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Complicações da β-Talassemia

Endocrinopatias e Infecções

Complicações Endócrinas

Complicações Endócrinas

Incidência

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60%

Amenorréia secundária

Baixa estatura

Hipogonadismo hipogonadotrófico

Intolerância a glicose

Diabetes insulino dependente

Hipog. Hipog. Sec. Homens

Hipotireoidismo primário

Hipoparatireoidismo

Percentual

Percentual

Alterações de Crescimento

• Causas:

- Anemia crônica

- Hipogonadismo

- Efeito colaterais de quelantes

Alterações de Crescimento

• Fatores que contribuem:

- hipotireoidismo

- hiperesplenismo

- carências de zinco e/ou folatos

- resistência ao GH

- infecções (hepatites B e C)

- stress psicossocial

Alterações de Crescimento

• Avaliação:

- Medição sequencial e precisa da altura em posição ereta e sentada.

- Idade óssea

- Medir altura dos pais

Alterações de Crescimento

• Exames laboratoriais: - T4 + TSH - Hormônios sexuais (testosterona livre,

estrogênio, progesterona, LH, FSH, dehidroepiandrosterona)

- GH - Cálcio - Zinco - Fosfatase alcalina - Teste de Tolerância Oral a Glicose (TTOG)

Alterações de Crescimento

• Outros exames:

- IGF 1 (Insulin Growth Factor)

- IGFBP (IGF Binding Protein)

- Anticorpos anti-gliadina, anti-endomisio e antitransglutaminase (para excluir doença celíaca)

Alterações de Crescimento

• Tratamento:

- Regime transfusional correto (previne anemia crônica, carência de folato e hiperesplenismo)

- Adequação da dose de desferrioxamina

- Suplementação de zinco

- Investigar hipogonadismo em pré-puberes (não iniciar GH antes da investigação para não mascarar exames)

Retardo do Crescimento e Hipogonadismo

• É a complicação mais frequente da sobrecarga de ferro

• Caracterizado pela ausência da progressão puberal no período de 1 ano ou mais (menina a partir dos 13 anos e menino a partir dos 14 anos)

• O volume testicular pára nos 6-8 mm e a mama pára no B3 Tanner (início do aumento da mama e das aréolas)

• A velocidade de crescimento estaciona ou fica marcadamente reduzida

B3

Retardo do Crescimento e Hipogonadismo

• Investigação:

- Idade óssea (radiografia de pulso e de mão)

- T4 + TSH

- Teste funcional do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas (Gn-Rh)

- Testes de estímulos para LH e FSH

- Dosagens de esteróides sexuais (testosterona, 17-β estradiol)

- Ecografia pélvica

Retardo do Crescimento e Hipogonadismo

• Investigação:

Em alguns casos

- Testes de estímulo para GH

- IGF1 e IGFBP 3

Retardo do Crescimento e Hipogonadismo

• Tratamento

- Os resultados obtidos são afetados por fatores como idade, gravidade da sobrecarga de ferro, do dano no eixo HHG e doença hepática;

- O tratamento é individualizado tomando em conta a complexidade causal;

Retardo do Crescimento e Hipogonadismo

• Reposição para meninas

- Etnilestradiol 2,5 a 5 µg/dia por 6 meses → reavaliar.

- Se não teve puberdade espontânea reintroduzir estrógeno oral gradualmente até 5 a 10 µg/dia por mais 12 meses → se não induziu a menstruação iniciar terapia substitutiva com estrógenos em baixas doses e progesterona.

Retardo do Crescimento e Hipogonadismo

• Reposição para meninos

- Baixas doses de testosterona depot IM 25 mg/mês/6 meses → reavaliar → se HipoHipo manter 50 mg/mês até a parada do crescimento.

- A dose virilizante é 75-100 mg a cada 7-10 dias, IM.

- Bons resultados podem ser obtidos com testosterona em gel, tópica.

