil locomoteur non seulement par les ostéocytes et les chondrocytes mais aussi par les synoviocytes (1). Cette situation de Dkk 1 et son rôle dans le contrôle d’une voie moléculaire aussi importante font de lui un acteur de premier plan en rhumatologie, avec une implication en pathologie à la fois osseuse et articulaire.

* Inserm U890, service de rhumatologie, CHU de Saint-Étienne.

Dkk 1 et métabolisme osseuxLa voie Wnt/β-caténine joue un rôle majeur dans la formation ostéoblastique en agissant à plusieurs niveaux : recrutement et différencia-tion des cellules souches, inhibition de l’apoptose ostéoblastique et ostéocytaire (2). Il y a 6 ans, le rôle majeur de la voie Wnt dans la régulation de la masse osseuse a été mis en évidence chez l’homme à partir de la découverte d’une muta-tion génétique de LRP 5 dans un syndrome rare associant ostéoporose et pseudogliome (3). Il a en effet été démontré que cette mutation inactivatrice de LRP 5, le corécepteur de Wnt, était bien la cause de cette masse osseuse très basse (3). À l’inverse, des mutations activatrices de LRP 5 étaient responsables d’une masse osseuse élevée (4). Dkk 1 étant inhibiteur de cette voie, il a logiquement été montré que la diminution de son expression chez des souris hétérozygotes Dkk 1+/- induisait cette fois une augmentation de la masse osseuse (5) alors que des souris surexprimant Dkk 1 étaient ostéopé-niques (6). Ces observations établissent donc un

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Sujet sain

Résorption = formation

OPG

RANK L

Dkk 1

Wnt

PR

Résorption = formation

OPG

RANK L

TNF

Dkk 1–

Wnt

Arthrose

Résorption = formation

OPG

RANK L

TNF

Dkk 1

Wnt

+ +

Figure 2. Modifications osseuses périarticulaires entraînées par les arthropathies inflamma-toires et dégénératives.

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lien fort entre le contrôle de la voie Wnt et celui de la masse osseuse, suscitant ainsi beaucoup d’intérêt pour un contrôle pharmacologique de ce système de régulation et son utilisation dans le traitement de pathologies osseuses telles que l’ostéoporose.

Dkk 1 et myélome

On sait depuis longtemps que le myélome, outre l’augmentation de la résorption ostéo-clastique, s’accompagne d’une dépression sévère de la formation ostéoblastique. Ce découplage résorption/formation très caractéristique pour-rait largement dépendre de l’inhibition de la voie Wnt. Il a en effet été prouvé que Dkk 1 était surexprimé dans les lésions myélomateuses par les plasmocytes (7) et que les taux sériques de Dkk 1 circulant étaient augmentés chez les patients atteints de myélome. De surcroît, ces taux sont diminués après greffe de moelle (8) ou après traitement par bortézomib (9). Là encore, le contrôle de Dkk 1 pourrait constituer une cible thérapeutique permettant de limiter les effets osseux délétères du myélome.

Dkk 1 et ostéosarcome

Autre piste d’intérêt pour empêcher Dkk 1 d’agir : la pathologie cancéreuse osseuse primitive. En effet, l’inhibition de la voie Wnt par Dkk 1 a des

conséquences “d’amont”, en quelque sorte, avec une augmentation de la prolifération de cellules ostéosarcomateuses humaines. Cela permet également à des cellules ostéoblastiques qui ne se divisaient plus d’entrer à nouveau dans le cycle cellulaire (10).

