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La prostate métastatique : de la biologie à la clinique

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. II - no 4 - octobre-novembre-décembre 2011 159159

Alpharadin® : une nouvelle radiothérapie métabolique des métastases osseuses du cancer de la prostate résistant à la castration ; intérêt des émetteurs de particules αAlpharadin®: a new metabolic radiotherapy of bone metastases arising from castration-resistant prostate cancer; interest in α emittersA.L. Giraudet*, L. Champion*, O. Madar*, V. Edeline*, A. Belly-Poinsignon*, A. Pecking*, P. Beuzeboc**, J.L. Alberini*

* Médecine nucléaire, hôpital René-Huguenin et Institut Curie, Paris.** Département d’oncologie médicale, Institut Curie, Paris.

L a radiothérapie métabolique est utilisée depuis un peu plus d’une vingtaine d’années dans le traitement antalgique des métastases osseuses

(MO) des cancers de la prostate et du sein. Elle pré-sente l’avantage d’assurer l’irradiation de l’ensemble des lésions osseuses avec une simple administration intraveineuse (i.v.) de radiopharmaceutiques à tro-pisme osseux. Ceux-ci comportent des radio-isotopes émetteurs de particules qui interagissent avec l’ADN des cellules environnantes et entraînent ainsi une mort cellulaire. Le samarium-153 (153Sm) éthylène diamine-tétraéthylène phosphonate (EDTMP) et le

strontium-89 (89Sr) sont les 2 radiopharmaceutiques ayant une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans ce contexte de prise en charge palliative antal-gique. Ils sont émetteurs de particules β– hautement énergétiques (tableau) parcourant des trajets moyens dans la matière de quelques millimètres. Malgré une effi cacité antalgique démontrée, ces trajets relative-ment longs sont responsables d’une irradiation des cellules saines médullaires et donc d’une toxicité médullaire limitant leur dose (1). L’utilisation d’iso-topes émetteurs de particules α, plus lourdes et ayant un dépôt d’énergie plus important sur une distance

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ts » La radiothérapie métabolique permet l’irradiation de l’ensemble

des métastases osseuses avec l’administration intraveineuse de radiopharmaceutiques à tropisme osseux tels que le radium-223 (223Ra), appelé Alpharadin®.

» Le 223Ra irradie les lésions osseuses en émettant des particules α à haut pouvoir ionisant.

» Les études cliniques ont montré de faibles toxicités médullaire et digestive du 223Ra.

» Une étude de phase III évaluant l’Alpharadin® vient de montrer un avantage signifi catif en survie globale dans le cancer de la prostate avec métastases osseuses symptomatiques, résistant à la castration.

Mots-clés : Cancer de la prostate résistant à la castration – Métastases osseuses – Radium-223 – Alpharadin® – Médecine nucléaire.

Metabolic radiotherapy allows the irradiation of all bone metastases with intravenous administration of bone-seeking radiopharmaceuticals such as radium-223 (223Ra).

223Ra irradiates bone metastases by emitting highly-ionizing α particles.

Clinical studies have shown low bone marrow and digestive toxicity of 223Ra.

Phase III study evaluating Alpharadin® has demonstrated a signifi cant advantage in overall survival in prostate cancer patients with symptomatic castration-resistant bone metastases.

Keywords: Castration-resistant prostate cancer – Bone metastases – Radium-223 – Alpharadin® – Nuclear medicine.

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plus courte, pourrait accroître l’arsenal thérapeutique en augmentant l’efficacité thérapeutique tout en limitant la toxicité médullaire. Voici les fondements de la recherche et du développement de radiopharma-ceutiques tels que l’Alpharadin®.