Hipotireoidismo

• Não é comum em pacientes bem tratados

• Pode ser causa de atraso de crescimento, lassidão, ganho de peso, obstipação, baixo rendimento escolar, insuficiência cardíaca e derrame pericárdico.

• Iniciar a pesquisa a partir dos 12 anos.

Hipotireoidismo

Hipotireoidismo T4 Livre TSH Resposta do TSH ao TRH

Tratamento

Pré-clínico Normal Pouco

aumentado Aumentada Observação

Leve Pouco

diminuído Aumentado

Muito aumentada

L-tiroxina

Manifesto Diminuído Aumentado Muito

aumentada L-tiroxina

Alterações no Metabolismo de Carboidratos

• Causas:

- Destruição de células β por sobrecarga de ferro

- Doença Hepática Crônica

- Infecções virais

- Fatores genéticos

* Tem apresentação semelhante ao DM tipo II exceto pela idade de início e por uma progressão mais lenta

Alterações no Metabolismo de Carboidratos

Tipo DM Tipo Normal Borderline

Glicemia de jejum ≥ 126 < 110 Intermediário

Carga glicêmica 75g 2 horas

≥ 200 < 140 intermediário

Alterações no Metabolismo de Carboidratos

• Iniciar investigação com TTOG a partir da puberdade e depois anualmente.

• Dose de glicose para o TTOG: 1,75g/Kg até o máximo de 75g

Alterações no Metabolismo de Carboidratos

• Tratamento

Intolerância a glicose: dieta, perda de peso (se for o caso), intensificar quelação

Diabete Melitto sintomático: insulina

Com hiperinsulinismo e sem resposta a dieta: acarbose

Agentes Hipoglicemiantes: papel ainda não definido

Alterações no Metabolismo de Carboidratos

• Monitoramento

- Glicemia diária ou em dias alternados

- Corpos cetônicos se glicemia > 250 mg/dl

- Frutosamina é mais útil que hemoglobina glicosilada

- Controlar função renal, lipideos e proteinuria

- Pesquisar retinopatia

Hipoparatireoidismo

• Complicação tardia – acima dos 16 anos

• Manifesta-se com paresias –

leve hipocalcemia

• Raros casos graves – tetania, convulsões ou insuficiência cardíaca.

Hipoparatireoidismo

• Investigação:

- Começar aos 16 anos

- Dosar cálcio e fósforo sérico e urinário

- Se cálcio baixo e fósforo alto dosar PTH

- Dosar vitamina D (dihidroxicolecalciferol)

- Radiografia óssea (osteoporose e mal-formações)

Hipoparatireoidismo

• Tratamento

- Vitamina D oral: pode requerer altas doses → cuidar com hipercalcemia

- Colecalciterol, 0,25 a 1 µg, 2 vezes ao dia → monitorar cálcio e fósforo semanalmente e depois a cada 4 semanas

- Se fosfato alto usar fixador de fosfato (exceto alumínio)

- Tetania e parada cardíaca → fazer cálcio EV

Osteoporose

• Afeta de 70 a 80% dos Talassêmicos major

• É a maior causa de dor na coluna lombar e quadril

• Multifatorial:

Expanção da Medula Óssea Atraso puberal

Anemia Uso de quelantes

Hemocromatose Endocrinopatias associadas

Fatores genéticos (polimorfismos VDR e COL1)

Estilos de vida (tabagismo, sedentarismo, alcool)

Osteoporose

• Diminuição da função osteoblástica com redução da osteocalcina acompanhada de aumento da atividade osteoclástica através das vias RANK/RANKL/Osteoprotegerina

• Assintomática em 20% dos casos

• Dor óssea, dor nas costas e fraturas.