Dkk 1 et arthropathies

Partant du constat que les arthropathies inflam-matoires et dégénératives se différenciaient avant tout par les modifications osseuses péri-articulaires qu’elles entraînaient, avec un profil exclusivement destructeur pour la polyarthrite rhumatoïde (PR), destructeur puis constructeur pour les spondylarthropathies (SpA), construc-teur pour l’arthrose, l’équipe de G. Schett a testé l’hypothèse selon laquelle ces différences fonda-mentales dépendent de mécanismes différents de régulation de la formation osseuse en région périarticulaire (1) [figure 2]. En effet, on observe que la destruction articulaire de la PR est caracté-risée par une résorption osseuse sous-chondrale exagérée sous la dépendance de la surexpression de TNF et de RANK L qui n’est pas contrebalancée par une augmentation de la formation osseuse locale, à l’inverse de ce qui est relevé dans les SpA ou l’arthrose. Dans une série d’expérimen-tations très élégantes, D. Diarra et al. (1) ont tout d’abord montré que la neutralisation de Dkk 1 par un anticorps monoclonal spécifique dans différents modèles de rhumatismes inflam-matoires chez la souris permet d’empêcher les destructions articulaires sans pour autant limiter le processus inflammatoire. Ils ont de surcroît observé que le blocage de l’activité de Dkk 1 chez des souris transgéniques surexprimant un TNF humain conduit à la formation d’ostéophytes, lésions totalement absentes dans ce modèle murin d’arthropathies inflammatoires. Ces ostéophytes sont également observés en l’ab-sence d’inflammation articulaire après blocage simultané de TNF et de Dkk 1 et correspondent à une augmentation de la formation osseuse de nature enchondrale. Ces auteurs ont ensuite démontré que les modèles animaux de rhuma-tismes inflammatoires destructeurs induits par le TNF sont caractérisés par une élévation des taux sériques et de l’expression synoviale de Dkk 1 directement dépendante du TNF, alors que ces taux sont abaissés dans les modèles reconstruc-teurs. Ces différences ont été confirmées chez l’humain avec une expression synoviocytaire augmentée dans la PR et diminuée dans les SpA, comparées à celles de sujets sains (1). Enfin, il a

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w w w . e d i m a r k . f r

La Lettre du Rhumatologue • N° 344 - septembre 2008 | 7

ÉdITOrIAl

Références bibliographiques

1. Diarra D, Stolina M, Polzer K et al. Dickkopf-1 is a master regulator of joint remodeling. Nat Med 2007;13:156-63.2. Krishnan V, Bryant HU, Macdougald OA. Regulation of bone mass by Wnt signaling. J Clin Invest 2006;116:1202-9.3. Gong Y, Slee RB, Fukai N et al. LDL receptor-related protein 5 (LRP5) affects bone accrual and eye development. Cell 2001;107:513-23.4. Boyden LM, Mao J, Belsky J et al. High bone density due to a mutation in LDL-receptor-related protein 5. N Engl J Med 2002;346:1513-21.5. Morvan F, Boulukos K, Clement-Lacroix P et al. Deletion of a single allele of the Dkk1 gene leads to an increase in bone formation and bone mass. J Bone Miner Res 2006;21:934-45.6. Li J, Sarosi I, Cattley RC et al. Dkk1-mediated inhibition of Wnt signaling in bone results in osteopenia. Bone 2006;39:754-66.7. Tian E, Zhan F, Walker R et al. The role of the Wnt-signaling antagonist Dkk1 in the development of osteolytic lesions in multiple myeloma. N Engl J Med 2003;349:2483-94.

8. Politou MC, Heath DJ, Rahemtulla A et al. Serum concentrations of Dickkopf-1 protein are increased in patients with multiple myeloma and reduced after autologous stem cell transplantation. Int J Cancer 2006; 119:1728-31.

9. Terpos E, Heath DJ, Rahemtulla A et al. Bortezomib reduces serum Dickkopf-1 and receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand concentrations and normalises indices of bone remodelling in patients with relapsed multiple myeloma. Br J Haematol 2006;135:688-92.

10. Gregory CA, Singh H, Perry AS, Prockop DJ. The Wnt signaling inhibitor Dickkopf-1 is required for reentry into the cell cycle of human adult stem cells from bone marrow. J Biol Chem 2003;278:28067-78.

11. Glass DA II, Bialek P, Ahn JD et al. Canonical Wnt signaling in differentiated osteoblasts controls osteoclast differentiation. Dev Cell 2005;8:751-64.

12. Terpos E, Evangelos . Antibodies to Dickkopf-1 protein. Expert Opinion on Therapeutic Patents 2006;16:1453-8.

été montré que l’inhibition de Dkk 1 chez la souris bloque également la résorption ostéoclastique sous-chondrale en modulant la voie RANK L par surexpression d’ostéoprotégérine (OPG) [1]. Cet effet s’accorde avec les données de la littérature montrant que la voie Wnt est capable de réguler l’ostéoclastogenèse par augmentation de l’ex-pression d’OPG par les ostéoblastes et inhibition de l’expression de RANK L (11, 12).

Dickkopf, grâce à son action inhibitrice puissante de la voie canonique Wnt/β-caténine, apparaît donc comme un facteur important dans le déve-loppement de lésions osseuses et articulaires de natures très diverses. Sa modulation spécifique ouvre par conséquent de nouvelles avenues dans le traitement de très nombreuses pathologies et des brevets d’anticorps anti-Dkk 1 ont bien sûr déjà été déposés (11).