Études avec le 89Sr et le 153Sm

Strontium-89 (89Sr, Métastron®, Amersham Health, Royaume-Uni)Le 89Sr est un calcimimétique qui s'incorpore direc-tement dans la partie inorganique de l’os, avec une intensité rapportée comme étant 10 fois plus impor-tante dans les MO que dans l’os sain. Son élimination plasmatique est principalement rénale. Le 89Sr est un émetteur β– pur. L’absence d’émission de photons γ ne permet pas la réalisation d’une imagerie scinti-graphique, mais simplifie les mesures de radio-protection. Le 89Sr a reçu l’AMM en 1993 uniquement dans le cadre des MO douloureuses du cancer de la prostate à la dose thérapeutique standard de 148 MBq, l’étude de la courbe eff et-dose n’ayant pas montré de bénéfi ce clinique à l’augmentation des doses. I.G. Finlay et al. ont rapporté en 2005 l’eff et antalgique, observé en moyenne chez 76 % des patients (1). Il apparaît à compter du quatrième jour et jusqu’au vingt-huitième jour, et peut durer jusqu’à 15 mois. Les eff ets indési-rables observés sont une accentuation transitoire des douleurs survenant entre le premier et le cinquième jour, une baisse transitoire des globules blancs chez 12 à 80 % des patients et sur les plaquettes chez 29 à 80 %, sans conséquence préjudiciable, avec un nadir à 3 ou 4 semaines. L’administration peut être répétée en cas d’effi cacité thérapeutique et après un délai de récupération médullaire d’au moins 2 mois.Deux études randomisées, en double aveugle, ont montré un bénéfi ce thérapeutique de 3 injections de 75 MBq de 89Sr comparativement au placebo avec un gain de survie à 2 ans signifi catif sur une cohorte de 49 patients (46 % de patients survivants versus 4 % à 2 ans [p < 0,05]) pour la première (2), et un gain antalgique par rapport au strontium froid pour la deuxième (3).

Samarium-153 (153Sm-EDTMP, Quadramet®, CIS Bio International, IBA, Gif-sur-Yvette, France) Le 153Sm est obtenu par la chélation du chlorure de samarium-153 sur un sel de calcium (EDTMP) lui confé-rant un tropisme osseux. Les MO fi xent environ 5 fois plus ce radiopharmaceutique que l’os sain. Son élimi-nation urinaire est complète en 6 heures. Le 153Sm est un émetteur β– mais aussi γ, imposant des mesures de radioprotection (recueil des urines des 6 premières heures dans le service de médecine nucléaire). Le rayonnement γ permet, en revanche, la réalisation d’une scintigraphie facilitant un contrôle de la bonne fi xation du 153Sm sur les MO. Les études cliniques ont montré une toxicité similaire à celle du 89Sr. Les administrations peuvent être renouvelées avec un bénéfi ce antalgique (4). Le 153Sm a reçu l’AMM en 1998 pour le traitement des MO ostéoblastiques doulou-reuses fi xant les bisphosphonates radio marqués à la scintigraphie osseuse. La dose thérapeutique est de 37 MBq/kg.

Chlorure de radium-223 (Alpharadin®, Algeta ASA, Oslo, Norvège)

Le radium est aussi un calcimimétique. Le radium-223 (223Ra) est facile de production. Il émet à 93,5 % des particules α qui ont la particularité de déposer une très grande quantité de leur énergie sur un faible parcours, engendrant notamment au niveau de l’ADN des lésions de type double-brin, létales pour la cellule. Les parti-cules β– du 153Sm et du 89Sr sont plutôt responsables de lésions de type simple-brin, faciles à réparer par la cellule. Les lésions double-brin peuvent avoir lieu dans des cellules en phase G0, telles les cellules dormantes métastatiques, et indépendamment du taux d’oxygène et donc de la présence des radicaux libres, comme dans les cellules hypoxiques. Les lésions engendrées par les particules α ont lieu sur un parcours plus court, épar-gnant ainsi une plus grande quantité de tissus sains. Les mesures de radioprotection en sont par conséquent simplifi ées.

Tableau. Propriétés physiques du strontium-89 (89Sr), du samarium-153 (153Sm) et du radium-223 (223Ra).

Radionucléide Demi-vie physique radio-active (jours) Énergie max. des β– (MeV) Énergie γ (keV) Parcours max. dans l’eau (mm)