Osteoporose

• Investigação

- Densitometria (Dexascan): iniciar a partir dos 10 anos

WHO Osteoporose Osteopenia

BMD T Score > 2,5 SD abaixo da média para jovem normal

> 1,5-<2,5 SD abaixo da média para jovem normal

BMD Z Score SD em relação à idade do paciente

BMD = Bone Mineral Density ; SD = standard deviation ; WHO = World Health Organisation

Osteoporose

• Outros exames

- Bioquímicos: 25-OH-Vitamina D3, PTH, Ca++, P++,

função hepática, FSH, LH, testosterona, estradiol.

- Biópsia óssea: avalia toda a arquitetura óssea

- RX de coluna: afastar fraturas ou microfraturas

- RMI: principalmente se suspeita de compressão de medula espinhal

- Monitorar sobrecarga de ferro

Osteoporose

• Tratamento

Fator causal Tratamento

Expansão da MO → Transfusões regulares

Sobrecarga de ferro → Quelação

Efeito adverso do DFO → Mudar droga ou dose

Doença Endócrina ou Metabólica → Terapia de Reposição

Deficiência de Ca++ e Vitamina D → Suplentação

Pouca atividade física → Exercícios regulares

Osteoporose

• Medicamentos

- Vitamina D: 1000 a 1500 UI/dia

- Cálcio: 0,5 a 1g VO/dia

- Bisfosfonados

inibidores dos osteoclastos droga de segunda linha na Tal. major afastar/tratar hipogonadismo antes

Osteoporose

• Bisfosfonados

- Pamidronato: 1-2 mg/Kg/mês EV

- Alendronato: 70 mg VO por semana

- Zoledronato: 4 mg EV, 2 a 4 vezes por ano

• Fazer acompanhamento anual com densitometria

• Tratar por 3 anos e reavaliar

Marks RE-2005

Bisfosfonados: risco de osteoesclerose e osteonecrose, principalmente mandíbula

Date of download: 1/17/2013 Copyright © 2012 American Medical

Association. All rights reserved.

From: Research Opportunities in Transfusion Medicine

JAMA. 2001;285(5):577-580. doi:10.1001/jama.285.5.577

Infecções na Talassemia

• Causas

- Anemia

- Esplenectomia

- Sobrecarga de ferro

- Transfusões sanguíneas

- Uso de desferrioxamina

- Uso de deferiprona

Infecções na Talassemia

• Anemia: maior propensão a pneumonias

• Esplenectomia: maior susceptibilidade a infecções por Haemophilus influenza, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumonie, infecções virais e parasitárias.

• Sobrecarga de ferro: permite uma multiplicação mais rápida dos agentes infecciosos

Infecções na Talassemia

• Desferrioxamina: o ferro livre ou ligado a DFO favorece ao crescimento e multiplicação rápida de Yersinia enterocolitica.

Manifestações clínicas:

- Febre - Dor abdominal

- Abdomen agudo - Diarréia - Vômitos

- Artralgia - Rash cutâneo - Septicemia

Tratamento: cefalosporina EV e/ou STX+TMT EV por 2 semanas

Infecções na Talassemia

• Deferiprona: risco de leucopenia e agranulocitose.

• Outros microrganismos descritos em Talassêmicos:

Klebsiela species Pseudomonas

aeroginosa Vibrio vulnificus

Escherichia coli Salmonella species Mucor species

Campylobacter Chryseobacterium meningosepticum

Phythiosum insidiosum

Infecções Transmitidas por Transfusões

• Hepatite B – Prevenção

- Cuidadosa seleção clínica e laboratorial de doadores. No Brasil: HBsAg e Anti-HBc Total.

- Vacinação

- Prevenção da transmissão vertical

Infecções Transmitidas por Transfusões

• Hepatite B – História Natural

- 5 a 10% ficam infectados cronicamente

- 90% dos neonatos infectados ficam portadores crônicos

- Os casos que evoluem para cirrose ocorrem na frequência de 1 a 2,2% ao ano

- Sobrecarga de ferro e co-infecção com HCV aumentam o risco

- Carcinoma hepatocelular é raro mas é uma complicação bem reconhecida.