89Sr 50,5 1,46 Non applicable 7,0

153Sm 1,9 0,81 103 2,5

223Ra 11,43 Non applicable 154 et 269 < 0,1

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Études précliniquesLes études pharmacocinétiques menées chez la souris et le chien ont montré une élimination rapide − sanguine et des tissus mous − avec élimination urinaire et fécale du produit en 1 heure (5). La concentration du 223Ra dans l’os est 2 fois plus importante que celle du 153Sm et du 89Sr. Des souris porteuses de tumeurs mammaires n’expri-mant pas de récepteurs hormonaux et ayant des MO ont été traitées par 6 ou 11 kBq de 223Ra ou par placebo. Ces souris, qui habituellement souff raient de para lysies en rapport avec des compressions médullaires induites par les MO, ont présenté une survie sans paralysie augmentée de façon significative (p < 0,05) contre placebo et contre pamidronate, ainsi qu’une survie globale (SG) augmentée. L’eff et sur les compressions médullaires était lié à la dose mais avec un plateau qui pourrait s’expliquer par un accès limité des particules α aux cellules tumorales du fait de leur faible parcours.Les administrations à doses croissantes – répétées 4 ou 12 fois et espacées de 4 semaines sur des rats et répétées 6 fois sur des chiens avec le même délai entre les doses – ont montré une toxicité médullaire majorée beaucoup plus lentement résolutive ainsi qu'une baisse signifi cative des phosphatases alcalines (PAL). Vingt-deux cas d’ostéosarcome ont été observés chez 16 rats sur les 24 traités par de fortes doses (325 ou 1 300 kBq/kg, ou 4 × 325 kBq/kg).

Études cliniquesÉtude de phase ILa première étude de phase I conduite par une équipe norvégienne et publiée en 2005 a inclus 25 patients souff rant de MO liées à des cancers prostatiques ou du sein (6). Ces patients ont été répartis en 5 groupes de 5 paliers de dose allant de 46 kBq/kg à 250 kBq/kg en 1 seule injection. Les études pharmacocinétiques ont confi rmé la clairance sanguine rapide de l’Alpha-radin® avec environ 4 % de l’activité totale résiduelle dans le sang à 4 heures de l’injection. L’élimination est principalement fécale. Les doses délivrées aux organes sains objectivées par les études de dosimétrie sont notables pour la moelle osseuse, puis dans une moindre mesure pour les intestins et enfi n les voies urinaires. La toxicité médullaire limitant la dose n’a jamais été observée, puisque seules des neutropénies de grade 3 spontanément résolutives en 2 mois ont été observées. Aucun patient n’a présenté de thrombopénie sévère contrairement à ce qui peut être rencontré avec le 89Sr ou le 153Sm. Grâce à une faible émission de rayons γ, des images scintigraphiques ont montré une concordance des foyers de fi xation du 223Ra et des foyers observés

en scintigraphie osseuse. Les eff ets indésirables étaient principalement d’ordre digestif, avec des diarrhées, des nausées et des vomissements transitoires, et une fatigue. Bien qu’une recrudescence transitoire des douleurs osseuses ait été notée chez 7 patients la première semaine, plus de la moitié des sujets ressen-taient une amélioration de leurs douleurs à 1 semaine de l’injection, qui se poursuivait à la huitième semaine. La dose la plus basse (50 MBq/kg) a été retenue pour les études ultérieures.

Étude de phase IILa même équipe a ensuite conduit une étude de phase II dans laquelle 4 injections de 50 MBq/ kg d’Alpharadin® étaient administrées toutes les 4 semaines à 33 patients alors que 31 sujets recevaient un placebo (7). Ces patients présentaient une évolution métastatique osseuse isolée d’un cancer de la prostate et non contrôlée par l’hormonothérapie avec ascension prouvée du taux de PSA. Ils pouvaient avoir été auparavant traités par chimiothérapie ou radiothérapie externe, mais pas par radio thérapie métabolique. Les 2 groupes étaient homo-gènes. Avec une toxicité médullaire peu diff érente entre les 2 groupes, la survie sans événement osseux, notam-ment sans changement dans le traitement antalgique, la réponse du PSA (critères de Bubley) et des PAL, ainsi que la SG (65,3 versus 46,4 semaines [p = 0,066]) étaient signifi cativement en faveur de l’effi cacité du traitement. La toxicité était identique à celle observée lors de la phase I avec une toxicité médullaire très modérée, des signes digestifs – dont autant de signes de diarrhée que de signes de constipation (12 patients traités contre 2 recevant le placebo) – et une recrudescence transitoire des douleurs osseuses.

Étude de phase IIILes résultats de l’étude ALSYMPCA (ALpharadin® SYMptomatic Prostate CAncer study) de phase III, multicentrique et internationale ont fait l’objet d’une communication à l’ECCO/ESMO 2011 (8). L’inclusion de 922 patients s’est terminée en janvier 2011. En juin, l’arrêt de l’étude a été préconisé en raison de la démons-tration d’un bénéfi ce signifi catif du traitement après analyse intermédiaire planifi ée de 314 événements observés chez les 809 patients analysés. Les patients inclus devaient présenter un cancer de la prostate métastatique à l’os, résistant à la castration, avec au moins 2 foyers d’hyperfi xation à la scintigraphie et sans lésion secondaire viscérale. Ils pouvaient soit avoir reçu du docétaxel, soit présenter une contre-indication à son utilisation, soit l’avoir refusé. Les patients étaient classés en fonction de l’utilisation du docétaxel, du taux de PAL

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Figure. Courbes de SG des patients inclus dans l’essai de phase III ALSYMPCA (Alpharadin® contre placebo).