Hepatite B • Indicações para tratamento

- HBeAg reagente com HBV-DNA > 20.000 UI/ml e níveis de ALT 2X o limite da normalidade;

- HBeAg não reagente e HBV-DNA > 2.000 UI/ml e ALT elevada

- Pacientes com cirrose por Hepatite B com HBV-DNA > 2.000 UI/ml. Se ALT elevada tratar independentemente dos títulos de viremia.

O genótipo também ajuda a prever o prognóstico e resposta ao tratamento: C melhor prognóstico que B mas a resposta ao tratamento A>D e B>C

Hepatite C

• Prevenção

- Cuidadosa seleção clínica e laboratorial de doadores (Anti-HCV, HCV-Ag, NAT)

Hepatite C • História Natural - 70-80% ficam infectados cronicamente; - Evolução heterogênea: idade da aquisição, imunidade do

receptor, aspéctos virais específicos como genótipo e co-morbidades;

- Cirrose em < 5% nos jovens saudáveis a 25-35% em pacientes com co-morbidades;

- Doença Hepática Terminal: maior causa de transplantes com sobrevida de 65% mesmo com recorrência da Hepatite C;

- Carcinoma Hepatocelular: em 20 anos → 1-5% - Extra-Hepática: porfiria cutânea tarda, crioglobulinemia

mista, glomerulonefrites, tireoidite auto-imune e vasculite

Hepatite C

• Na Talassemia major - Pesquisar a sorologia a cada 6 meses, sempre que

houver elevação de transaminases e suspeita de hepatopatia crônica;

- Confirmar a sorologia com o teste PCR; - Biopsiar para avaliar dano tecidual, para decisão

de tratamento, na suspeita de hepatocarcinoma; - Fatores agravantes (sobrecarga de ferro, outras

viroses como HIV e HBV)

Hepatite C

• Condições desfavoráveis para uma boa resposta

- Altos níveis de HCV-RNA

- Genótipos 1 ou 4

- Presença de pontes de fibrose e cirrose

- Coexistência de HBV e/ou HIV

- Controvérsia quanto o papel da sobrecarga de ferro ( interfere na resposta ao tratamento?)

Pacientes com anti-HCV devem ser mais intensamente quelados

Parvovírus B19

• Causa de leve a grave crise aplástica e miocardite;

• Mais grave em quem já tem doença hematológica;

• Pode cessar a eritropoiese por 5 a 7 dias;

• Transmissível por vias respiratórias e via transfusional;

• Risco estimado de 1/625 a 1/50.000 doações;

• Tratamento de suporte.

HIV

• Prevalência em Talassemia: < 1% a > 20% (Itália 1,7% - Chipre 0,17%)

• Sem tratamento, da seroconversão até as manifestações de AIDS → 7 – 11 anos

• Segue a abordagem da população em geral

• O uso de antiretrovirais pode piorar as endocrinopatias e de diabetes.

Malária

• Os Talassêmicos major e intermediário não são mais protegidos contra malária, apenas os Talassêmico minor.

Referências

1- Guidelines for the Clinical Management of Thalassemia, 2nd revised edition,

Nov. 2008

2- Eleftheriou A, in About Thalassaemia, 2003

3- Farmaki K, et al Normalisation of total body iron load with very intensive

combined chelation reverses cardiac and endocrine complications of

thalassaemia major. Br J Haematol 2010, 148:466-75

4- De Sanctis V, et al Prevalence of endocrine complications and short stature

in patients with Thalassaemia major: a multicenter study by the Thalassaemia

International Federation (TIF). Pediatric Endocrinol Rev 2004, 2 (suppl 2): 249-

255

5- Borgna-Pignatti C, et al Survival and complications in patients with

thalassaemia major treated with transfusion and deferoxamine Haematologica

2004, 89: 1187-1193