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0 3 6

Placebo, n = 268

SG médiane : 11,2 mois

223Ra, n = 541

SG médiane : 14 mois

HR = 0,695 ; IC95

: 0,552-0,875

p = 0,00185

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et de l’utilisation de bisphosphonates. Ils ont été rando-misés entre 223Ra (6 injections toutes les 4 semaines de 50 kBq/kg i.v.) et un placebo. Le critère de jugement principal était la SG. Les bras (bras 223Ra : n = 541 ; bras placebo : n = 268) étaient équilibrés, et notamment concernant l’étendue des métastases (40 % des sujets dans les 2 bras avaient un nombre de foyers osseux supé-rieur à 20). La médiane de SG est de 14,0 mois dans le bras 223Ra versus 11,2 mois dans le bras placebo (fi gure).

Ce bénéfi ce est statistiquement signifi catif (HR = 0,695 ; IC95 : 0,552-0,875 [p = 0,00185]) et retrouvé pour tous les sous-groupes analysés. Le 223Ra prolonge également signifi cativement le temps jusqu’au premier événement osseux (HR = 0,0610 ; IC95 : 0,461-0,807 [p = 0,00046]). Tous les autres critères de jugement secondaires ont été également améliorés : le temps jusqu’à progression des PAL totales (p < 0,00001), le temps jusqu’à progression du PSA (p = 0,00015), le taux de réponse complète des PAL totales (p < 0,001). Alors que l’on aurait pu craindre des toxicités hématologique et digestive, la tolérance est excellente, sans diff érence notable avec le bras placebo.

Conclusion

L’Alpharadin® semble apporter une réelle augmentation de l’index thérapeutique ainsi qu’un gain sur la SG et pourrait devenir le radiopharmaceutique standard pour la radiothérapie métabolique des MO de cancers de la prostate réfractaires à l’hormonothérapie. Les prochaines études devront aider à établir sa place dans la chrono-logie de la prise en charge de ces patients, l’intérêt de l’associer aux nouvelles thérapeutiques en cours de développement dans le cancer de la prostate, ainsi que son utilité pour le traitement des MO ayant pour origine d’autres cancers tels que le cancer du sein. ■

1. Finlay IG, Mason MD, Shelley M. Radioisotopes for the palliation of metastatic bone cancer: a systematic review. Lancet Oncol 2005;6:392-400.

2. Buchali K, Correns HJ, Schuerer M et al. Results of a double blind study of 89-stron-tium therapy of skeletal metastases of prostatic carcinoma. Eur J Nucl Med 1988;6(6):392-400.

3. Lewington VJ, McEwan AJ, Ackery DM et al. A prospective, randomised double-blind crossover study to examine the effi cacy of strontium-89 in pain palliation in patients with advanced prostate cancer metastatic to bone. Eur J Cancer 1991;27(8):954-8.

4. Resche I, Chatal JF, Pecking A et al. A dose-controlled study of 153Sm-ethylenediaminetetra-methylenephosphonate (EDTMP) in the treatment of patients with painful bone metastases. Eur J Cancer 1997;33(10):1583-91.

5. Henriksen G, Breistøl K, Bruland ØS et al. Signifi cant antitumor eff ect from bone-seeking, alpha-particle-emitting (223)Ra demonstrated in an experimental skeletal metastases model. Cancer Res 2002;62(11):3120-5.

6. Nilsson S, Larsen RH, Fossa SD et al. First clinical experience with alpha-emitting radium-223 in the treatment of skeletal metastases. Clin Cancer Res 2005;11(12):4451-9.

7. Nilsson S, Franzén L, Parker C et al. Bone-targeted radium-223 in symptomatic, hormone-refractory prostate cancer: a randomised, multicentre, placebo-controlled phase II study. Lancet Oncol 2007;8(7):587-94.

8. Parker C, Heinrich D, Sullivan JM et al. Overall survival benefit of Radium-223 chloride (Alpharadin®) in the treatment of patients with symptomatic bones metastases in castration-resistant prostate cancer (CRPC): a phase III randomized trial (ALSYMPCA). ECCO/ESMO 2011, 1 LBA.

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